아카보스

1. 개요

아카보스는 제2형 당뇨병 치료에 사용되는 약물로, 탄수화물 소화를 억제하여 혈당 수치를 낮추는 효능을 가진다. 알파-글루코시다아제 억제제 계열에 속하며, 당화혈색소 수치를 감소시키고, 메트포르민과의 병용 요법으로 효과를 높일 수 있다. 주요 부작용으로는 위장관 문제와 간 효소 수치 상승이 있으며, 드물게 간염이 보고된다. 작용 기전은 소장에서 탄수화물 분해 효소를 억제하는 것이며, 장내 미생물에 의해 분해되기도 한다. 아카보스는 또한 연구 목적으로 사용되며, 생쥐의 수명을 연장하는 효과도 보고되었다. 한국에서는 제2형 당뇨병 환자의 식후 고혈당 개선을 위해 사용되며, 식이요법과 운동요법 외에 다른 경구 혈당 강하제와 함께 사용될 수 있다.

2. 의학적 용도

아카보스는 제2형 당뇨병 환자의 당화혈색소(HbA1c) 수치를 평균 0.8퍼센트 포인트 낮추는데, 이는 일반적인 HbA1c 값의 약 10% 감소에 해당한다. 기준 HbA1c 수치가 높을수록 감소 폭이 더 커져, 1포인트 증가할 때마다 약 0.12% 추가 감소한다. 식후 혈당에 미치는 영향은 용량에 비례하지만, HbA1c에는 영향을 미치지 않는다. 아카보스는 혈당을 낮춰 혈관과 신장에 가해지는 손상을 줄이는 데 도움을 줄 수 있다.

코크란 연합의 체계적 문헌 고찰에 따르면, 아카보스는 당뇨병 전단계 환자의 제2형 당뇨병 발생률을 위약에 비해 감소시킨다. 그러나 사망률, 심혈관 사망 위험, 부작용, 뇌졸중, 심부전, 심근 경색 등에 대해서는 뚜렷한 개선 효과가 없었다.

몇몇 연구에서 알파-글루코시다아제 억제제가 칼로리 제한 모방제로 작용하여 내장 지방과 허리 둘레 감소를 촉진한다는 결과가 보고되었다.

메트포르민과 아카보스를 함께 사용하면 각 약물을 단독으로 사용했을 때보다 HbA1c, 공복 혈당, 식후 혈당 수치를 더 크게 낮출 수 있다.

2.1. 효능

제2형 당뇨병 환자에서 아카보스는 당화혈색소(HbA1c)를 평균 0.8퍼센트 포인트 감소시킨다. 이는 당뇨병 연구에서 전형적인 HbA1c 값의 약 10% 감소에 해당한다. 기준 수치가 더 높은 환자는 더 큰 감소를 보이는데, 기준 HbA1c 수치가 1포인트 증가할 때마다 약 0.12% 추가 감소한다. 식후 혈당에 미치는 영향은 용량에 비례하지만, HbA1c에는 영향을 미치지 않는다. 아카보스는 당뇨병 환자의 혈당 수치를 낮춤으로써 혈관과 신장에 가해지는 손상을 줄이는 데 도움을 줄 수 있다.

코크란 연합의 체계적 문헌 고찰에서는 알파-글루코시다아제 억제제가 당뇨병 전단계에 있는 사람(내당능 장애, 혈당 검사 공복 혈당 이상, 당화혈색소 (HbA1c) 수치 상승으로 정의)에게 미치는 영향을 평가했다. 아카보스는 위약에 비해 2형 당뇨병 발생률을 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나 아카보스가 식단 및 운동, 메트포르민, 위약, 또는 무(無)중재와 비교하여 사망률, 심혈관 사망률 위험 감소 또는 증가, 심각하거나 심각하지 않은 부작용, 비치명적인 뇌졸중, 심부전, 또는 비치명적인 심근 경색을 개선한다는 결정적인 증거는 없었다.

몇몇 연구에서는 알파-글루코시다아제 억제제와 Α-아밀라아제 억제제가 칼로리 제한 모방제(아카보스와 유사한 작용과 관련)로 작용하여 내장 지방과 허리 둘레 감소를 촉진한다는 것을 보여주었다.

2.2. 병용 요법

메트포르민과 아카보스를 함께 사용하는 병용 요법은 각 약물을 단독으로 사용했을 때보다 HbA1c, 공복 혈당, 식후 혈당 수치를 더 크게 낮춘다.

3. 부작용

아카보스는 복합 탄수화물이 포도당으로 분해되는 것을 막아, 탄수화물 일부가 장에 남아 대장으로 가게 된다. 대장에서 박테리아가 복합 탄수화물을 소화(발효)하면서 고창 (환자의 78%), 설사 (환자의 14%) 등 위장 관련 부작용을 일으킨다. 이러한 부작용은 투여량과 관련이 있어, 보통 낮은 용량에서 시작해 원하는 양까지 점차 늘리는 것이 권장된다. 한 연구에서는 24주 동안 일정한 양을 투여했을 때 위장 부작용이 50%에서 15%로 유의미하게 감소했다. 자당은 전분에 비해 위장 부작용을 일으킬 가능성이 더 높다.

