도르졸라미드/티몰롤

1. 개요

도르졸라미드/티몰롤은 녹내장 치료에 사용되는 안약으로, 탄산 무수화 효소 억제제인 도르졸라미드와 비선택적 베타 아드레날린 길항제인 티몰롤의 복합제이다. 이 약물은 단일 제제보다 안압 감소 효과가 우수하며, 부작용으로는 시야 흐림, 눈의 작열감, 드물게 어지럼증 등이 나타날 수 있다. 코솝이라는 상품명으로 1998년 FDA 승인을 받았으며, 특허 만료 후 제네릭 의약품이 출시되었다. 2013년 머크는 미국 내 권리를 아콘에 매각했다.

2. 약리학

도르졸라미드/티몰롤 점안액은 두 가지 약물 성분의 복합제이다. 하나는 탄산 무수화 효소 억제제인 도르졸라미드이고, 다른 하나는 비선택적 베타 아드레날린 길항제인 티몰롤이다. 도르졸라미드는 눈의 섬모체(모양체돌기)에서 방수액 생성을 줄이는 방식으로 작용하며, 티몰롤은 베타 수용체 차단을 통해 안압을 낮춘다. 각 성분의 상세한 약리 작용 기전은 아래 하위 문단에서 다룬다.

2.1. 도르졸라미드

도르졸라미드는 인간 탄산 무수화 효소 II 억제제이다. 눈의 섬모체(모양체돌기)에서 탄산 무수화 효소의 억제는 탄산 수소 이온 형성 속도를 감소시켜 방수액 분비를 줄인다. 이는 나트륨과 체액 수송 감소로 이어진다.

2.2. 티몰롤

티몰롤은 비선택적 베타 아드레날린 길항제이다.

3. 효능 및 효과

도르졸라미드와 티몰롤 성분을 각각 투여하는 것보다 두 성분이 합쳐진 복합제를 사용하는 것이 환자에게 더 편리하며, 치료 효과 면에서도 개별 성분 투여 요법과 동등한 수준의 안압 강하 효과를 보인다. 라타노프로스트와 같은 다른 녹내장 치료제와 비교했을 때에도 유사한 효능을 나타낸다. 다만, 투여 시 눈에 작열감을 유발할 수 있어 내약성이 다소 떨어질 수 있다.

3.1. 안압 감소 효과

도르졸라미드와 티몰롤 성분을 각각 사용하는 것보다 두 성분을 합친 병용 제제(코솝)를 사용하는 것이 환자에게 더 편리하며, 치료 효과는 동일하게 유지된다. 하루 두 번 투여하는 코솝은, 하루 두 번 투여하는 도르졸라미드 2% 제제와 하루 세 번 투여하는 티몰롤 0.5% 제제를 함께 사용하는 것과 동등한 치료 효과를 제공한다.

병용 제제를 사용했을 때 평균 안압 감소율은 27.4%로 나타났다. 이는 도르졸라미드 2% 단독 투여 시의 15.5%나 티몰롤 0.5% 단독 투여 시의 22.2%보다 더 높은 안압 감소 효과를 보이는 것이다.

다른 안압 하강제인 라타노프로스트와 비교했을 때, 코솝과 라타노프로스트 모두 안압을 낮추고 환자가 목표 안압에 도달하도록 돕는 데 있어 비슷한 효능을 보인다. 그러나 코솝은 투여 시 눈에 작열감을 유발할 수 있어, 이로 인해 다른 치료법보다 내약성이 다소 떨어질 수 있다는 점이 알려져 있다.

3.2. 다른 약물과의 비교

도르졸라미드와 티몰롤 각각의 성분을 따로 사용하는 것보다 두 성분이 합쳐진 복합제(코솝)가 환자에게 더 편리하면서도 치료 효과는 비슷하다. 코솝은 하루 두 번 투여하는데, 이는 도르졸라미드 2% 용액을 하루 두 번, 티몰롤 0.5% 용액을 하루 세 번 투여하는 것과 같은 안압 강하 효과를 보인다. 실제로 코솝 투여 시 평균 안압 감소율은 27.4%로, 도르졸라미드 2% 단독 투여(15.5%)나 티몰롤 0.5% 단독 투여(22.2%)보다 높았다.

다른 녹내장 치료제인 라타노프로스트와 비교했을 때, 코솝과 라타노프로스트 모두 안압을 낮추고 환자가 목표 안압에 도달하도록 돕는 효과는 비슷하다. 하지만 코솝은 투여할 때 눈에 작열감(타는 듯한 느낌)을 유발할 수 있어, 라타노프로스트 같은 다른 약물에 비해 내약성(약물을 견뎌내는 정도)이 떨어지는 경향이 있다.

4. 부작용

도르졸라미드/티몰롤 점안액 사용 시 다양한 부작용이 발생할 수 있다.

