진입 억제제
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1. 개요
진입 억제제는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 치료에 사용되는 약물로, HIV가 인간 세포에 결합, 융합 및 진입하는 것을 방해하여 HIV 감염에서 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)으로의 진행을 늦춘다. HIV는 CD4와 CCR5 또는 CXCR4 코어셉터를 발현하는 세포에 감염되며, 진입 억제제는 HIV의 세포 침투 과정 중 gp120과 CD4 수용체의 결합, gp120과 코어셉터의 결합, gp41과 세포막의 융합 단계를 방해한다. 승인된 약물로는 마라비록, 엔푸비르티드, 포스템사비르, 이발리주맙 등이 있으며, 연구 중인 약물로는 레론리맙, 플레릭사포, 에피갈로카테킨 갈레이트, 빅리비록, 아플라비록, b12, 그리피신, DCM205, DARPin, 다클론 염소-영양 산양 항체, VIR-576, ITX5061 등이 있다.
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- 진입 억제제 - 마라비록
마라비록은 CCR5-트로픽 HIV-1 감염 치료에 사용되는 진입 억제제 계열의 항레트로바이러스 약물로, CCR5 수용체 결합을 통해 HIV의 세포 진입을 막고 CYP3A에 의해 대사되며, 심각한 간 질환 등의 부작용이 있을 수 있고, 백혈병 환자의 이식편대숙주병 감소 효과에 대한 연구가 진행 중이며, 화이자에 의해 개발되어 2007년 미국 FDA와 유럽 연합에서 승인받았다. - 진입 억제제 - 포스템사비르
포스템사비르는 다제 내성 HIV-1 감염 성인 환자 치료에 사용되는 항레트로바이러스 약물로, HIV-1 바이러스의 외피 단백질 gp120에 결합하여 바이러스의 숙주 세포 침투를 막는 기전을 가지며, 2020년 미국과 2021년 유럽 연합에서 승인되었고, 부작용과 가격 문제가 존재한다.
| 진입 억제제 | |
|---|---|
| 약리학 정보 | |
| ATC 코드 | J05AX |
| 생체 이용률 | 연구 중 |
| 단백질 결합 | 높음 |
| 대사 | 간 |
| 배설 경로 | 담즙 및 대변 |
| 화학 정보 | |
| 분자식 | 다양함 (펩타이드, 모노클로날 항체, 소분자) |
| 분자량 | 다양함 |
| 치료 정보 | |
| 적응증 | HIV 감염, C형 간염, 인플루엔자 등 바이러스 감염 치료 |
| 작용 메커니즘 | 바이러스가 세포 내로 침투하는 것을 차단 |
| 투여 경로 | 경구, 주사 (정맥 주사, 피하 주사) |
| 금기 사항 | 약물 과민 반응, 특정 질환 (예: 자가면역 질환) |
| 부작용 | 다양함 (예: 주사 부위 반응, 알레르기 반응, 간 기능 이상) |
| 약물 상호 작용 | 다른 약물과의 병용 시 효과 감소 또는 부작용 증가 가능성 |
| 임신 및 수유 중 사용 | 전문가와 상담 후 결정 |
2. HIV 진입 과정
HIV가 인체 세포에 침투하여 감염을 일으키는 과정은 복잡하며, 여러 단계로 나뉜다.[1] 각 단계는 특정 단백질과 수용체의 상호작용을 통해 이루어진다.
HIV가 세포에 침투하려면 먼저 세포 표면에 CD4와 특정 코어셉터(공동 수용체)가 있어야 한다.[12] 코어셉터로는 CXCR4와 CCR5가 있으며, 이들은 원래 케모카인 수용체로 작용한다. 어떤 코어셉터를 사용할지는 바이러스주마다 다르다.[12]
- CCR5 향성 HIV (R5 바이러스): CCR5만 사용한다.
- CXCR4 향성 HIV (X4 바이러스): CXCR4만 사용한다.
- 이중 향성 HIV: CCR5와 CXCR4 둘 다 사용할 수 있다.
