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단일수송체

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목차

1. 개요

단일수송체는 세포막을 가로질러 특정 분자나 이온을 농도 기울기에 따라 수동 수송하는 막 단백질이다. 19세기와 20세기에 걸친 삼투 현상과 확산 연구를 통해 이해가 시작되었으며, 포도당 수송체(GLUTs), 미토콘드리아 칼슘 유니포터(MCU), L형 아미노산 수송체(LAT1), 평형 뉴클레오사이드 수송체(ENTs) 등이 있다. 단일 수송체는 영양분 흡수, 이온 항상성 유지, 대사 조절, 세포 신호 전달, 노폐물 제거, pH 조절 등 다양한 생리적 과정에 관여한다. 단일 수송체 유전자의 돌연변이는 GLUT1 결핍증, 낭포성 섬유증, 저칼륨성 주기 마비, Hartnup 병, 원발성 고옥살산뇨증과 같은 질병을 유발할 수 있다.

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단일수송체
개요
유형막 단백질
기능세포막을 가로질러 한 종류의 분자를 수송함
상세 정보
설명단일 수송체 (uniporter)는 세포막을 가로질러 한 종류의 분자 또는 이온을 촉진 확산시키는 막 단백질의 일종임.
특징구체적으로 결합된 분자 한 개를 막의 한쪽에서 다른 쪽으로 이동시키는 막 수송 단백질임.
예시포도당 수송체 (GLUT1)
칼슘 수송체 (미토콘드리아 내막)

2. 역사

19세기와 20세기에 걸쳐 삼투 현상과 확산에 대한 초기 연구는 세포막을 통한 분자의 수동 수송에 대한 이해를 제공했다.[8]

1855년, 생리학자 아돌프 피크는 용질이 농도가 높은 곳에서 낮은 곳으로 이동하는 경향을 삼투 현상 및 단순 확산으로 처음 정의했는데, 이는 피크의 확산 법칙으로도 잘 알려져 있다.[9] 1890년대 찰스 오버턴의 연구를 통해 생물막이 반투과성 막이라는 개념은 세포 안팎의 물질 조절을 이해하는 데 중요해졌다.[9] 비텐베르크와 숄랜더의 촉진 확산 발견은 세포막의 단백질이 분자 수송을 돕는다는 것을 시사했다.[10] 1960년대-1970년대에 포도당 및 기타 영양소의 수송에 대한 연구는 특이성과 선택성을 강조했다.[11]

생화학 기술의 발전은 세포막에서 이러한 단백질을 분리하고 특성화하는 데 도움이 되었다. 세균 및 효모에 대한 유전자 연구는 수송체를 암호화하는 유전자를 확인했다. 이는 포도당 수송체 (GLUT 단백질)의 발견으로 이어졌으며, GLUT1이 처음으로 특성화되었다.[12] 용질 수송체(SLC) 계열과 같은 다양한 수송체를 암호화하는 유전자 계열의 확인은 단일 수송체 및 그 기능에 대한 지식을 향상시켰다.[12]

최신 연구는 재조합 DNA 기술, 전기 생리학 및 첨단 이미징을 사용하여 단일 수송체 기능을 이해하는 데 초점을 맞추고 있다. 이러한 실험은 수송체 유전자를 숙주 세포에서 클로닝 벡터를 사용하여 클로닝하고 발현시켜 단일 수송체의 3차원 구조를 추가로 분석하고 단백질을 통한 이온의 움직임을 실시간으로 직접 관찰하도록 설계되었다.[12] 단일 수송체의 돌연변이 발견은 GLUT1 결핍 증후군, 낭성 섬유증, 하트놉병, 원발성 고옥살산뇨증 및 저칼륨성 주기 마비와 같은 질병과 관련이 있다.[13]

3. 종류

세포막을 통한 물질 수송에는 다양한 종류의 단일 수송체가 관여한다.

