자연 살해 세포

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1. 개요

자연 살해 세포(NK 세포)는 항체나 주요 조직 적합 유전자 복합체(MHC) 없이도 스트레스를 받은 세포를 인식하여 사멸시키는 능력을 가진 림프구의 일종이다. 1970년대 초에 발견되었으며, 바이러스 감염 세포나 종양 세포를 공격하는 역할을 한다. NK 세포는 활성화 수용체와 억제 수용체의 균형을 통해 세포독성 활성을 조절하며, 'missing-self' 가설에 따라 MHC 클래스 I 분자의 발현이 낮은 세포를 우선적으로 죽인다. NK 세포는 CD56 발현 정도에 따라 CD56^bright와 CD56^dim으로 나뉘며, 면역 치료, 특히 암 치료와 백혈병 치료에 활용될 수 있다. 또한, 임신 과정에서 중요한 역할을 하며, HIV 감염에 대한 선천적 저항성과 조직 상주 NK 세포에 대한 연구도 진행되고 있다.

2. 자연 살해 세포 명칭 유래

자연 살해 세포(NK cell)는 항체 및 주요 조직 적합 유전자 복합체(MHC)가 없을 때, 스트레스를 받은 세포를 인식하여 세포 사멸을 유도하는 독특한 능력을 가지고 있어 이러한 이름이 붙었다.^[91] T세포 등 다른 면역 세포들은 이러한 표식이 없는 세포를 제거하지 못한다.

초기 암 환자와 동물 모델에서 종양 표적 세포에 대한 세포 매개 세포독성 실험 중, 연구자들은 특정 세포 집단이 이전에 감작되지 않고도 종양 세포를 파괴할 수 있는 현상을 지속적으로 관찰했고, 이를 "자연" 반응성이라고 불렀다. 1966년 영국 리즈 대학교 의과대학의 헨리 스미스(Henry Smith) 박사는 치료받지 않은 림프구 세포가 종양에 대한 자연 면역을 부여할 수 있다는 최초의 연구 결과를 발표하며, "이 현상은 정상적인 생쥐에게 존재하는 종양 성장에 대한 방어 기전의 발현으로 보인다"고 결론지었다.^[15] 다른 연구자들도 유사한 관찰을 했지만, 당시의 정립된 면역학 모델과 일치하지 않아 많은 이들이 처음에는 이러한 발견을 인위적인 결과물로 간주하기도 했다.^[16]

1973년에 이르러 다양한 종에서 '자연 살해' 활성이 확인되었고, 이러한 능력을 가진 별도의 세포 계통이 존재한다는 가설이 세워졌다. 이 "자연적" 또는 자발적인 세포독성을 담당하는 독특한 유형의 림프구를 발견한 것은 1970년대 초 스톡홀름 카롤린스카 연구소에서 이루어졌다. 롤프 키슬링(Rolf Kiessling) 박사 과정 학생과 휴 프로스(Hugh Pross) 박사후 연구원은 생쥐에서,^[17] 휴 프로스와 미카엘 욘달(Mikael Jondal) 박사 과정 학생은 인간에서 각각 이 세포를 발견했다.^[18]^[19] 이 연구들은 각각 에바 클라인(Eva Klein) 교수와 한스 위그젤(Hans Wigzell) 교수의 지도하에 수행되었다. 키슬링의 연구는 T 림프구의 종양 세포 공격 능력을 명확히 했으며, 프로스와 욘달은 정상 인간 혈액 내 세포독성 및 관련 수용체를 연구했다. 같은 해 말, 로널드 B. 허버먼(Ronald B. Herberman) 역시 생쥐 이펙터 세포의 독특한 특성에 대한 유사한 데이터를 발표했다.^[20]

인간 NK 세포에 대한 데이터는 웨스트(West) 연구팀 등이 유사한 기술과 동일한 적혈구 백혈병 표적 세포주인 K562 세포를 사용하여 확인되었다.^[21] K562 세포는 인간 NK 세포에 의한 용해에 매우 민감하여, 수십 년간 K562 ⁵¹크롬 방출 분석법은 인간 NK 기능 활성을 측정하는 가장 일반적인 분석법으로 자리 잡았다.^[22] 이 분석법의 보편적인 사용 덕분에 전 세계 여러 연구소의 실험 데이터를 쉽게 비교할 수 있게 되었다.

이후 불연속 밀도 원심 분리법과 단클론 항체 기술을 통해 자연 살해 능력은 오늘날 NK 세포로 알려진 대형 과립 림프구(large granular lymphocyte|LGL^eng)의 하위 집단에 의한 것임이 밝혀졌다. 특히 1980년 티모넨(Timonen)과 삭셀라(Saksela)는 밀도 구배로 분리된 대형 과립 림프구가 인간 NK 활성을 담당한다는 사실을 밝혀냈는데,^[23] 이는 NK 세포가 현미경으로 처음 시각화된 사례로서 해당 분야의 중요한 돌파구로 평가받는다.

