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포스포글루코뮤테이스

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목차

1. 개요

포스포글루코뮤테이스는 포도당 1-인산과 포도당 6-인산 사이의 상호 변환을 촉매하는 효소이다. 글리코겐 분해 과정에서 포도당 1-인산을 포도당 6-인산으로 전환하여 ATP를 생성하고, 글리코겐 합성 과정에서는 포도당 6-인산을 포도당 1-인산으로 전환하여 UDP-글루코스를 생성하는 역할을 한다. 이 효소는 기질과 인산기를 교환하며 글루코스 1,6-이중인산을 거쳐 반응이 진행되며, 금속 이온, 특히 마그네슘 또는 카드뮴이 효소 활성에 필요하다. PGM1 유전자의 돌연변이로 발생하는 PGM1 결핍(PGM1-CDG)은 운동 내성 저하, 고암모니아혈증, 비정상적인 글리코겐 축적 등의 증상을 나타낼 수 있으며, 세컨드 윈드 현상이 나타나기도 한다.

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    비스포스포글리세르산 변위효소는 1,3-비스포스포글리세르산을 2,3-비스포스포글리세르산으로 전환하는 반응을 촉매하며, 헤모글로빈과 결합하여 산소 방출을 촉진하는 효소이다.
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포스포글루코뮤테이스
기본 정보
효소 이름포스포글루코뮤테이스
EC 번호5.4.2.2
CAS 번호9001-81-4
정보
토끼 근육 포스포글루코뮤테이스
에서 추출한 토끼 근육의 포스포글루코뮤테이스

2. 기능

2. 1. 글리코겐 분해에서의 역할

글리코겐 포스포릴레이스는 글리코겐 중합체로부터 글루코실 잔기를 인산 분해적으로 절단하여 포도당 1-인산을 생성한다. 포도당 1-인산은 유용한 대사 중간체가 아니지만, 포스포글루코뮤테이스는 포도당 1-인산을 포도당 6-인산으로 전환하는 반응을 촉매한다.

포도당 6-인산은 세포의 에너지 수준이 낮으면 당 분해 경로를 통해 ATP를 생성하고, 생합성 중간체가 필요한 경우 오탄당 인산 경로를 통해 리보스 및/또는 NADPH를 생성한다.

간에서 글리코겐 분해가 일어나는 경우, 포도당 6-인산은 포도당 6-포스파타아제에 의해 포도당으로 전환되어 혈류로 방출될 수 있다. 그러나 근육 세포는 포도당 6-포스파타아제를 가지고 있지 않아 글리코겐 저장소를 다른 기관과 공유할 수 없다.

2. 2. 글리코겐 합성에서의 역할

혈당 수치가 높을 때 포스포글루코뮤테이스는 헥소키나아제의 작용으로 포도당으로부터 쉽게 생성되는 포도당 6-인산염을 포도당 1-인산염으로 전환하는 반응을 촉매한다.

이렇게 생성된 포도당 1-인산염은 UTP와 반응하여 UDP-포도당을 생성하는데, 이 반응은 UDP-글루코스-피로포스포릴라아제에 의해 촉매된다. 인슐린에 의해 활성화되면 글리코겐 합성효소는 UDP-포도당 복합체에서 글루코스를 떼어내 글리코겐 중합체에 부착시킨다.

3. 반응 메커니즘

포스포글루코뮤테이스는 기질과 인산기를 교환하여 인산기 이동에 영향을 미친다.[1] 동위원소 표지 실험을 통해 이 반응이 글루코스 1,6-이중인산 반응 중간체를 거쳐 진행된다는 것이 확인되었다.[2]

순반응의 첫 번째 단계는 효소로부터 글루코스 1-인산으로 인산기를 전달하여 글루코스 1,6-이중인산을 형성하고 효소의 탈인산화 형태를 남기는 것이다.[2] 그런 다음 효소는 신속한 확산 재배치를 거쳐 이중인산 중간체의 1-인산을 탈인산화된 효소에 상대적으로 적절하게 위치시킨다.[3] 기질-속도 관계 및 유도 수송 테스트를 통해 탈인산화된 효소가 글루코스-1,6-이중인산 중간체로부터 효소로 인산기를 전달하는 것을 촉진하여 인산화된 포스포글루코뮤테이스를 재생성하고 글루코스 6-인산을 생성하는 것으로 나타났다(순방향).[4][5] 이후의 구조 연구에서 인산화 및 탈인산화되는 효소의 단일 부위가 활성 부위 세린 잔기의 산소임이 확인되었다.[6][7]