아카보스는 매우 드물게 트랜스아미나제 상승과 관련이 있으며(50만 명 중 19명), 아카보스 사용과 관련된 간염 사례도 드물게 보고되었다. 보통 약을 중단하면 증상이 사라진다. 예방 차원에서 약을 사용하기 전과 사용하는 동안 간 효소를 확인해야 한다. 2016년 메타 분석에서는 아카보스를 포함한 알파-글루코시다아제 억제제가 트랜스아미나제 수치 상승과 통계적으로 유의미한 관련이 있음을 확인했다.

아카보스는 탄수화물이 포도당으로 분해되는 것을 억제하여 탄수화물이 소장에 그대로 남게 한다. 결장에서는 세균이 탄수화물을 분해하므로, 방귀 (환자의 78%)나 설사 (14%) 등의 부작용이 나타난다.

이러한 부작용은 투약량에 비례하므로, 일반적으로 처음에는 적은 양으로 복용을 시작하여 원하는 효과가 나타날 때까지 서서히 양을 늘리도록 한다.

만약 아카보스 사용으로 저혈당이 발생하면, 과일 주스나 포도당 정제와 같은 단당류를 섭취해야 한다. 아카보스는 다당류 소화를 억제하므로, 아카보스 복용 환자가 전분질 음식을 섭취해도 저혈당 개선에 도움이 되지 않는다.

아카보스 복용이 심혈관 사고를 억제할 가능성이 있는데, 이는 고혈당 억제와 더불어 호흡 중 수소 가스 증가가 관찰되었고, 이 증가된 수소의 항산화 작용으로 심혈관 사고를 억제하는 메커니즘이 예상되기 때문이다.

4. 약리학

아카보스는 소장에서 탄수화물 소화에 관여하는 효소인 알파-글루코시다아제와 췌장의 알파-아밀라아제를 억제한다. 이를 통해 복합 탄수화물의 소화 속도를 늦춘다. 탄수화물이 포도당 분자로 분해되지 않아 흡수되는 포도당의 양이 줄어든다. 당뇨병 환자의 경우, 이 약물 치료는 단기적으로 혈당 수치를 낮추고, 장기적으로는 HbA_1c 수치를 감소시킨다.

아카보스는 주로 장내 미생물군에 의해 분해되며, 일부는 췌장 알파-아밀라아제에 의해 변형될 수 있다.

4.1. 작용 기전

아카보스는 소장에서 탄수화물 소화에 관여하는 효소인 알파-글루코시다아제와 췌장의 알파-아밀라아제를 억제한다. 췌장의 알파-아밀라아제는 복합 전분을 소장 내강에서 올리고당으로 가수분해하는 반면, 막 결합된 장의 알파-글루코시다아제는 소장에서 올리고당, 트리사카라이드(삼당류), 이당류를 포도당 및 기타 단당류로 가수분해한다.

아카보스는 이러한 효소 시스템의 작용을 억제하여 복합 탄수화물의 소화 속도를 감소시킨다. 탄수화물이 포도당 분자로 분해되지 않기 때문에 흡수되는 포도당의 양이 줄어든다. 당뇨병 환자의 경우, 이 약물 치료의 단기적인 효과는 혈당 수치를 낮추는 것이고, 장기적인 효과는 HbA_1c 수치를 감소시키는 것이다.

4.2. 대사

아카보스는 주로 장내 미생물군에 의해 분해되며, 일부는 췌장 알파-아밀라아제에 의해 변형될 수 있다. 장내 미생물군은 아카보스 분해 글루코시다아제, 아카보스 키나아제 등 다양한 효소를 분비하여 아카보스를 분해하거나 비활성화한다.

아카보스 분해 글루코시다아제는 장내 미생물군의 글리코사이드 가수분해효소의 고유한 특징으로, 아카보스를 아카비오신-글루코스와 글루코스로 가수분해한다. 췌장의 알파-아밀라아제는 "꼬리" 말토오스에 있는 글루코스 단위를 분자의 "머리"로 옮기는 재배열 반응을 수행할 수 있다.

Thermus sp. IM6501 (ThMA)의 글루칸 1,4-알파-말토수분해효소와 Streptococcus pyogenes의 시클로말토덱스트린 가수분해효소 (CDase)는 아카보스를 글루코스와 아카비오신-글루코스로 가수분해할 수 있다. ThMA는 아카비오신-글루코스를 아카비오신과 글루코스로 추가로 가수분해할 수 있다고 보고되었다. 장내 세균 Lactiplantibacillus plantarum 유래 시클로말토덱스트린 가수분해효소 (CDase)는 두 가지 다른 작용 방식으로 아카보스를 분해하여 말토오스와 아카비오신, 글루코스와 아카비오신-글루코스를 생성한다.