3. 역사

(내용 없음)

3. 1. 초기 역사

1960년대 후반, 초기 암 환자와 동물 모델에서 종양 표적 세포에 대한 세포 매개 세포독성을 연구하던 중, 연구자들은 특정 세포 집단이 사전에 감작(면역 기억 형성)되지 않고도 종양 세포를 파괴할 수 있는 현상, 이른바 '자연' 반응성을 일관되게 관찰했다. 1966년 영국 리즈 대학교 의과대학의 헨리 스미스(Henry Smith)는 치료받지 않은 림프구 세포가 종양에 대한 자연 면역을 부여할 수 있다는 연구 결과를 처음 발표하며, "이 현상은 정상적인 생쥐에게 존재하는 종양 성장에 대한 방어 기전의 발현으로 보인다"고 주장했다.^[15] 하지만 당시의 주류 면역학 모델과는 달라, 많은 연구자들이 이러한 관찰을 인위적인 실험 오류로 치부하기도 했다.^[16]

1973년에 이르러 여러 동물 종에서 '자연 살해(natural killing)' 활성이 뚜렷이 확인되었고, 이러한 능력을 가진 별도의 세포 계통이 존재한다는 가설이 설득력을 얻었다. 이 '자연적' 또는 '자발적' 세포독성을 담당하는 독특한 림프구의 발견은 1970년대 초 스웨덴 스톡홀름의 카롤린스카 연구소에서 이루어졌다. 생쥐 모델에서는 에바 클라인(Eva Klein) 교수의 지도 아래 박사 과정 학생이었던 롤프 키슬링(Rolf Kiessling)과 박사후 연구원 휴 프로스(Hugh Pross)가,^[17] 인간 대상 연구에서는 한스 위그젤(Hans Wigzell) 교수의 지도 아래 휴 프로스와 박사 과정 학생 미카엘 욘달(Mikael Jondal)이 각각 중요한 기여를 했다.^[18]^[19] 키슬링의 연구는 주로 T 세포가 사전에 면역된 종양 세포를 공격하는 능력을 밝히는 데 초점을 맞추었다. 같은 해 말, 미국의 로널드 B. 허버먼(Ronald B. Herberman) 역시 생쥐에서 유사한 특성을 가진 이펙터 세포에 대한 데이터를 발표했다.^[20]

인간 NK 세포 연구는 웨스트(West) 연구팀 등이 유사한 기술과 동일한 표적 세포주인 K562 세포(인간 만성 골수성 백혈병 세포주)를 사용하여 그 존재와 기능을 재확인하면서 더욱 활발해졌다.^[21] K562 세포는 인간 NK 세포에 의해 매우 잘 파괴되는 특성이 있어, 이후 수십 년간 'K562 ⁵¹크롬 방출 분석법'은 인간 NK 세포의 활성을 측정하는 가장 보편적인 표준 실험법으로 자리 잡았다.^[22] 이 표준 분석법 덕분에 전 세계 여러 연구소에서 얻어진 실험 데이터를 쉽게 비교할 수 있게 되었다.

이후 불연속 밀도 구배 원심분리법과 단클론 항체 기술의 발달로, 자연 살해 능력은 '대형 과립 림프구(Large Granular Lymphocyte, LGL)'라는 독특한 형태의 림프구 하위 집단에 의한 것임이 명확해졌다. 결정적으로 1980년, 티모넨(Timonen)과 삭셀라(Saksela)는 밀도 구배법으로 분리한 대형 과립 림프구가 바로 인간 NK 세포 활성을 담당한다는 사실을 실험적으로 증명했다.^[23] 이는 NK 세포의 실체를 현미경으로 직접 확인하고 그 정체를 규명한 최초의 연구로, NK 세포 연구 역사상 중요한 돌파구로 평가받는다.

4. 특성

자연 살해 세포는 B세포, T세포와 함께 일반 림프구 전구체에서 분화되는 세 가지 주요 림프구 중 하나이다.^[92] 사람 몸에는 약 1억 개의 자연 살해 세포가 있으며, 주로 간, 골수, 림프절, 비장, 편도선, 흉선 등에서 성숙하여 혈액 순환계로 들어간다.^[93]

자연 살해 세포는 T 세포 수용체(TCR), T 세포의 표지자인 CD3, B 세포 수용체(BCR)를 발현하지 않는 큰 과립 림프구이다. 정상 상태에서도 활성화된 세포 독성 림프구의 특징적인 형태(큰 크기, 소포체가 풍부한 세포질, 과립 등)를 하고 있어, 새로운 단백질 합성이나 재구성이 거의 필요 없이 즉각적으로 세포 독성을 나타낼 수 있다. 이러한 특징 덕분에 매우 신속하게 면역 반응을 개시할 수 있다. 사람의 경우 표면에 CD16(FcγRIII)과 CD56을, 마우스의 경우 NK1.1 또는 NK1.2를 표면 표지자로 발현한다.

주요 기능은 바이러스에 감염된 세포나 종양 세포를 인지하고 직접 파괴하는 것이다. 비정상 세포를 발견하면 퍼포린(perforin)이라는 단백질을 분비하여 대상 세포의 세포막에 구멍을 뚫고, 그랜자임(granzyme)이라는 효소를 세포 내부로 주입하여 세포질을 분해시켜 세포자살을 유도한다. 또는 세포 내부에 물과 염분을 과도하게 주입하여 세포를 파열시키는 괴사를 일으키기도 한다.