효소 활성에는 이가 금속 이온, 일반적으로 마그네슘 또는 카드뮴이 필요하며 활성 부위 세린에 에스테르화된 인산기와 직접 결합하는 것으로 나타났다.[8]

이러한 글루코스 1,6-이중인산 중간체의 형성은 2-인산글리세르산과 3-인산글리세르산의 상호 변환과 유사하며, 여기서는 2,3-이중인산글리세르산이 중간체로 생성된다.[9]

3. 1. 반응 단계

포스포글루코뮤테이스는 기질과 인산기를 교환하여 인산기 이동에 영향을 미친다.[1] 동위원소 표지 실험을 통해 이 반응이 글루코스 1,6-이중인산 반응 중간체를 거쳐 진행된다는 것이 확인되었다.[2]

순반응의 첫 번째 단계는 효소로부터 글루코스 1-인산으로 인산기를 전달하여 글루코스 1,6-이중인산을 형성하고 효소의 탈인산화 형태를 남기는 것이다.[2] 그런 다음 효소는 신속한 확산 재배치를 거쳐 이중인산 중간체의 1-인산을 탈인산화된 효소에 상대적으로 적절하게 위치시킨다.[3] 기질-속도 관계 및 유도 수송 테스트를 통해 탈인산화된 효소가 글루코스-1,6-이중인산 중간체로부터 효소로 인산기를 전달하는 것을 촉진하여 인산화된 포스포글루코뮤테이스를 재생성하고 글루코스 6-인산을 생성하는 것으로 나타났다(순방향).[4][5] 이후의 구조 연구에서 인산화 및 탈인산화되는 효소의 단일 부위가 활성 부위 세린 잔기의 산소임이 확인되었다.[6][7]

효소 활성에는 이가 금속 이온, 일반적으로 마그네슘 또는 카드뮴이 필요하며 활성 부위 세린에 에스테르화된 인산기와 직접 결합하는 것으로 나타났다.[8]

이러한 글루코스 1,6-이중인산 중간체의 형성은 2-인산글리세르산과 3-인산글리세르산의 상호 변환과 유사하며, 여기서는 2,3-이중인산글리세르산이 중간체로 생성된다.[9]

3. 2. 금속 이온의 역할

4. 구조

토끼 근육 포스포글루코뮤테이스는 이 효소의 구조를 밝히는 데 많은 부분의 원형으로 사용되었지만, 새로운 세균 유래 결정 구조는 동일한 특징을 많이 나타낸다.[10] 각 포스포글루코뮤테이스 단량체는 효소의 기본 공간적 구성에 따라 I-IV의 4개의 서열 도메인으로 나눌 수 있다(오른쪽 이미지 참조).[11]

각 단량체는 4개의 개별적인 α/β 구조 단위로 구성되며, 각 단위는 각 단량체의 β-시트에 있는 네 개의 가닥 중 하나를 포함하고 특정 서열 도메인 내의 잔기로만 구성된다.[11] 활성 부위(인산화 및 탈인산화되는 효소의 중요한 잔기인 Ser-116 포함)가 효소의 소수성 내부에 묻혀 있어 물이 중요한 포스포에스터 결합을 비생산적으로 가수 분해하는 것을 배제하는 동시에 기질이 활성 부위에 접근할 수 있도록 한다.[12]

5. 질병 관련성

사람의 근육은 거의 동일한 촉매 특성을 가진 포스포글루코뮤테이스의 두 가지 동위효소인 PGM I과 PGM II를 함유하고 있다.[13] 이러한 형태 중 하나는 일부 사람들에게 선천적으로 결핍되어 있다.[14]

==== PGM1 결핍 (PGM1-CDG) ====

PGM1 결핍은 PGM1 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 희귀 유전 질환이다.[15][16] 이전에는 글리코겐 축적 질환 14형(GSD XIV)으로 알려졌으나, 현재는 PGM1-CDG 또는 CDG 증후군 1t형(CDG1T)으로 불린다.[15][16] 이 질환은 글리코게노증이자 선천성 당화 장애이며,[17][18] 대사성 근병증이자 탄수화물 대사 이상에 해당한다.[19]

PGM 결핍은 매우 드물며, 뚜렷한 생리적 증상이 없는 경우도 있다.[20] 생체 외 연구를 통해 무산소 해당 작용 경로에서 포도당 1-인산 이후, 포도당 6-인산 이전 단계가 차단되는 것을 확인할 수 있다.[20] PGM1-CDG는 크게 1) 근육에만 증상이 나타나는 형태, 2) 근육을 포함한 여러 기관에 증상이 나타나는 형태로 나뉜다.[16]