4.1. 일반적인 부작용

일반적인 부작용으로는 일시적인 시야 흐림, 시야 혼탁, 복시(이중 시야), 일시적인 눈의 화끈거림, 따끔거림, 가려움, 눈물, 눈에 이물질이 들어간 듯한 느낌, 눈꺼풀 처짐, 빛에 대한 민감성 등이 나타날 수 있다. 또한 기침, 독감 증상, 메스꺼움, 복통과 같은 위장 증상도 발생할 수 있다.

4.2. 심각한 부작용

드물지만 심각한 부작용으로 어지럼증, 서맥(심장 박동이 느려짐)이나 불규칙한 심박수, 근육 약화, 정신 및 기분 변화, 손이나 발의 차가움(냉증), 감각 이상(무감각 또는 저림), 통증 등이 나타날 수 있다.

5. 역사

도르졸라미드/티몰롤 복합제인 코솝트는 1998년 4월 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받아 머크(Merck & Co.)에서 처음 판매를 시작했다. 이후 특허가 만료되면서 2008년경부터 제네릭 의약품 경쟁이 본격화되었으며, 2013년 9월에는 머크가 코솝트를 포함한 안과 제품 라인의 미국 내 권리를 아콘(Akorn Inc.)에 매각했다.

5.1. 개발 및 승인

코솝트는 1998년 4월 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며, 처음에는 머크(Merck & Co.)에서 판매했다. 코솝트는 2008년 6월까지 12개월 동안 연간 342의 매출을 기록했다.

원래 특허가 만료된 후, 제네릭 의약품 경쟁이 시작되었다. 하이테크 파마(Hi-Tech Pharma)는 도르졸라미드 염산염/티몰롤 말레산염 점안액에 대한 간소화된 신약 신청서(ANDA)를 제출한 첫 번째 제네릭 경쟁업체 중 하나였다. 하이테크 파마의 ANDA는 2008년 10월 28일에 승인되었다. 당시 이 첫 ANDA 승인을 두고 논란이 있었다. 하이테크는 해치-왁스만 법에 따른 180일 시장 독점권을 주장하며 FDA를 상대로 소송을 제기했다. 다른 제네릭 신청 회사인 아포텍스(Apotex)는 하이테크가 특정 기간 내에 약품을 판매하지 못해 독점권을 포기했다고 주장했다. FDA는 이전 판례를 바탕으로 하이테크와 아포텍스 모두 코솝트의 제네릭 버전을 생산할 수 있도록 허용했다. 이후 산도스, 보슈 앤드 롬(Bausch & Lomb), 테바(Teva) 등 다른 회사들의 ANDA도 승인되었다.

한편, 아콘(Akorn Inc.)은 머크로부터 코솝트의 미국 내 권리를 인수하기 약 1년 전에 방부제가 없는 새로운 제형인 코솝트 PF를 개발했다. 이후 2013년 9월, 머크는 코솝트를 포함한 안과 제품 라인의 미국 내 권리를 아콘에 현금 52.8에 매각했다.

5.2. 특허 만료 및 제네릭

도르졸라미드/티몰롤 복합제인 코솝트의 원 개발사인 머크의 특허가 만료되자, 제네릭 개발 경쟁이 시작되었다.

하이테크 파마는 도르졸라미드 염산염/티몰롤 말레산염 점안액에 대한 간소화된 신약 신청서(ANDA)를 제출한 첫 제네릭 경쟁 업체 중 하나였으며, 2008년 10월 28일 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. 그러나 이 첫 ANDA 승인을 두고 논란이 있었다. 하이테크 파마는 해치-왁스만 법에 명시된 180일 시장 독점권을 주장하며 FDA를 상대로 소송을 제기했다. 반면, 제네릭 코솝트 승인을 추진하던 또 다른 회사인 아포텍스는 하이테크 파마가 "ANDA 제출 후 30개월 이내 또는 머크가 특허 정보를 철회한 후 75일 이내에 약품을 판매하지 못했기 때문에 시장 독점권을 포기했다"고 주장했다.

FDA는 아카보스 및 그라니세트론에 대한 이전의 독점권 관련 결정을 유지하여, 하이테크 파마와 아포텍스 모두 코솝트의 제네릭 버전을 만들 수 있도록 허용했다. 이후 산도스, 바슈롬, 테바 등 다른 제약사들의 ANDA도 승인되었다.

5.3. 아콘(Akorn)으로의 매각

2013년 9월 머크는 코솝트를 포함한 안과 제품 라인에 대한 미국 내 권리를 아콘(Akorn Inc.)에 현금 52.8에 매각했다.

한편, 아콘은 머크로부터 안과 라인을 인수하기 약 1년 전에 코솝트의 방부제가 없는 제형인 코솝트 PF(도르졸라미드 염산염/티몰롤 말레산염)를 개발했다.