CD4와 코어셉터를 모두 발현하는 세포는 T 세포(CD4와 CXCR4 발현)와 대식세포(CD4와 CCR5 발현)이며, HIV는 이 두 종류의 세포에 감염될 수 있다.[12]
HIV의 세포 침투 과정은 다음과 같다.[12]
1. HIV 표면 단백질 gp120이 CD4 수용체에 결합한다.
2. gp120이 코어셉터 (CCR5 또는 CXCR4)와 결합한다.
3. HIV의 gp41에 의해 세포막과 바이러스의 융합이 촉진된다.
4. 세포 내로 바이러스 코어가 침입한다.
진입 억제제는 위 과정의 일부를 방해하여 HIV 감염 치료에 사용된다.
2. 1. 관련 단백질
HIV 진입 과정에는 몇 가지 주요 단백질이 관여한다.| 단백질 | 설명 |
|---|---|
| CD4 | 도움 T 세포 표면에 존재하는 단백질 수용체로, HIV가 세포에 부착하는 첫 번째 표적이다. |
| gp120 | HIV 표면에 있는 단백질로, CD4 수용체에 결합한다. 이후 구조적 변화를 일으켜 보조 수용체(CCR5 또는 CXCR4)와의 결합을 돕는다. |
| CCR5 | CD4+ 세포와 대식세포 표면에 있는 케모카인 공동 수용체 중 하나이다. |
| CXCR4 | CD4+ T 세포 표면에 존재하는 또 다른 케모카인 공동 수용체이다. |
| gp41 | gp120과 밀접하게 관련된 HIV 단백질로, 세포막을 관통하여 바이러스와 세포막의 융합을 촉진한다. |
HIV가 인체 세포에 침투하려면 다음과 같은 과정이 필요하다.[2][3]
- HIV 표면 단백질 gp120이 CD4 수용체에 결합한다.
- gp120이 공동 수용체(CCR5 또는 CXCR4)와 결합한다.
- gp41이 세포막을 관통하여 HIV와 T 세포의 막을 융합시킨다.
- 바이러스 코어가 세포 내로 침투한다.
2. 1. 1. CD4
CD4는 인간 면역 체계의 도움 T 세포 표면에 존재하는 단백질 수용체이다. 이 때문에 도움 T 세포를 CD4+ T 세포라고도 한다. CD4는 HIV가 세포에 부착하는 첫 번째 표적이 된다.[1]HIV가 세포에 침투하려면 다음 두 가지가 모두 필요하다.[12]
- 세포 표면에 CD4가 발현되어 있을 것
- 세포 표면에 특정 코어셉터(공동 수용체 coreceptor)가 발현되어 있을 것
코어셉터로는 CXCR4와 CCR5가 알려져 있으며, 이들은 원래 케모카인 수용체로 작용한다. 어떤 케모카인 수용체를 코어셉터로 사용할지는 바이러스주마다 결정되며, 다음과 같이 구분한다.[12]
- CCR5만 사용하는 CCR5향성 HIV (R5 바이러스)
- CXCR4만 사용하는 CXCR4향성 HIV (X4 바이러스)
- 둘 다 사용할 수 있는 이중향성 HIV
CD4와 코어셉터를 모두 발현하는 세포는 다음과 같다.
- CD4와 CXCR4를 발현하는 세포는 T 세포이다.
- CD4와 CCR5를 발현하는 세포는 대식세포이다.