일반적으로 혈액 포도당으로부터 글리코겐이 합성되는 경로는 차단된다. 포스포글루코뮤테이스가 없으면 포도당 6-인산이 포도당 1-인산으로 전환되지 못하기 때문이다. 그러나 갈락토스를 이용한 대체 경로는 (갈락토스 → 갈락토스 1-인산 → 포도당 1-인산) 글리코겐 합성을 가능하게 한다. 하지만, 포스포글루코뮤테이스가 없으면 포도당 1-인산은 해당 작용을 위해 포도당 6-인산으로 전환될 수 없다. 이는 근육 세포 내 비정상적인 글리코겐 축적을 유발하며, 근육 생검을 통해 확인할 수 있다.[16][21]

PGM1-CDG의 표현형과 심각도는 매우 다양하지만, 일반적인 증상은 다음과 같다


  • 운동 내성 저하
  • 운동 유발 고암모니아혈증
  • 근육 생검 시 비정상적인 글리코겐 축적
  • 혈청 CK 상승
  • 비정상적인 혈청 트랜스페린 (N-글리칸 완전 소실)
  • 저신장
  • 구개열
  • 이분 목젖
  • 간병증[16][21]


일부 환자에게서는 세컨드 윈드 현상이 나타나며, 이는 트레드밀에서 심박수를 측정하여 확인할 수 있다.[16][22]

근육 글리코겐에서 ATP를 생성할 수 없는 경우, 운동 중 ATP 저장량이 낮아져(ADP>ATP) 미오키나아제 반응과 퓨린 뉴클레오티드 사이클이 활성화된다. 미오키나아제 반응은 AMP(2 ADP → ATP + AMP)를 생성하고, 퓨린 뉴클레오티드 사이클은 AMP를 이용하여 푸마르산과 더 많은 AMP를 생성한다(푸마르산은 산화적 인산화를 통해 ATP로 전환). 암모니아(NH3)는 AMP가 IMP로 전환될 때 퓨린 뉴클레오티드 사이클의 부산물로 생성된다. PGM1-CDG 환자는 비허혈성 전완 테스트에서 운동 유발 혈청 암모니아 상승(고암모니아혈증)과 정상 혈청 젖산 상승을 보인다.[16][18][19]

다른 해당 작용 차단 질환 연구에 따르면, 허혈성 및 비허혈성 전완 운동 검사에서 암모니아뿐만 아니라 운동 후 혈청 이노신, 하이포잔틴, 요산도 상승한다.[25][26] 이러한 연구는 운동 중단 또는 다른 연료(예: 유리 지방산)로부터 충분한 ATP 생성 시 ATP 저장량이 정상화되고, AMP 및 기타 뉴클레오티드가 축적되어 뉴클레오시드로 전환되어 근육 세포를 떠나 요산으로 전환되는 근원성 고요산혈증을 뒷받침한다. (AMP → IMP → 이노신 → 하이포잔틴 → 잔틴 → 요산) 그러나 PGM1-CDG 연구에서는 혈청 암모니아와 젖산만 검사했기 때문에, PGM1-CDG 환자에게서도 근원성 고요산혈증이 나타나는지는 현재 명확하지 않다.[16][18][19]

==== 세컨드 윈드 현상 ====

세컨드 윈드 현상은 일부 PGM1-CDG 환자에게서 관찰되며, 트레드밀에서 심박수를 측정하여 확인할 수 있다.[16][22] 휴식 시 근육 세포는 혈중 포도당과 유리 지방산에 의존하고, 운동 시에는 혈중 포도당 및 유리 지방산과 함께 근육 글리코겐이 필요하다.[23][24]

저장된 근육 글리코겐으로부터 ATP를 생성할 수 없으면, 운동 중 ATP 저장량이 낮아진다(ADP>ATP). 이러한 상황에서, 근육 세포에 산소와 혈액 매개 연료의 공급을 극대화하기 위해 운동 강도에 비해 심박수와 호흡이 부적절하게 증가한다. 유리 지방산은 약 10분 만에 산화적 인산화를 통해 ATP를 생성하는 신체의 가장 느린 생체 에너지 시스템이다.[23] 약 10분 동안 유산소 운동을 한 후, 트레드밀에서 동일한 속도로 이동하는 동안 심박수가 최소 10 BPM 감소하는 것을 포함하여 운동 내성 저하 증상이 완화되는 현상을 "세컨드 윈드"라고 하며, 여기서 유리 지방산으로부터 증가된 ATP가 생성된다.