또한, 자연 살해 세포는 선천 면역뿐만 아니라 적응 면역 반응에도 관여하는 것으로 밝혀졌다.^[94] 여러 실험을 통해 주변 환경에 적응하는 능력과 특정 항원에 대한 면역 기억을 형성하여, 동일한 항원에 의한 2차 감염 시 더 빠르고 강력하게 반응할 수 있음이 확인되었다.^[95] 이처럼 선천 면역과 후천 면역 모두에 기여하는 자연 살해 세포의 복합적인 역할에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.

체내 자연 살해 세포의 활성도는 나이에 따라 변화하는 경향을 보인다. 일반적으로 20세에 최고조에 달했다가 점차 감소하여 60세에는 젊은 시절의 절반, 80세에는 3분의 1 수준으로 줄어든다. 활성도의 정상 구간은 143.0 pg/mL이다.^[96]

자연 살해 세포는 자연 살해 T세포(NKT 세포)와 몇 가지 유사점을 공유한다. 둘 다 자연 살해 세포 수용체를 가지고 있으며 다른 T세포보다 크기가 크다는 공통점이 있다. 하지만 중요한 차이점도 존재한다. NKT 세포는 흉선에서 성숙하고 T세포의 특징인 T 세포 수용체(TCR)를 발현하는 T세포의 한 종류이지만, 자연 살해 세포는 주로 간이나 골수에서 성숙하며 TCR을 발현하지 않는다. 크기 면에서도 자연 살해 세포가 NKT 세포보다 더 크며(대림프구로 분류됨), 직접적인 세포 살상 능력 외에도 사이토카인 분비를 통해 다른 면역 세포(세포독성 T세포, B세포)를 활성화시키는 NKT 세포와는 작용 방식에서도 차이가 있다.

자연 살해 세포는 1970년대 초, T 세포가 특정 종양 세포를 인식하고 파괴하는 능력에 대한 연구 과정에서 우연히 발견되었다. 연구자들은 실험 중 일부 림프구 집단이 사전에 해당 종양 세포에 대한 면역 반응을 학습하지 않았음에도 '자연적으로' 종양 세포를 죽이는 현상을 반복적으로 관찰했다. 이는 당시 면역학의 일반적인 이론과 맞지 않아 처음에는 실험상의 오류로 간주되기도 했다. 그러나 1973년경, 이러한 '자연 살해(natural killing)' 활성이 여러 동물 종에서 공통적으로 나타나는 현상임이 확인되면서, 이 기능을 수행하는 특별한 종류의 세포가 존재한다는 가설이 제기되었다. 이후 단일클론항체 기술을 이용한 연구를 통해 이 활성이 큰 과립성 림프구에 의한 것임이 명확히 밝혀졌고, 이 세포는 '자연 살해 세포(Natural Killer cell, NK cell)'라는 이름으로 불리게 되었다.

5. 기능

자연 살해 세포는 일반 림프구 전구체에서 분화하는 세 가지 세포(B세포, T세포, 자연 살해 세포) 중 하나이다.^[92] 사람 몸에는 약 1억 개의 자연 살해 세포가 있으며, 간, 골수, 림프절, 비장, 편도선, 흉선 등 다양한 기관에서 성숙한 뒤 혈액 순환계로 들어가는 것으로 알려져 있다.^[93]

주요 기능은 바이러스에 감염된 세포나 종양 세포와 같은 비정상 세포를 식별하고 공격하는 것이다. 비정상 세포를 인지하면, 퍼포린과 그랜자임 등의 물질을 분비하여 표적 세포의 세포막에 구멍을 내거나 세포 내부 물질을 분해하여 아폽토시스(세포자살)를 유도한다. 또는 세포 내부에 물과 염분을 주입하여 세포를 파괴하는 괴사를 일으키기도 한다.^[93] (세포 사멸의 자세한 과정은 하위 문단 참고)

자연 살해 세포는 선천 면역의 중요한 구성 요소일 뿐만 아니라, 적응 면역 반응에도 관여하는 것으로 밝혀졌다.^[94] 여러 실험을 통해 자연 살해 세포가 주변 환경 변화에 적응하는 능력을 지녔으며, 특정 항원에 대한 면역 기억을 형성하여 동일 항원에 의한 재감염 시 더 효과적으로 대응할 수 있음이 확인되었다.^[95] 이처럼 선천 면역과 후천 면역 모두에 관여하는 자연 살해 세포의 특성 때문에 관련 연구의 중요성이 점점 커지고 있다.

자연 살해 세포는 자연 살해 T세포(NKT 세포)와 여러 면에서 유사하지만, 뚜렷한 차이점도 존재한다. 두 세포 모두 자연 살해 세포 수용체를 가지고 있고 다른 T세포보다 크기가 크다는 공통점이 있지만, 세부적인 특징은 아래 표와 같이 다르다.