3. 1. 포도당 수송체 (GLUTs)

포도당 수송체(GLUTs)는 세포막을 가로질러 포도당 분자의 촉진 확산을 담당하는 단일 수송체 유형이다.[14] 포도당은 대부분의 생명 세포에 필수적인 에너지원이다. 그러나 크기가 커서 세포막을 자유롭게 통과할 수 없다.[15] 포도당 수송체는 막을 가로질러 특히 포도당을 수송하는 데 특화되어 있다. GLUT 단백질은 여러 유형의 단백질 이소형을 가지고 있으며, 각각 다른 조직에 분포하고 다른 운동 특성을 나타낸다.[15]

포도당 수송체


GLUT는 적분막 단백질로, 12개의 α-나선 막 관통 부위로 구성된다.[15] GLUT 단백질은 SLC2 유전자에 의해 암호화되며 아미노산 서열 유사성을 기반으로 세 가지 클래스로 분류된다.[16] 인간은 14개의 GLUT 단백질을 발현한다. I형 GLUT에는 가장 많이 연구된 이소형 중 하나인 GLUT1과 GLUT2가 포함된다.[15] GLUT1은 적혈구, 뇌, 혈액뇌관문과 같은 다양한 조직에서 발견되며, 기저 포도당 섭취를 담당한다.[15] GLUT2는 주로 간, 췌장 및 소장에서 발견되며, 베타 세포에서 인슐린 분비에 중요한 역할을 한다.[15] II형에는 GLUT3와 GLUT4가 포함된다.[15] GLUT3은 주로 뇌, 신경 세포 및 태반에서 발견되며, 신경 세포로 포도당 섭취를 촉진하는 데 높은 친화도를 가지고 있다.[15] GLUT4는 인슐린 조절 포도당 섭취에 관여하며 주로 근육 및 지방 조직과 같은 인슐린 민감성 조직에서 발견된다.[15] III형에는 GLUT5가 포함되며, 소장, 신장, 고환, 골격근에서 발견된다.[15] 다른 GLUT와 달리 GLUT5는 포도당이 아닌 과당을 특별히 수송한다.[15]

포도당 수송체는 포도당 분자가 고농도에서 저농도 영역으로 농도 기울기를 따라 이동할 수 있도록 한다. 이 과정은 종종 세포외 공간 또는 혈액에서 세포 내로 포도당을 가져오는 것을 포함한다. 포도당 농도에 의해 설정된 농도 기울기는 ATP가 필요 없이 과정을 촉진한다.[17]

포도당이 포도당 수송체에 결합하면 단백질 채널이 모양을 바꾸고 막을 가로질러 포도당을 수송하기 위해 형태 변화를 겪는다. 포도당이 결합을 해제하면 단백질은 원래 형태로 돌아간다. 포도당 수송체는 신진대사에 적절한 양의 에너지 기질을 제공하여 뇌, 근육 및 신장에서 높은 에너지 수요가 필요한 생리적 과정을 수행하는 데 필수적이다. 포도당 대사와 관련된 질병인 당뇨병은 질병 관리에 있어서 포도당 섭취 조절의 중요성을 강조한다.[18]

3. 2. 미토콘드리아 칼슘 유니포터 (MCU)

미토콘드리아 기질 내막에 위치한 단백질 복합체로, 세포질에서 칼슘 이온(Ca2+)을 흡수하는 기능을 한다.[19] 칼슘 이온의 수송은 미토콘드리아 내 에너지 생산 조절, 세포질 칼슘 신호 전달 및 세포 사멸과 같은 세포 기능에 특별히 사용된다. 유니포터는 세포질 내 칼슘 농도가 1 uM 이상으로 상승하면 활성화된다.[19]

MCU 복합체는 포트 형성 서브유닛, 조절 서브유닛인 MICU1 및 MICU2, 그리고 보조 서브유닛인 EMRE의 4가지 부분으로 구성된다.[20] 이 서브유닛들은 미토콘드리아 내 칼슘 흡수를 조절하기 위해 함께 작용한다. 특히 EMRE 서브유닛은 칼슘 수송에, MICU 서브유닛은 MCU의 활성을 엄격하게 조절하여 세포질 내 칼슘 농도의 과부하를 방지하는 데 기능한다.[20] 칼슘은 세포 내 신호 전달 경로뿐만 아니라 세포 사멸 경로에도 중요하다.[20] 미토콘드리아 유니포터의 기능은 세포 항상성 유지에 매우 중요하다.