==== 기타 PGM 결핍 ====

PGM1 결핍 외에도 PGM2, PGM3, PGM5 유전자의 돌연변이 역시 관련 질환을 유발할 수 있다. 그러나 PGM1 결핍에 비해 관련 연구가 덜 진행된 상태이다.

5. 1. PGM1 결핍 (PGM1-CDG)

PGM1 결핍은 PGM1 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 희귀 유전 질환이다.[15][16] 이전에는 글리코겐 축적 질환 14형(GSD XIV)으로 알려졌으나, 현재는 PGM1-CDG 또는 CDG 증후군 1t형(CDG1T)으로 불린다.[15][16] 이 질환은 글리코게노증이자 선천성 당화 장애이며,[17][18] 대사성 근병증이자 탄수화물 대사 이상에 해당한다.[19]

PGM 결핍은 매우 드물며, 뚜렷한 생리적 증상이 없는 경우도 있다.[20] 생체 외 연구를 통해 무산소 해당 작용 경로에서 포도당 1-인산 이후, 포도당 6-인산 이전 단계가 차단되는 것을 확인할 수 있다.[20] PGM1-CDG는 크게 1) 근육에만 증상이 나타나는 형태, 2) 근육을 포함한 여러 기관에 증상이 나타나는 형태로 나뉜다.[16]

일반적으로 혈액 포도당으로부터 글리코겐이 합성되는 경로는 차단된다. 포스포글루코뮤테이스가 없으면 포도당 6-인산이 포도당 1-인산으로 전환되지 못하기 때문이다. 그러나 갈락토스를 이용한 대체 경로는 (갈락토스 → 갈락토스 1-인산 → 포도당 1-인산) 글리코겐 합성을 가능하게 한다. 하지만, 포스포글루코뮤테이스가 없으면 포도당 1-인산은 해당 작용을 위해 포도당 6-인산으로 전환될 수 없다. 이는 근육 세포 내 비정상적인 글리코겐 축적을 유발하며, 근육 생검을 통해 확인할 수 있다.[16][21]

PGM1-CDG의 표현형과 심각도는 매우 다양하지만, 일반적인 증상은 다음과 같다

  • 운동 내성 저하
  • 운동 유발 고암모니아혈증
  • 근육 생검 시 비정상적인 글리코겐 축적
  • 혈청 CK 상승
  • 비정상적인 혈청 트랜스페린 (N-글리칸 완전 소실)
  • 저신장
  • 구개열
  • 이분 목젖
  • 간병증[16][21]


일부 환자에게서는 세컨드 윈드 현상이 나타나며, 이는 트레드밀에서 심박수를 측정하여 확인할 수 있다.[16][22]

근육 글리코겐에서 ATP를 생성할 수 없는 경우, 운동 중 ATP 저장량이 낮아져(ADP>ATP) 미오키나아제 반응과 퓨린 뉴클레오티드 사이클이 활성화된다. 미오키나아제 반응은 AMP(2 ADP → ATP + AMP)를 생성하고, 퓨린 뉴클레오티드 사이클은 AMP를 이용하여 푸마르산과 더 많은 AMP를 생성한다(푸마르산은 산화적 인산화를 통해 ATP로 전환). 암모니아(NH3)는 AMP가 IMP로 전환될 때 퓨린 뉴클레오티드 사이클의 부산물로 생성된다. PGM1-CDG 환자는 비허혈성 전완 테스트에서 운동 유발 혈청 암모니아 상승(고암모니아혈증)과 정상 혈청 젖산 상승을 보인다.[16][18][19]

다른 해당 작용 차단 질환 연구에 따르면, 허혈성 및 비허혈성 전완 운동 검사에서 암모니아뿐만 아니라 운동 후 혈청 이노신, 하이포잔틴, 요산도 상승한다.[25][26] 이러한 연구는 운동 중단 또는 다른 연료(예: 유리 지방산)로부터 충분한 ATP 생성 시 ATP 저장량이 정상화되고, AMP 및 기타 뉴클레오티드가 축적되어 뉴클레오시드로 전환되어 근육 세포를 떠나 요산으로 전환되는 근원성 고요산혈증을 뒷받침한다. (AMP → IMP → 이노신 → 하이포잔틴 → 잔틴 → 요산) 그러나 PGM1-CDG 연구에서는 혈청 암모니아와 젖산만 검사했기 때문에, PGM1-CDG 환자에게서도 근원성 고요산혈증이 나타나는지는 현재 명확하지 않다.[16][18][19]