구분	자연 살해 세포 (NK 세포)	자연 살해 T세포 (NKT 세포)
성숙 장소	간, 골수 등	흉선
T세포 수용체 (TCR)	없음	있음 (재배열된 형태)
크기	대림프구로 분류 (림프구 중 가장 큼)	NK 세포보다 작음
주요 작용 방식	표적 세포 직접 공격 (아폽토시스 또는 괴사 유도)	직접 공격 또는 사이토카인 분비를 통한 간접 공격 (세포독성 T세포, B세포 활성화)

체내 자연 살해 세포의 활성도는 나이에 따라 변화한다. 일반적으로 20세에 최고 수준에 도달하며, 이후 점진적으로 감소하여 60세에는 최고치의 절반, 80세에는 3분의 1 수준까지 낮아진다. 정상적인 자연 살해 세포 활성도 범위는 143.0 pg/mL로 알려져 있다.^[96]

5. 1. 사이토카인 유도 NK 및 세포독성 T 림프구(CTL) 활성화

사이토카인은 자연 살해 세포(NK 세포) 활성화에 중요한 역할을 한다. 이는 바이러스에 감염된 세포 등에서 분비되는 스트레스 분자로서, 감염 부위에 병원체가 존재한다는 신호를 NK 세포에 전달한다. NK 세포 활성화에 관여하는 주요 사이토카인으로는 IL-12, IL-15, IL-18, IL-2, 그리고 CCL5 등이 있다. 특히 IFNα/β는 NK 세포 활성화에 필수적인 사이토카인으로, 바이러스 감염 세포에서 방출되어 NK 세포에게 바이러스 존재를 알리는 중요한 신호로 작용한다. 보편적인 면역 활성화 인자인 IL-2와 IFNγ 역시 NK 세포를 활성화할 수 있다.

활성화된 NK 세포는 IFNγ와 TNFα와 같은 사이토카인을 분비하여 면역 반응을 조절한다. IFNγ는 대식세포를 활성화하여 탐식 및 병원체 용해 능력을 향상시키고, TNFα는 NK 세포가 직접 종양 세포를 사멸시키는 작용을 촉진한다. 이러한 NK 세포의 활동은 후천 면역 반응이 항원 특이적인 세포독성 T 세포를 충분히 생성하여 감염을 완전히 제거하기 전까지 초기 바이러스 감염을 억제하는 데 중요한 역할을 한다. 실제로 NK 세포가 결핍된 환자는 단순포진바이러스 감염 초기 단계에서 매우 취약한 모습을 보이는 것으로 알려져 있다.

NK 세포는 강력한 세포 살상 능력을 지니고 있어 자가 조직을 공격할 위험도 있으므로, 그 활동은 여러 메커니즘을 통해 엄격하게 조절된다. 사이토카인 신호 외에도 다음과 같은 요인들이 NK 세포 활성화 및 조절에 관여한다.

; Fc 수용체

: NK 세포는 대식세포처럼 항체의 Fc 부위에 결합하는 Fc 수용체를 발현한다. 이를 통해 항체에 의해 표지된 세포를 인식하고 파괴하는 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 작용을 수행할 수 있다.

; 활성화 및 억제성 수용체

: NK 세포 표면에는 Fc 수용체 외에도 다양한 종류의 활성화 수용체와 억제성 수용체가 존재한다. 이 수용체들은 표적 세포 표면의 특정 분자(리간드)와 결합하여 NK 세포의 활성을 촉진하거나 억제함으로써 정교한 면역 반응 조절에 기여한다.

5. 2. 세포 용해 과립 매개 세포 사멸

자연 살해 세포(NK 세포)는 바이러스 감염 세포나 종양 세포 같은 비정상 세포를 직접 파괴하는 역할을 한다. 이 과정에서 세포질 내에 존재하는 과립이 핵심적인 역할을 수행한다.^[90]

NK 세포의 세포질 과립에는 퍼포린(perforin)과 그랜자임(granzyme)과 같은 단백질이 포함되어 있으며, 이것이 세포 손상 활성의 중심적인 역할을 담당한다.^[90] NK 세포가 표적 세포를 인지하면, 먼저 퍼포린을 분비하여 표적 세포의 세포막에 구멍을 형성한다. 이 구멍은 통로 역할을 하여 그랜자임과 다른 관련 분자들이 세포 내부로 들어갈 수 있게 한다.^[90]^[92] 그랜자임은 세린 프로테아제의 일종으로, 표적 세포의 세포질 안으로 들어가 세포자살(아폽토시스) 과정을 촉발시킨다.^[90]^[92]

면역학에서는 세포자살과 세포 용해(lysis)를 구분하는 것이 중요하다. 만약 바이러스에 감염된 세포가 단순히 용해되어 터져버리면 바이러스 입자가 외부로 방출되어 다른 세포를 감염시킬 수 있다. 하지만 세포자살 과정을 통하면 세포 내부에서 바이러스까지 함께 제거할 수 있어 감염 확산을 효과적으로 막을 수 있다.^[90]

또한, NK 세포는 항체 의존성 세포 매개 세포 독성(ADCC, Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity)이라는 방식으로도 세포를 사멸시킨다.^[33] 감염된 세포나 종양 세포 표면에는 종종 특정 항체가 결합하여 옵소닌화되는데, 이는 면역 세포가 표적을 쉽게 인식하도록 돕는 표지와 같다.^[33] 이렇게 세포 표면에 결합한 항체의 특정 부위(Fc 부분)는 NK 세포 표면에 있는 Fc 수용체(FcγRIII 또는 CD16)에 의해 인식된다. 이 결합은 NK 세포를 강력하게 활성화시켜 세포 내 용해 과립(퍼포린, 그랜자임 등)을 방출하게 하고, 결과적으로 표적 세포의 아폽토시스를 유도한다.^[33] 이 ADCC 메커니즘은 리툭시맙(Rituxan), 오파투무맙(Azzera)과 같은 일부 단클론 항체 기반 항암 치료제의 주요 작용 원리이기도 하다.^[33] 종양 세포 사멸에서 ADCC의 효과는 특정 실험 방법을 통해 측정할 수 있는데, 이때 NK-92 세포주가 사용되기도 한다. NK-92는 [https://nantkwest.com NantKwest, Inc.]에서 개발한 불멸화된 NK 유사 세포주로, 실험에서는 높은 친화도의 Fc 수용체를 발현하도록 유전자 조작된 [https://nantkwest.com NK-92 세포]와 일반 NK-92 세포의 반응을 비교하여 ADCC 활성을 평가한다.^[33]