MICU1 및 MICU2 서브유닛은 이종이량체로, 이황화 결합으로 연결되어 있다.[19] 세포질 내 칼슘 농도가 높을 때, MICU1-MICU2 이종이량체는 입체 구조 변화를 겪는다.[19] 이 이종이량체 서브유닛은 협동적 활성화를 나타내는데, 이는 이종이량체 내 한 MICU 서브유닛에 Ca|칼슘영어(2+)가 결합하면 다른 MICU 서브유닛에 입체 구조 변화를 유도한다는 의미이다. 칼슘의 흡수는 나트륨-칼슘 교환기에 의해 균형을 이룬다.[20]

3. 3. L형 아미노산 수송체 (LAT1)

'''L형 아미노산 수송체(LAT1)'''는 L-트립토판, 류신, 히스티딘, 프롤린, 알라닌 등과 같은 중성 아미노산을 수송하는 단일 수송체이다.[21] LAT1은 크고 가지가 있거나 방향족 측쇄를 가진 아미노산의 수송을 선호한다. 이 아미노산 수송체는 신진대사 및 세포 신호 전달과 같은 세포 과정을 위해 필수 아미노산을 장 상피, 태반, 그리고 혈액-뇌 장벽으로 이동시키는 기능을 한다.[22] 뇌 세포에서 단백질 합성 및 신경전달물질 생산에 필요한 아미노산을 제공하므로 중추신경계에서 특히 중요하다.[22] 방향족 아미노산인 페닐알라닌과 트립토판은 도파민, 세로토닌, 그리고 노르에피네프린과 같은 신경전달물질의 전구체이다.[22]

LAT1을 위한 SLC3 단백질 코딩 유전자


LAT1은 수송체 SLC7 계열의 막 단백질이며 SLC3 계열 구성원인 4F2hc와 함께 작용하여 4F2hc 복합체로 알려진 이종이량체 복합체를 형성한다.[21] 이 이종이량체는 경쇄와 중쇄로 구성되며, 이황화 결합에 의해 공유 결합된다. 경쇄는 수송을 수행하고, 중쇄는 이합체를 안정화하는 데 필요하다.[21]

LAT1이 단일 수송체인지 역수송체인지에 대한 논란이 있었으나, 최근에는 이 수송체가 풍부한 세포 내 아미노산과 중성 아미노산을 교환하는 역수송체의 특성을 가지고 있다는 것이 밝혀졌다.[23] LAT1의 과발현은 인간 암에서 발견되었으며, 암 대사에 역할을 하는 것과 관련이 있다.[24]

3. 4. 평형 뉴클레오사이드 수송체 (ENTs)

뉴클레오사이드, 뉴클레오베이스 및 치료 약물을 세포막을 가로질러 수송하는 유니포터(uniporter)이다.[25] 뉴클레오사이드는 핵산 합성의 구성 요소로 사용되며 ATP/GTP를 생성하는 에너지 대사의 핵심 구성 요소이다.[26] 또한 퓨린 수용체의 리간드 (예: 아데노신, 이노신)로 작용한다. ENTs는 뉴클레오사이드를 농도 기울기에 따라 수송할 수 있게 한다. 또한 종양 및 바이러스 감염 치료를 위해 뉴클레오사이드 유사체를 세포내 표적으로 전달하는 능력이 있다.[26]

ENT는 주요 촉진제 슈퍼패밀리(MFS)의 일부이며 클램프-앤-스위치 모델을 사용하여 뉴클레오사이드를 수송하는 것으로 제안된다.[26] 이 모델에서 기질은 먼저 수송체에 결합하여 폐쇄 상태(클램프)를 형성하는 구조적 변화를 일으킨다. 그런 다음 수송체는 막의 반대쪽을 향하도록 전환하여 결합된 기질을 방출한다(스위칭).[26]

ENT는 원생동물과 포유류에서 발견되었다. 인간에서는 ENT3(hENT1-3) 및 ENT4 (hENT4) 수송체로 발견되었다.[25] ENTs는 모든 조직 유형에서 발현되지만 특정 ENT 단백질이 특정 조직에서 더 많이 발견된다.