따라서 HIV는 이 두 종류의 세포에 감염된다.[12]
2. 1. 2. gp120
gp120은 HIV 표면에 있는 단백질로, CD4 수용체에 결합한다.[1] HIV가 인체 세포에 침투하려면 먼저 HIV 표면 단백질 gp120이 CD4 수용체에 결합해야 한다.[2][3] 이후 gp120의 입체 구조 변화가 일어나 gp41이 노출되고, 보조 수용체에 대한 친화력이 증가한다. gp120은 보조 수용체인 CCR5 또는 CXCR4 중 하나에 결합한다.[2][3]2. 1. 3. CCR5
CCR5는 CD4+ 세포와 대식세포 표면에 있는 케모카인 공동 수용체이다.[1] HIV가 세포에 침투하려면 세포 표면에 CD4와 함께 CCR5 또는 CXCR4와 같은 특정 코어셉터(공동 수용체)가 발현되어 있어야 한다.[12]HIV는 바이러스주마다 특정 케모카인 수용체를 코어셉터로 사용하는데, CCR5만 사용하는 CCR5향성 HIV(R5 바이러스), CXCR4만 사용하는 CXCR4향성 HIV(X4 바이러스), 둘 다 사용할 수 있는 이중향성 HIV가 있다.[12] CD4와 CCR5를 모두 발현하는 세포는 대식세포이며, HIV는 이러한 세포에 감염될 수 있다.[12]
HIV 침입 과정에서, HIV 표면 단백질 gp120이 CD4 수용체에 결합한 후, gp120은 코어셉터인 CCR5 또는 CXCR4 중 하나와 결합한다. 그 후, HIV의 gp41에 의해 세포막과 바이러스의 융합이 촉진되고, 세포 내로 바이러스 코어가 침입한다.[2][3]
2. 1. 4. CXCR4
CD4+ T 세포 표면에 존재하는 또 다른 케모카인 수용체로, CCR5와 함께 gp120 결합에 관여한다.[1] 어떤 케모카인 수용체를 사용할지는 바이러스주마다 결정되며, CXCR4만 사용하는 CXCR4향성 HIV(X4 바이러스)가 있다.[12] CD4와 CXCR4를 발현하는 세포는 T 세포이다.[12]2. 1. 5. gp41
gp120과 밀접하게 연관된 HIV 단백질인 gp41은 세포막을 관통한다.[1] HIV가 인체 세포에 침투하려면 gp41이 세포막을 관통하여 HIV와 T 세포의 막을 근접시켜 융합을 촉진해야 한다.[2][3]2. 2. 결합, 융합, 진입 순서
진입 억제제는 HIV 감염 치료를 위한 병용 요법에 사용되는 약물이다. 이 약물들은 HIV 바이러스가 인체 세포에 결합, 융합 및 진입하는 것을 방해한다. HIV 복제 주기의 이 단계를 차단함으로써, HIV 감염이 에이즈로 진행되는 것을 늦춘다.[1]
HIV가 인체 세포에 침투하려면 다음과 같은 일련의 과정이 필요하다.[2][3]
1. HIV 표면 단백질 gp120이 CD4 수용체에 결합한다.
2. gp120의 구조적 변화로 gp41이 노출되고, 보조 수용체에 대한 친화력이 증가한다.
3. gp120이 보조 수용체(CCR5 또는 CXCR4)에 결합한다.
4. gp41이 세포막을 뚫고 들어가 HIV와 T 세포의 막을 가까이 붙여 융합을 촉진한다.
5. 바이러스 코어가 세포 안으로 들어간다.
진입 억제제는 위 과정 중 하나를 방해하여 작용한다.
HIV가 세포에 침투하려면 다음 두 가지가 모두 필요하다.[12]
- 세포 표면에 CD4 발현
- 세포 표면에 특정 코어셉터(공동 수용체) 발현
CXCR4와 CCR5는 케모카인 수용체로 작용하는 코어셉터이다. 바이러스주에 따라 어떤 케모카인 수용체를 사용할지가 결정된다.[12]
- CCR5만 사용하는 CCR5 향성 HIV (R5 바이러스)
- CXCR4만 사용하는 CXCR4 향성 HIV (X4 바이러스)
- 둘 다 사용할 수 있는 이중 향성 HIV
CD4와 코어셉터를 모두 발현하는 세포는 다음과 같다.