5. 3. 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)

감염된 세포나 종양 세포는 면역 세포에 의해 탐지될 수 있도록 항체로 옵소닌화되기도 한다. 자연 살해 세포(NK 세포)는 표면에 Fc 수용체의 일종인 FcγRIII (CD16)를 가지고 있는데, 이 수용체는 옵소닌화된 세포 표면에 결합한 항체의 Fc 영역을 인식한다.^[33] 이 결합은 NK 세포를 활성화시키고, 세포 용해성 과립을 방출하게 하여 표적 세포의 아폽토시스를 유도한다. 이러한 과정을 항체 의존성 세포 매개 세포독성 (ADCC, Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)이라고 한다.^[33]

ADCC는 리툭시맙(Rituximab), 오파투무맙(Ofatumumab)과 같은 일부 단클론 항체 치료제의 주요 살해 기전 중 하나이다.^[33] 이들 항체는 암세포 등의 표적 세포에 결합하여 NK 세포가 해당 세포를 효과적으로 파괴하도록 유도한다. 종양 세포 살해에 대한 ADCC의 기여도는 NK-92 세포주를 이용한 특정 검사로 측정할 수 있다. NK-92는 NantKwest, Inc.에 라이선스된 NK 유사 세포의 불멸화된 세포주이다. 높은 친화도를 가진 Fc 수용체를 발현하도록 유전자 변형된 NK-92 세포와 Fc 수용체를 발현하지 않는 일반 NK-92 세포의 반응을 비교하여 ADCC 활성을 평가한다.^[33]

6. 수용체

자연 살해 세포(NK 세포)는 세포 표면에 발현된 다양한 수용체를 통해 다른 세포를 인식하고 그 활성을 조절한다. 이러한 수용체는 크게 활성화 수용체와 억제성 수용체로 나눌 수 있으며, NK 세포의 세포독성 활성은 이 두 종류 수용체로부터 전달되는 신호의 균형에 의해 정교하게 조절된다.

활성화 수용체는 주로 바이러스 감염 세포나 종양 세포 표면의 특정 분자를 인식하여 NK 세포의 살상 기능을 촉진하는 신호를 전달한다. 반대로, 억제성 수용체는 대부분의 정상 세포 표면에 존재하는 주조직 적합성 복합체(MHC) 클래스 I 분자와 결합하여 NK 세포의 공격을 억제하는 신호를 보낸다. 이러한 상반된 신호의 통합을 통해 NK 세포는 비정상 세포를 효과적으로 제거하면서도 정상 세포에 대한 손상은 최소화하는 중요한 면역 감시 역할을 수행한다.

6. 1. 활성화 수용체

'''Ly49''' (호모다이머): 비교적 오래된 C형 렉틴 계열 수용체이다. 생쥐에서는 다중 유전자 형태로 존재하지만, 인간은 고전적인 (다형성) MHC I 분자에 대한 수용체인 하나의 유사유전자 Ly49만을 가지고 있다.
'''NCR''' (자연 세포독성 수용체): 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속하는 1형 막횡단 단백질이다. 자극 시 NK 세포의 살상 작용과 IFNγ의 방출을 매개한다. 이들은 혈구응집소 및 혈구응집소 뉴라미니다제와 같은 바이러스 리간드, 일부 세균 리간드 및 PCNA와 같은 종양 성장에 관련된 세포 리간드에 결합한다.
'''CD16 (FcγIIIA)''': 항체의존성 세포독성(ADCC)에 관여하는 활성화 수용체로, 특히 면역글로불린 G(IgG)의 Fc 부분을 결합한다. 이를 통해 NK 세포는 체액 면역 반응이 있었던 세포를 표적으로 삼아 ADCC를 통해 세포를 용해시킬 수 있다. 이 반응은 NK 세포에서 발현되는 Fc 수용체의 친화성에 따라 달라지며, 항체의 Fc 부분에 대한 친화성은 단백질의 158번 아미노산(페닐알라닌(F 대립 유전자) 또는 발린(V 대립 유전자))에 의해 결정된다. 고친화성 FcγRIII(158 V/V 대립 유전자)를 가진 개인은 항체 치료에 더 잘 반응하는 경향이 있다.
'''TLR''' (톨 유사 수용체): 선천 면역 세포에 전형적이지만 NK 세포에서도 발현되는 패턴 인식 수용체 (PRR) 그룹에 속하는 수용체이다. 이들은 리간드로서 PAMP (병원체 관련 분자 패턴) 및 DAMP (손상 관련 분자 패턴)을 인식한다. 이 수용체는 면역 반응 유도에 매우 중요하며, TLR 유도는 염증성 사이토카인 및 케모카인의 생산을 촉진하여 면역 반응을 증폭시키고, 궁극적으로 NK 세포 이펙터 기능의 활성화를 유도한다.^[29] 따라서 NK 세포는 주변 환경에 병원체가 존재할 때 직접 반응할 수 있다. TLR-10을 제외한 모든 인간 TLR이 다양한 수준으로 NK 세포에서 발현된다. NK 세포는 TLR-1을 높은 수준으로, TLR-2, TLR-3, TLR-5 및 TLR-6을 중간 수준으로, TLR-4, TLR-8 및 TLR-9를 낮은 수준으로, TLR-7을 매우 낮은 수준으로 발현한다.^[30] TLR 수용체는 활성화 상태와 관계없이 구성적으로 발현되며, 자연 살해 세포 활성화에 사이토카인 및 케모카인과 협력한다.^[31] 이러한 수용체는 세포 표면에서 세포 외적으로 또는 엔도솜 내부에서 엔도솜적으로 발현된다. TLR-3 및 TLR-4를 제외한 모든 TLR은 어댑터 단백질 MyD88을 통해 신호를 전달하며, 이는 궁극적으로 주로 NF-κB의 활성화를 유도한다. TLR-3은 어댑터 단백질 TRIF를 통해 신호를 전달하고, TLR-4는 MyD88과 TRIF를 통한 신호 전달을 전환할 수 있다. 다양한 TLR의 유도는 NK 세포 기능의 뚜렷한 활성화를 유도한다.^[32]
'''기타 활성화 수용체''': NKG2D, NKp44, NKp46, NKp30, DNAM 등이 있으며, 이들은 종양 세포의 감지 및 용해에 관여한다.^[28] NKG2D는 일반적으로 종양 세포에서 발현되는 ULBP 및 MICA를 포함한 여러 리간드를 인식하는 이황화 연결된 호모다이머이다.