5. 자연 분포

자연에서 아카보스는 토양 박테리아인 방선균에 의해 전구체인 발리에나민을 통해 합성된다. 아카보스는 장내 세균인 락토바실러스 플란타룸과 토양 박테리아인 Thermus sp에 의해 아카보스 분해 글리코시다제에 의해 분해된다.

6. 분자생물학에서의 활용

아카보스는 화학적으로 유사 사당류이며, 구체적으로 말토테트라오스를 모방하는 억제제로 작용한다. 아카보스는 일부 자연 기질을 모방하는 억제제로서, 동일한 포켓에 결합하여 당 분해 효소의 구조를 규명하는 데 유용하다.

7. 연구

아카보스는 여러 연구에서 알파-글루코시다아제 및 Α-아밀라아제 억제 활성 측정의 표준 물질로 사용된다.

2형 당뇨병 환자에서 아카보스는 HbA_1c를 평균 0.8 퍼센트 포인트 감소시키는데, 이는 당뇨병 연구에서 전형적인 HbA_1c 값의 약 10% 감소에 해당한다. 기준 수치가 더 높은 개인은 더 큰 감소를 보이는데, 기준 HbA_1c 수치가 1 포인트 증가할 때마다 약 0.12% 추가 감소한다. 식후 혈당에 미치는 영향은 용량에 비례하지만, HbA_1c에는 영향을 미치지 않는다. 당뇨병 환자에서 아카보스는 혈당 수치를 낮춤으로써 혈관과 신장에 가해지는 손상을 줄이는 데 도움이 될 수 있다.

코크란 연합의 체계적 문헌 고찰에서는 알파-글루코시다아제 억제제가 당뇨병 전단계에 있는 사람(내당능 장애, 혈당 검사 공복 혈당 이상, 당화혈색소 (HbA_1c) 수치 상승으로 정의)에게 미치는 영향을 평가했다. 아카보스는 위약에 비해 2형 당뇨병 발생률을 감소시키는 것으로 나타났지만, 식단 및 운동, 메트포르민, 위약, 또는 무(無)중재와 비교하여 사망률, 심혈관 사망률 위험 감소 또는 증가, 심각하거나 심각하지 않은 부작용, 비치명적인 뇌졸중, 심부전, 또는 비치명적인 심근 경색을 개선한다는 결정적인 증거는 없었다.

몇몇 연구에서는 알파-글루코시다아제 억제제와 Α-아밀라아제 억제제가 칼로리 제한 모방제(아카보스와 유사한 작용)로 작용하여 내장 지방과 허리 둘레 감소를 촉진한다는 것을 보여주었다.

인간의 제2형 당뇨병 환자에서 아카보스는 총 트리글리세리드 수치를 감소시킨다. 아카보스는 고립된 가족성 고트리글리세리드혈증이 있는 비 제2형 당뇨병 환자에게도 유사한 효과를 보인다.

건강한 인간 지원자의 소규모 표본에서 아카보스는 식후 GLP-1 수치를 증가시킨다.

미국 국립 노화 연구소의 중재 시험 프로그램에서 세 개의 독립적인 연구소에서 실시한 연구에서 아카보스는 암컷 쥐의 수명을 5%, 수컷 쥐의 수명을 22% 연장하는 것으로 나타났다.

8. 기타

아카보스는 탄수화물이 포도당으로 분해되는 것을 억제하여 탄수화물이 소장에 그대로 남게 한다. 결장에서 세균이 탄수화물을 분해하므로 방귀(환자의 78%)나 설사(14%)와 같은 부작용이 나타날 수 있다. 이러한 부작용은 투여량에 비례하기 때문에 처음에는 적은 양으로 복용을 시작하여 원하는 효과가 나타날 때까지 서서히 양을 늘리는 것이 일반적이다.

아카보스 복용 중 저혈당이 발생하면 과일 주스나 포도당 정제와 같은 단당류를 섭취해야 한다. 아카보스는 다당류 소화를 억제하므로 전분질 음식은 저혈당 개선에 도움이 되지 않는다.

일본의 한 연구에서는 아카보스가 고혈당을 억제하고, 호흡 중 수소 가스 증가를 통해 항산화 작용을 일으켜 심혈관 사고를 억제할 가능성을 제시했다.

8.1. 2형 당뇨병의 원인 (일본 관점)

아카보스를 사용한 치료를 통해 탄수화물 과다 섭취의 반복이 2형 당뇨병 발병의 1차 자극이 된다는 것은 분명하다. 한 번에 다량의 단당류나 이당류를 섭취하거나, 저녁 식사와 다음 날 아침 식사 간격을 12시간보다 짧게 하는 것은 특히 피해야 하지만, 이러한 식습관은 미국의 생활에서 흔히 나타나며, 미국에서 2형 당뇨병 환자가 많은 사실과 일치한다.