수송체주요 발현 조직
hENT1부신, 난소, 위 및 소장
hENT2신경 조직, 피부, 태반, 방광, 심장 근육, 담낭 (작은 부분)
hENT3대뇌 피질, 측뇌실, 난소, 부신
hENT4혈장막 모노아민 수송체(PMAT)로 더 잘 알려져 있으며, 유기 이온과 생체 아민의 막을 가로지르는 이동을 촉진


4. 기전

세포막을 가로지르는 단일 수송체의 기전


단일 수송체는 세포막을 가로질러 농도 기울기를 따라 수동 수송에 의해 분자 또는 이온을 수송하는 역할을 한다.

단일 수송체 막의 한쪽에 있는 특정 기질 분자를 결합하고 인식하면 수송체 단백질에서 입체 구조 변화가 유발된다.[27] 이로 인해 수송체 단백질은 3차원적인 모양을 바꾸어 수송체 단백질 구조 내에 기질 분자가 포획되도록 한다. 이러한 입체 구조 변화는 기질이 막을 가로질러 반대쪽으로 이동하게 한다.[27] 막의 다른 쪽에서 단일 수송체는 기질 분자를 방출하기 위해 또 다른 입체 구조 변화를 겪는다. 단일 수송체는 수송을 위해 다른 분자를 결합하기 위해 원래의 입체 구조로 돌아간다.[27]

공동 수송체 및 역수송체와 달리 단일 수송체는 농도 기울기에 따라 한 방향으로 한 분자/이온을 수송한다.[28] 전체 과정은 단일 수송체에 의한 수송의 원동력이 되는 막을 가로지르는 기질의 농도 차이에 달려있다.[28] 이 과정에는 ATP 형태의 세포 에너지가 필요하지 않다.[28]

5. 생리적 과정

단일 수송체는 다양한 세포 기능을 수행하는 데 필수적인 역할을 한다. 각 단일 수송체는 세포막을 가로질러 특정 분자 또는 이온의 수송을 용이하게 하도록 특화되어 있다. 단일 수송체가 지원하는 몇 가지 생리적 역할은 다음과 같다.[29]


  • 영양분 흡수: 단일 수송체는 필수 영양소를 세포 안으로 수송하는 것을 용이하게 한다. (GLUT)는 에너지 생산을 위해 포도당을 흡수하는 단일 수송체이다.[29]
  • 이온 항상성: 단일 수송체는 세포 내 이온(예: Na+||나트륨 이온영어, K+||칼륨 이온영어, Ca(2+)||칼슘 이온영어, Cl-||염화 이온영어)의 균형을 유지하는 데 도움을 준다.[30]
  • 신진대사: 단일 수송체는 필수 이온, 아미노산 및 대사 경로, 단백질 생합성 및 에너지 생산에 필요한 분자의 수송에 관여한다.[19]
  • 세포 신호 전달: 칼슘 단일 수송체는 신호 전달에 필수적인 세포 내 칼슘 수준을 조절하는 데 도움을 준다.[1]
  • 노폐물 제거: 단일 수송체는 대사 노폐물과 독소를 세포에서 제거하는 데 도움을 준다.
  • pH 조절: 단일 수송체에 의한 이온 수송은 또한 세포 내 전체적인 산-염기 균형을 유지하는 데 도움이 된다.[31]

6. 돌연변이

단일 수송체를 암호화하는 유전자에 돌연변이가 발생하면 기능에 이상이 있는 수송체 단백질이 형성된다. 이러한 단일 수송체의 기능 상실은 세포 기능의 교란을 일으켜 다양한 질병과 장애를 유발한다.[13]