6. 2. 억제성 수용체

억제성 수용체는 MHC 클래스 I 분자를 인식하여, 정상 세포가 NK 세포의 공격 대상이 되지 않도록 보호하는 역할을 한다. MHC 클래스 I 분자는 거의 모든 정상 세포 표면에 존재하지만, 바이러스에 감염되거나 암세포로 변형된 세포에서는 그 발현이 감소하는 경우가 많다. NK 세포는 이러한 MHC 클래스 I 발현 감소를 감지하여 비정상 세포를 식별하고 제거한다. 즉, 정상 세포는 MHC 클래스 I 분자를 통해 억제성 수용체에 신호를 보내 NK 세포의 살해 작용을 억제한다.^[8] NK 세포의 주요 억제성 수용체는 다음과 같다.

'''살해 세포 면역글로불린 유사 수용체'''(KIR, Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors^영어): 비교적 최근에 진화한 면역글로불린 유사 수용체(Immunoglobulin-like receptor^영어) 계열에 속하며, 영장류에서 주로 발견된다. 이들은 고전적인 MHC 클래스 I 분자(HLA-A, HLA-B, HLA-C)와 비고전적인 HLA-G 분자를 인식하는 주요 수용체이다. 일부 KIR은 특정 HLA 아형에 특이성을 보이며, 대부분의 KIR은 억제 신호를 전달하여 NK 세포 활성을 억제하는 역할을 한다.^[8]
'''CD94/NKG2''': C형 렉틴 계열에 속하는 수용체로, 설치류와 영장류 모두에서 보존되어 있다. 이종이량체(heterodimer^영어) 형태로 존재하며, HLA-E와 같은 비고전적 MHC 클래스 I 분자를 인식한다. HLA-E 분자는 세포 표면에 발현되기 위해 고전적 MHC 클래스 I 분자의 리더 서열에서 유래한 펩타이드 조각을 필요로 한다. 따라서 CD94/NKG2는 HLA-E 인식을 통해 간접적으로 고전적 MHC 클래스 I 분자의 발현 수준을 감지하는 역할을 한다.
'''ILT''' 또는 '''LIR'''(Leucocyte Inhibitory Receptors|백혈구 억제 수용체^영어): 최근에 발견된 면역글로불린 유사 수용체 계열의 구성원이다.
'''Ly49''': C형 렉틴 계열에 속하는 수용체로, 동종이량체(homodimer^영어) 형태로 존재하며 활성화 및 억제성 형태를 모두 가진다. 생쥐에서는 여러 유전자가 존재하며 고도로 다형성을 보이지만, 사람은 기능하지 않는 위유전자(pseudogene^영어) 하나만 가지고 있다. 구조적으로 KIR과는 관련이 없지만, 생쥐에서는 발현 양상 등을 포함하여 KIR의 기능적 상동체로 여겨진다. Ly49는 고전적 MHC 클래스 I 분자를 인식한다.

7. 'Missing-self' 가설

NK 세포가 바이러스나 다른 병원체로부터 신체를 방어하기 위해서는 감염된 세포와 정상 세포를 구별하는 메커니즘이 필요하다. 정확한 메커니즘은 계속 연구되고 있지만, 세포가 "변형된 자아" 상태일 때 이를 인식하는 방식이 중요하다고 여겨진다. NK 세포는 세포독성 활동을 조절하기 위해 활성 수용체와 억제 수용체라는 두 종류의 표면 수용체를 가지며, 여기에는 킬러 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR) 등이 포함된다. 이들 수용체는 NK 세포에만 특화된 것은 아니며, 일부 T 세포 아형에서도 발견될 수 있다.