- CD4와 CXCR4를 발현하는 T 세포
- CD4와 CCR5를 발현하는 대식세포
따라서 HIV는 이 두 종류의 세포에 감염될 수 있다.[12]
2. 2. 1. 1단계: 부착
HIV 표면의 gp120 단백질이 숙주 세포(주로 CD4+ T 세포) 표면의 CD4 수용체에 결합한다.[2][3][12] 이 결합은 HIV가 세포에 침투하기 위한 첫 단계이다.2. 2. 2. 2단계: 공동 수용체 결합
gp120의 입체 구조 변화는 보조 수용체에 대한 친화력을 증가시키고 gp41을 노출시킨다.[2][3] 이후 gp120은 CCR5 또는 CXCR4 보조 수용체 중 하나에 결합한다.[2][3]2. 2. 3. 3단계: 융합
gp41은 숙주 세포막을 관통하여 HIV 외피와 숙주 세포막을 가깝게 만들고 융합을 일으킨다.[2][3] 이 과정에서 gp41은 세포막을 관통하여 HIV와 T 세포의 막을 근접시켜 융합을 촉진하는 역할을 한다.[1]2. 2. 4. 4단계: 진입
HIV 표면 단백질 gp120이 CD4 수용체에 결합한다. 이후 gp120은 입체 구조 변화를 일으켜 보조 수용체 (CCR5 또는 CXCR4)에 대한 친화력을 증가시키고 gp41을 노출시킨다. gp120이 보조 수용체에 결합하면, gp41이 세포막을 관통하여 HIV와 T 세포의 막 융합을 촉진한다. 최종적으로 바이러스 코어(유전 물질과 효소를 포함)가 숙주 세포 내부로 침투한다.[2][3]3. 승인된 약제
진입 억제제는 HIV 감염 치료를 위한 병용 요법에 사용되는 약물이다. 이 약물들은 HIV 바이러스가 인간 세포에 결합, 융합 및 진입하는 과정을 방해한다. HIV의 복제 주기에서 이 단계를 차단함으로써, HIV 감염이 AIDS로 진행되는 것을 늦춘다.[17]
현재 승인된 HIV 진입 억제제는 다음과 같다:
- 마라비록: CCR5에 결합하여 gp120과의 상호작용을 막는다.
- 엔푸빌타이드: gp41에 결합하여 바이러스와 세포막 융합을 억제한다.
- 포스템사비르: gp120에 결합하여 CD4와 gp120의 상호작용을 막는 부착 억제제이다.
- 이발리주맙: CD4의 도메인 2에 결합하는 단일클론 항체로, HIV-1 바이러스 입자가 숙주 세포에 진입하는 데 필요한 부착 후 단계를 방해한다.
3. 1. 마라비록 (Maraviroc)
마라비록은 CCR5에 결합하여 gp120과의 상호작용을 차단한다. "케모카인 수용체 길항제" 또는 "CCR5 억제제"라고도 부른다.[18][4][16]3. 2. 엔푸비르티드 (Enfuvirtide)
엔푸비르티드는 gp41에 결합하여 바이러스와 세포막 융합을 억제하는 융합 억제제이다.3. 3. 포스템사비르 (Fostemsavir)
포스템사비르는 gp120에 결합하여 CD4와 gp120의 상호 작용을 방해하는 부착 억제제이다.3. 4. 이발리주맙 (Ibalizumab)
이발리주맙은 CD4 도메인 2에 결합하는 단일클론 항체로, HIV-1 바이러스 입자가 숙주 세포에 진입하는 데 필요한 부착 후 단계에 간섭하여 세포 간 융합을 통해 발생하는 바이러스 전파를 막는다.4. 연구 중인 약제
HIV 진입에 관여하는 단백질과 상호작용하는 능력을 가진 여러 약물이 진입 억제제로서의 가능성을 평가받아 연구되고 있다.[5] 주요 연구 대상 약물은 다음과 같다.