돌연변이와 관련된 질병[32]
돌연변이가 있는 유전자질병질병의 결과
SLC2A1 유전자 (포도당 수송체(GLUTs) 암호화)GLUT1 결핍증 증후군혈액-뇌 장벽을 통한 포도당 수송 장애, 발작, 발달 지연, 운동 장애와 같은 신경학적 증상[33]
CFTR 유전자 (이온 채널 암호화)낭포성 섬유증두꺼운 점액 형성으로 인한 호흡 및 소화 문제; 주로 폐와 소화 시스템을 포함한 여러 장기에 영향[33]
KCNA1 유전자 (칼륨 채널 암호화)저칼륨혈증 주기성 마비주기적인 근육 쇠약; 변경된 수송 활동으로 인한 낮은 칼륨 수치와 관련[33]
SLC6A19 유전자 (아미노산 수송체 암호화)Hartnup 병특정 아미노산의 장 및 신장 흡수 장애[33]
AGXT 유전자 (과산화체 막 수송체 암호화)원발성 고옥살산뇨증대사 질환; 옥살산 축적으로 이어져 신장 결석과 손상 유발[33]


참조

[1] 논문 Uniporter substrate binding and transport: reformulating mechanistic questions 2016
[2] 서적 Essential cell biology : an introduction to the molecular biology of the cell Garland 1998
[3] 논문 Uniporters, symporters and antiporters 1994-11
[4] 서적 Fundamentals of biochemistry Wiley 2002
[5] 논문 Mitochondrial Calcium Channels 2010
[6] 논문 Voltage-Gated Potassium Channels: A Structural Examination of Selectivity and Gating 2016-05
[7] 서적 Chapter 12.4 The Action Potential OpenStax College
[8] 서적 The Cell: A Molecular Approach https://www.ncbi.nlm[...] Sinauer Associates 2000
[9] 서적 An Introduction to Biological Membranes 2016
[10] 논문 The facilitated diffusion of oxygen by hemoglobin and myoglobin 1977-04
[11] 논문 Biology of human sodium glucose transporters 2011-04
[12] 논문 Glucose transporters in the 21st Century 2010-02
[13] 논문 A null mutation in MICU2 causes abnormal mitochondrial calcium homeostasis and a severe neurodevelopmental disorder 2017-11
[14] 논문 Structure, function, and regulation of the mammalian facilitative glucose transporter gene family 1996
[15] 논문 Glucose transporters: physiological and pathological roles 2016-03
[16] 논문 The SLC2 (GLUT) family of membrane transporters 2013
[17] 논문 Facilitated diffusion of glucose 1990-10
[18] 논문 Diabetic‑induced alterations in hepatic glucose and lipid metabolism: The role of type 1 and type 2 diabetes mellitus (Review) 2020-08
[19] 논문 Structure and function of the mitochondrial calcium uniporter complex 2015-09
[20] 논문 The Mitochondrial Calcium Uniporter (MCU): Molecular Identity and Role in Human Diseases 2023-08
[21] 논문 The L-Type Amino Acid Transporter LAT1-An Emerging Target in Cancer 2019-05
[22] 논문 Unconventional Functions of Amino Acid Transporters: Role in Macropinocytosis (SLC38A5/SLC38A3) and Diet-Induced Obesity/Metabolic Syndrome (SLC6A19/SLC6A14/SLC6A6) 2022-01
[23] 논문 Insights into the Structure, Function, and Ligand Discovery of the Large Neutral Amino Acid Transporter 1, LAT1 2018-04
[24] 논문 Amino acid transporter LAT1 (SLC7A5) as a molecular target for cancer diagnosis and therapeutics 2022-02
[25] 논문 Equilibrative nucleoside transporters-A review 2017-01
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[27] 논문 Structure and mechanism of the mitochondrial Ca2+ uniporter holocomplex 2020-06
[28] 논문 Transporters through the looking glass. An insight into the mechanisms of ion-coupled transport and methods that help reveal them 2018-09
[29] 논문 Roles of membrane transporters: connecting the dots from sequence to phenotype 2019-09
[30] 논문 Ion Channels and Transporters in Autophagy 2022-01
[31] 논문 Extracellular Acid-Base Balance and Ion Transport Between Body Fluid Compartments 2017-09
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