1986년 클라스 카레 등이 제안한 'Missing-self' 가설은 NK 세포가 정상 세포를 공격하지 않고 비정상 세포를 인식하는 원리를 설명한다.^[34] 이 가설에 따르면, NK 세포는 MHC 클래스 I 분자의 발현 수준이 낮은 세포를 비정상 세포로 인식하여 우선적으로 공격한다. MHC 클래스 I 분자는 거의 모든 세포 표면에 존재하며 '자기(self)'임을 나타내는 표지 역할을 하므로, 이 분자가 부족한 세포는 '자기를 상실한(missing self)' 비정상 세포로 간주되어 공격 대상이 된다는 것이다. NK 세포의 억제 수용체가 MHC 클래스 I 대립 유전자를 인식한다는 사실은 이 가설을 뒷받침한다.

실제로 종양 세포나 바이러스에 감염된 세포 중에는 MHC 클래스 I 분자의 발현이 저하되는 경우가 흔하다. 이는 세포독성 T 세포(킬러 T 세포)가 항원을 인식하는 데 MHC 클래스 I 분자가 필수적이기 때문이다. 종양 세포 등이 유전자 이상으로 MHC 클래스 I 발현을 줄이면, 킬러 T 세포의 공격을 피할 수 있다. 'Missing-self' 가설은 이렇게 킬러 T 세포의 감시를 피한 세포들을 NK 세포가 제거하는, 상호 보완적인 면역 감시 체계를 제시한다.^[34] MHC 클래스 I 분자의 만성적인 발현 감소는 세포 내 미생물이나 종양 세포가 T 세포 매개 면역을 회피하기 위한 전략이며, NK 세포는 이러한 회피 전략에 대응하여 진화한 것으로 보인다.^[34]

이 가설은 이후 MHC 클래스 I 분자를 인식하는 억제성 수용체가 발견되면서 일부 NK 세포에 대해서는 타당성이 입증되었다. 그러나 후속 연구를 통해 NK 세포의 인식 메커니즘이 더 복잡하다는 것이 밝혀졌다. NK 세포는 MHC 클래스 I 인식 외에도, 태어날 때부터 가지고 있는 수십 종류의 활성 수용체(KAR)와 억제 수용체(KIR)를 조합하여 암세포 등을 인식한다. MHC 클래스 I을 인식하는 억제성 수용체(KIR)는 여러 종류의 수용체 중 하나일 뿐이며, 이러한 수용체가 없는 NK 세포도 많다. 또한, 해당 억제성 수용체를 가진 NK 세포라도 활성이 충분히 높으면, 다수의 활성 수용체(KAR)에서 나오는 공격 신호가 억제 신호를 압도하여 MHC 클래스 I 분자를 가진 표적 세포라도 암세포라면 공격할 수 있다. 즉, MHC 클래스 I 인식은 NK 세포의 표적 인식 및 살해 메커니즘의 일부이며, 전체 과정을 설명하기에는 부족하다.

8. 종류

자연 살해 세포(NK cell)는 표면 단백질인 CD56의 발현 정도에 따라 크게 두 가지 아형으로 분류할 수 있다: CD56^bright와 CD56^dim.^[24]^[25]^[5]

CD56^bright NK 세포는 사이토카인을 주로 분비하여 면역 반응을 조절하는 역할을 하며, 이는 T 도우미 세포의 기능과 유사하다.^[25] 이 세포 아형은 전체 NK 세포의 대다수를 차지하며, 주로 골수, 이차 림프 조직, 간, 피부 등에서 발견된다.^[5] 또한 증식성이 높은 세포를 우선적으로 제거하는 경향이 있어 면역 조절에 기여할 수 있다.^[26]

반면, CD56^dim NK 세포는 주로 말초 혈액, 특히 정맥혈에서 발견되며,^[5] 세포를 직접 파괴하는 세포 살상 능력이 뛰어나다.^[25] 이 세포들은 표면에 항상 CD16 단백질을 발현하는데, CD16은 항체의존성 세포독성(ADCC) 과정에서 중요한 역할을 한다.^[25]

CD56^bright NK 세포는 특정 조건 하에서 CD16을 발현하게 되면서 세포 살상 능력이 강화된 CD56^dim NK 세포로 전환될 수 있다.^[5]

9. 임신에서의 NK 세포 기능

임신은 대부분 조직 적합성이 일치하지 않는 부모 사이에서 이루어지므로, 성공적인 임신을 위해서는 어머니의 면역 체계가 억제될 필요가 있다. NK 세포는 이 과정에서 중요한 역할을 하는 세포 유형으로 여겨진다.^[44] 이 세포들은 특별히 "자궁 NK 세포"(uNK 세포)로 불리며, 혈액에서 순환하는 말초 NK 세포와는 다른 특징을 가진다. uNK 세포는 CD56^bright NK 세포 하위 집합에 속하며, 사이토카인 분비 능력은 강력하지만 세포를 직접 죽이는 세포 독성 능력은 상대적으로 낮다. 또한 발현하는 수용체의 종류도 말초 CD56^bright NK 세포와 약간 다르다.^[44] 임신 초기 자궁 내에는 이러한 uNK 세포가 매우 풍부하게 존재하여 전체 백혈구의 약 70%를 차지하지만, 이 세포들이 정확히 어디에서 유래하는지에 대해서는 아직 명확히 밝혀지지 않았다.^[45]