5. 1. 1. 세컨드 윈드 현상

세컨드 윈드 현상은 일부 PGM1-CDG 환자에게서 관찰되며, 트레드밀에서 심박수를 측정하여 확인할 수 있다.[16][22] 휴식 시 근육 세포는 혈중 포도당과 유리 지방산에 의존하고, 운동 시에는 혈중 포도당 및 유리 지방산과 함께 근육 글리코겐이 필요하다.[23][24]

저장된 근육 글리코겐으로부터 ATP를 생성할 수 없으면, 운동 중 ATP 저장량이 낮아진다(ADP>ATP). 이러한 상황에서, 근육 세포에 산소와 혈액 매개 연료의 공급을 극대화하기 위해 운동 강도에 비해 심박수와 호흡이 부적절하게 증가한다. 유리 지방산은 약 10분 만에 산화적 인산화를 통해 ATP를 생성하는 신체의 가장 느린 생체 에너지 시스템이다.[23] 약 10분 동안 유산소 운동을 한 후, 트레드밀에서 동일한 속도로 이동하는 동안 심박수가 최소 10 BPM 감소하는 것을 포함하여 운동 내성 저하 증상이 완화되는 현상을 "세컨드 윈드"라고 하며, 여기서 유리 지방산으로부터 증가된 ATP가 생성된다.

5. 2. 기타 PGM 결핍

PGM1 결핍 외에도 PGM2, PGM3, PGM5 유전자의 돌연변이 역시 관련 질환을 유발할 수 있다. 그러나 PGM1 결핍에 비해 관련 연구가 덜 진행된 상태이다.

6. 관련 유전자

PGM1, PGM2, PGM3, PGM5

참조

[1] 논문 Phosphoglucomutase; mechanism of action 1949-06
[2] 논문 The occurrence of a group transfer involving enzyme (phosphoglucomutase) and substrate 1954-05
[3] 서적 The Enzymes Academic Press
[4] 논문 A Kinetic Study of the Phosphoglucomutase Pathway 1964-04
[5] 논문 The mechanism of the phosphoglucomutase reaction. Studies on rabbit muscle phosphoglucomutase with flux techniques 1968-11
[6] 논문 Phosphorus nuclear magnetic resonance studies of phosphoglucomutase and its metal ion complexes 1977-12
[7] 논문 The complete amino acid sequence of rabbit muscle phosphoglucomutase 1983-08
[8] 논문 Enzyme-bound intermediates in the conversion of glucose 1-phosphate to glucose 6-phosphate by phosphoglucomutase. Phosphorus NMR studies 1984-01
[9] 논문 The mechanism of the phosphoglucomutase reaction 1949-10
[10] 논문 Crystal structure of a bacterial phosphoglucomutase, an enzyme involved in the virulence of multiple human pathogens 2011-04
[11] 논문 The crystal structure of muscle phosphoglucomutase refined at 2.7-angstrom resolution 1992-03
[12] 논문 Formation of substrate and transition-state analogue complexes in crystals of phosphoglucomutase after removing the crystallization salt 1991-07
[13] 논문 Phosphoglucomutase. VI. Purification and properties of phosphoglucomutases from human muscle 1969-06
[14] 서적 Myology: Basic and Clinical McGraw-Hill
[15] 웹사이트 Orphanet: Glycogen storage disease due to phosphoglucomutase deficiency https://www.orpha.ne[...] 2021-05-13
[16] 논문 International consensus guidelines for phosphoglucomutase 1 deficiency (PGM1-CDG): Diagnosis, follow-up, and management 2021-01
[17] 논문 Multiple phenotypes in phosphoglucomutase 1 deficiency 2014-02
[18] 논문 Muscle glycogenosis due to phosphoglucomutase 1 deficiency 2009-07
[19] 논문 The diagnostic value of hyperammonaemia induced by the non-ischaemic forearm exercise test https://hal.sorbonne[...] 2017-10
[20] 논문 Infantile muscle glycogen storage disease: phosphoglucomutase deficiency with decreased muscle and serum carnitine levels 1988-04
[21] 웹사이트 Congenital Disorder of Glycosylation, Type It; CDG1T https://omim.org/ent[...] 2012-07-11
[22] 논문 Impaired glycogen breakdown and synthesis in phosphoglucomutase 1 deficiency 2017-11
[23] 웹사이트 Berne and Levy Physiology, 6th ed 38. Hormonal Regulation of Energy Metabolism https://doctorlib.in[...]
[24] 논문 The effects of increasing exercise intensity on muscle fuel utilisation in humans 2001-10
[25] 논문 Myogenic hyperuricemia. A common pathophysiologic feature of glycogenosis types III, V, and VII 1987-07
[26] 논문 Myogenic hyperuricemia: what can we learn from metabolic myopathies? 1995


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