| 약물명 | 설명 |
|---|---|
| 레론리맙 | CCR5에 결합하는 단일클론 항체 |
| 플레릭사포 | HIV와 CXCR4 간의 상호작용을 방해하지만, 최근 임상 시험에서 항바이러스 활성이 거의 나타나지 않음 |
| 에피갈로카테킨 갈레이트 | 녹차에서 발견되며, gp120과 상호작용 |
| 빅리비록 | 마라비록과 유사하며, 미국 식품의약국(FDA) 승인을 위한 임상 시험 진행 중 |
| 아플라비록 | 마라비록 및 빅리비록과 유사하지만, 2005년 안전 문제로 임상 시험 중단 |
| b12 | 일부 장기 무진행자에서 발견되는 HIV에 대한 항체로, gp120의 특정 부위에 결합 |
| 그리피신 | 조류에서 추출한 물질로, 진입 억제 특성 보유 |
| DCM205 | L-치코르산 기반의 인테그라제 억제제로, 시험관 내에서 HIV-1 입자 비활성화 |
| DARPin | CD4 특이적 앵커린 반복 단백질로, 바이러스 진입 차단 |
| 다클론 염소-영양 산양 항체 | gp41을 표적으로 하는 항체로, 2상 임상 시험 진행 중 |
| VIR-576 | gp41에 결합하여 바이러스 융합을 방지하는 합성 펩타이드 |
| ITX5061 | C형 간염 치료제 |
4. 1. 레론리맙 (Leronlimab)
레론리맙은 CCR5에 결합하는 단일클론 항체이다.[5]4. 2. 플레릭사포 (Plerixafor)
플레릭사포는 HIV와 CXCR4 간의 상호작용을 방해하기 위해 개발되었지만, 최근 임상 시험에서 유용한 항바이러스 활성을 거의 보이지 않았다.[5]4. 3. 에피갈로카테킨 갈레이트 (Epigallocatechin gallate, EGCG)
녹차에서 발견되는 물질인 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)는 여러 테아플라빈과 마찬가지로 gp120과 상호작용하는 것으로 보인다.[6] 이는 HIV 진입 억제에 영향을 줄 수 있다.4. 4. 빅리비록 (Vicriviroc)
빅리비록은 마라비록과 유사한 CCR5 길항제로, 미국 식품의약국(FDA) 승인을 위한 임상 시험이 진행 중이다.[5]4. 5. 아플라비록 (Aplaviroc)
아플라비록은 마라비록 및 빅리비록과 유사한 약물이었으나, 2005년 약물의 안전성에 대한 우려로 인해 임상 시험이 중단되었다.[5]4. 6. b12
b12는 일부 장기 무진행자에서 발견되는 HIV에 대한 항체이다. b12는 gp120이 CD4에 결합하는 정확한 부위 또는 항원 결정기에 결합하는 것으로 밝혀졌다. b12는 일부 개인에게서 자연적인 진입 억제제 역할을 하는 것으로 보인다. b12에 대한 추가 연구를 통해 효과적인 HIV 백신 개발을 기대할 수 있다.[5]4. 7. 그리피신 (Griffithsin)
그리피신은 조류에서 추출한 물질로 진입 억제 특성을 갖는 것으로 보인다.[7]4. 8. DCM205
DCM205는 L-치코르산을 기반으로 한 작은 분자로, 인테그라제 억제제이다. DCM205는 ''시험관 내''에서 HIV-1 입자를 직접 비활성화하는 것으로 보고되었으며, 주로 진입 억제제 역할을 하는 것으로 여겨진다.[8]4. 9. DARPin (Designed Ankyrin Repeat Protein)
CD4 특이적 앵커린 반복 단백질(DARPin)은 다양한 균주의 바이러스 진입을 강력하게 차단하며, 잠재적인 미생물 살균제 후보로 개발 및 연구되고 있다.[9]4. 10. 다클론 염소-영양 산양 항체
다클론 염소-영양 산양 항체는 gp41 막 관통 당단백질을 표적으로 하는 항체로, 뉴질랜드 회사인 Virionyx에서 2상 인체 임상 시험을 진행하고 있다.[10]4. 11. VIR-576
VIR-576은 gp41에 결합하여 바이러스가 세포막과 융합되는 것을 방지하는 합성 펩타이드이다.[10]4. 12. ITX5061
ITX5061은 C형 간염 치료제이다.[11]참조
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Access denied? The status of co-receptor inhibition to counter HIV entry
2007-05
[2]
간행물
HIV-1 entry and membrane fusion inhibitors.
2021
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HIV: cell binding and entry.
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2021-08-11
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Neutralizing antibody and anti-retroviral drug sensitivities of HIV-1 isolates resistant to small molecule CCR5 inhibitors
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Griffithsin, a potent HIV entry inhibitor, is an excellent candidate for anti-HIV microbicide
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Direct inactivation of human immunodeficiency virus type 1 by a novel small-molecule entry inhibitor, DCM205
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CD4-specific designed ankyrin repeat proteins are novel potent HIV entry inhibitors with unique characteristics
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HIV感染症治療研究会(編);HIV感染症「治療の手引き」第17版(2013/12)
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侵入阻害剤とは エイズ関連用語集
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Access denied? The status of co-receptor inhibition to counter HIV entry
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