동종면역

3. 거부 반응의 기전

CD4⁺와 CD8⁺ T-림프구는 다른 단핵 백혈구와 함께 거부 반응에 참여한다(이와 관련된 정확한 기능은 알려져 있지 않다).^[3] B 림프구, NK 세포 및 사이토카인도 이 과정에 관여한다.

• 세포성 거부 반응: CD4⁺ 및 CD8⁺ T-림프구, NK 세포가 관여한다.
• 체액성 거부 반응: B 림프구가 관여한다.
• 사이토카인도 관여한다.

3. 1. T 림프구

• 세포성 거부 반응: CD4⁺ 및 CD8⁺ T-림프구, NK 세포가 관여한다.
• 체액성 거부 반응: B 림프구가 관여한다.
• 사이토카인

• T-림프구는 직접 또는 간접 동종 인식 경로를 통해 항원제시세포(APC)가 제시한 복합 MHC-동종항원을 인식해야 한다.
• T-림프구는 보조 자극 신호를 수신해야 한다. T 세포 표면에는 보조 자극 분자가 있으며, APC는 이들의 리간드를 발현한다.^[16] 예를 들어, 모든 순수한 CD4⁺ 및 CD8⁺ T-림프구 표면에 있는 CD28 분자는 리간드 CD80 및 CD86에 결합할 수 있다. 이러한 수용체-리간드 결합은 T 세포 신호를 유발하여 IL-2 생산, 클론 확장, 그리고 결과적으로 효과기 및 기억 T-림프구 발달을 유도한다.^[17] 반대로, T-세포 활성화를 억제하는 T-림프구의 수용체도 존재한다(예: CD80 및 CD86에도 결합하는 CD152/CTLA-4 수용체).^[18] T-림프구가 보조 자극 신호를 받지 못하면 활성화에 실패하고 무반응 상태가 된다.^[19]

3. 1. 1. 동종항원 인식

• '''직접 동종 인식''' – 공여자의 APC가 이식편 항원을 제시할 때 발생한다. 수혜자의 T-림프구는 MHC 분자 자체 또는 복합 MHC 분자-이종 펩타이드를 동종항원으로 식별할 수 있다. CD8⁺ T-림프구의 특정 T 세포 수용체(TCR)는 MHC 클래스 I 분자와 복합체를 형성할 때 이러한 펩타이드를 인식하고, CD4⁺ T-림프구의 TCR은 MHC 클래스 II 분자와의 복합체를 인식한다.
• '''간접 동종 인식''' – 수혜자의 APC가 이식된 조직에 침투한 다음, 다른 이종 펩타이드와 마찬가지로 MHC 클래스 II 분자에 의해 공여자의 MHC 당단백질을 처리하고 제시한다. 간접 동종 인식의 메커니즘과 CD4⁺ T-림프구의 연관성은 이식 거부 반응의 주요 원인이다.^[14][15] 따라서 공여자와 수혜자의 MHC 클래스 II 분자 간의 적합성이 이식과 관련하여 가장 중요한 요소이다.

3. 1. 2. T 림프구 활성화

3. 2. B 림프구

3. 3. 자연 살해 세포 (NK 세포)

3. 4. 사이토카인

• IL-12(보통 성숙한 수지상 세포에서 분비됨)가 있으면 CD4⁺ T 림프구는 '''Th1''' '''도움 세포'''로 분화한다. Th1 세포는 프로염증성 사이토카인 IFN-γ를 생성하여 동종이식 조직을 파괴한다.
• IL-4가 있으면 CD4⁺ T 림프구는 IL-4와 IL-5를 분비하는 '''Th2 세포'''가 된다.^[3] 이 경우 동종이식 내성이 주로 관찰된다.^[7]
• TGF-β는 프로염증성 사이토카인이 없는 상태에서 Foxp3 유전자 발현을 유도하여 CD4⁺ T 림프구가 조절 T 세포(Treg)로 분화하게 한다.^[3] 조절 T 세포는 항염증성 사이토카인 IL-10과 TGF-β를 생성하여 동종이식 내성을 보장한다.
• 그러나 IL-6 또는 IL-21이 TGF-β와 함께 존재하면 CD4⁺ T 림프구는 조직 파괴적인 '''Th17''' '''표현형'''을 획득하여 IL-17을 분비한다.^[8]

4. 이식편 내성

이식편 내성은 면역억제제를 사용하지 않고도 이식된 장기가 거부 반응 없이 기능을 유지하는 상태를 의미한다. 이식된 조직은 면역 능력이 있는 수용자가 면역억제 약물 없이 기능하고 거부 반응의 조직학적 징후가 없는 경우 수용된다. 숙주는 동일한 기증자로부터 다른 이식편은 수용할 수 있지만, 다른 기증자로부터의 이식편은 거부할 수 있다.^[23]

이식 수용은 염증성 Th1, Th17 림프구와 항염증성 조절 T 세포의 균형에 달려 있다.^[3] 이는 사이토카인 미세 환경, 즉 CD4⁺ T-림프구가 활성화되는 환경과 염증 수준에 의해 영향을 받는다. 병원체가 유기체를 침입하여 다양한 정도로 면역 체계를 활성화하고 염증성 사이토카인 분비를 유발하기 때문에 거부 반응을 유도한다.^[24]

면역억제 약물은 면역 반응을 억제하는 데 사용되지만, 그 효과는 특이적이지 않다. 따라서 유기체는 감염에 더 취약해질 수 있다. 미래 치료법의 목표는 이러한 위험을 방지하기 위해 동종 면역 반응을 특이적으로 억제하는 것이다.

관용은 대부분 또는 모든 동종 반응성 T 세포를 제거하고, 동종 반응성 효과기-조절 T 림프구 비율을 조절 세포에 유리하게 하여 동종 반응성 효과기 세포를 억제함으로써 달성할 수 있다.^[3] 또 다른 방법은 동종 반응성 T 림프구 활성화 동안 공동 자극 신호를 차단하는 것이다.^[25]

5. 거부 반응의 예방 및 치료

거부 반응을 예방하고 치료하기 위해 다양한 방법이 사용된다.

참조

_[1] 웹사이트 Isoantigen http://www.emedicine[...] 2016-10-09
_[2] 웹사이트 Home http://www.allabouta[...]
_[3] 논문 Immunologic basis of graft rejection and tolerance following transplantation of liver or other solid organs 2011
_[4] 논문 Alloimmunity and autoimmunity in chronic rejection 2010
_[5] 논문 Human leukocyte antigen antibodies in chronic transplant vasculopathy-mechanisms and pathways 2009
_[6] 간행물 Neonatal B cells suppress innate toll-like receptor immune responses and modulate alloimmunity http://www.jimmunol.[...] 2007-08
_[7] 논문 Routes to transplant tolerance versus rejection: the role of cytokines 2004
_[8] 논문 IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinflammatory T(H)17 cells 2007
_[9] 논문 The role of natural killer cells in human solid organ and tissue transplantation 2011
_[10] 논문 Role of natural killer cell subsets in cardiac allograft rejection 2006
_[11] 논문 NK cells promote transplant tolerance by killing donor antigen-presenting cells 2006
_[12] 논문 Increased natural cytotoxicity receptor expression and relevant IL-10 production in NK cells from chronically infected viremic HCV patiens 2007
_[13] 논문 Immunobiology of tissue transplantation: a return to the passenger leukocyte concept 1983
_[14] 논문 Rejection of skin allografts by indirect allorecognition of donor class I major histocompatibility complex peptides 1992
_[15] 논문 Direct and indirect recognition: the role of MHC antigens in graft rejection 1999
_[16] 논문 Costimulatory pathways in transplantation: challenges and new developments 2009
_[17] 논문 CD28 delivers a costimulatory signal involved in antigen-specific IL-2 production by human T cells 1991
_[18] 논문 CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation 1994
_[19] 논문 Antigen presentation by chemically modified splenocytes induces antigen-specific T cell unresponsiveness in vitro and in vivo 1987
_[20] 논문 Inflammatory cytokines as a third signal for T cell activation 2010
_[21] 논문 Interleukin-2 signals during priming are required for secondary expansion of CD8⁺ memory T cells 2006
_[22] 논문 No one is naive: the significance of heterologous T-cell immunity 2002
_[23] 논문 Spontaneous operational tolerance after immunosuppressive drug withdrawal in clinical renal allotransplantation 2007
_[24] 논문 Bacterial infections, alloimmunity, and transplantation tolerance 2011
_[25] 논문 Translating costimulation blockade to the clinic - lessons learned from three pathways 2009
_[26] 웹사이트 Isoantigen http://www.emedicine[...] 2016-10-09
_[27] URL http://www.allabouta[...]
_[28] 논문 Immunologic basis of graft rejection and tolerance following transplantation of liver or other solid organs 2011
_[29] 논문 Alloimmunity and autoimmunity in chronic rejection 2010