uNK 세포는 실험실 환경(''시험관 내'')에서는 세포 독성을 보일 수 있지만, 퍼포린과 같은 세포 사멸 유도 물질을 가지고 있음에도 불구하고 그 능력은 말초 NK 세포보다 약하다.^[46] 실제 임신 중인 자궁 내(''생체 내'')에서는 uNK 세포가 세포 독성을 거의 나타내지 않는데, 이는 uNK 세포의 활성을 억제하는 수용체에 결합하는 물질(리간드)이 존재하기 때문일 수 있다. 태아로부터 유래한 영양막 세포는 어머니의 세포 독성 T 세포에 의한 공격을 피하기 위해 MHC 클래스 I 분자인 HLA-A와 HLA-B의 발현을 줄인다. 일반적으로 자신의 표지(MHC 클래스 I)가 없는 세포는 NK 세포의 공격 대상이 되지만, 영양막 세포는 살아남는다. 이는 영양막 세포가 NK 세포의 억제 수용체인 NKG2A와 결합하는 HLA-E, 그리고 또 다른 억제 수용체인 KIR2DL4와 결합하는 HLA-G를 선택적으로 발현하여 NK 세포의 공격으로부터 스스로를 보호하기 때문으로 생각된다.^[44]

한편, 반복 유산을 경험하는 여성과 정상 임신 여성 사이에서 자궁 내 uNK 세포의 수에는 유의미한 차이가 발견되지 않았다. 그러나 반복 유산 여성의 경우, 혈액 내 말초 NK 세포의 비율이 정상 임신 여성보다 더 높게 나타나는 경향이 있다.^[47]

uNK 세포는 다양한 종류의 사이토카인을 높은 수준으로 분비하여 임신 유지에 중요한 기능을 수행한다. 예를 들어, uNK 세포는 태아 세포 표면의 HLA-C 분자와 상호작용하여 영양막 세포의 증식에 필요한 사이토카인을 생성하도록 유도한다. uNK 세포가 분비하는 주요 사이토카인으로는 TNF-α, IL-10, IFN-γ, GM-CSF, TGF-β 등이 있다.^[44] 특히 IFN-γ는 어머니의 나선 동맥 벽을 확장시키고 얇게 만들어 태반으로 가는 혈류량을 증가시키는 데 중요한 역할을 한다.^[48]

10. 종양 세포의 NK 세포 회피

종양 세포는 면역 체계의 감시를 피하기 위해 다양한 전략을 사용한다. 한 가지 방법은 유인 물질인 가용성 NKG2D 리간드를 방출하는 것이다. 이 가용성 리간드는 NK 세포 표면의 NKG2D 수용체에 대신 결합하여, NK 세포가 실제 종양 세포를 인식하고 공격하는 것을 방해한다. 이는 마치 NK 세포에게 잘못된 신호를 보내 혼란을 주고, 진짜 표적에 대한 반응을 약화시키는 것과 같다. 이러한 회피 전략은 특히 전립선암에서 관찰된다.^[4]

또한, 종양 세포는 MHC 클래스 I 분자의 표면 발현을 줄여 CD8+ T 세포의 공격을 피하기도 한다. MHC 클래스 I 분자는 세포 내부의 단백질 조각(항원)을 세포 표면에 제시하여 T 세포가 비정상 세포를 인식하도록 돕는 역할을 한다. 이 분자의 발현이 줄어들면 CD8+ T 세포는 종양 세포를 제대로 인식하기 어렵게 된다.

이러한 종양 세포의 면역 회피 전략은 역설적으로 NK 세포의 중요성을 더욱 부각시킨다. CD8+ T 세포가 종양 세포를 공격하기 위해서는 NK 세포가 먼저 활성화되어 사이토카인을 분비하는 등의 초기 면역 반응을 일으켜야 하는 경우가 많기 때문이다. 즉, NK 세포의 감시 기능이 제대로 작동하지 않으면, 후속적인 적응 면역 반응 역시 약화될 수 있다.^[49]

11. 과도한 NK 세포

자연 살해 세포를 이용한 실험적 치료 과정에서 과도한 사이토카인 생성이 일어나거나, 심한 경우 패혈성 쇼크가 발생하기도 했다. 염증성 사이토카인인 인터페론 감마를 고갈시키자 이러한 부작용이 완화되는 결과가 나타났다.

12. 응용

자연 살해 세포(NK 세포)는 우리 몸의 면역계에서 암세포나 바이러스 감염 세포 등을 효과적으로 제거하는 중요한 역할을 수행한다. 이러한 독특한 능력 덕분에 NK 세포는 다양한 질병, 특히 암 치료 분야에서 새로운 치료 전략의 핵심 요소로 주목받고 있다.

NK 세포는 특정 항원에 대한 사전 학습 없이도 비정상 세포를 인식하고 직접 파괴할 수 있는 선천 면역 능력을 가지고 있다. 또한, 항체와 결합하여 암세포 등을 공격하는 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 메커니즘을 통해 적응 면역 반응에도 기여한다. 이러한 NK 세포의 고유한 특성을 활용하여 다양한 치료법 개발 연구가 활발히 진행 중이다. 대표적으로 NK 세포 자체를 환자에게 주입하거나, 유전자 조작 등을 통해 NK 세포의 기능을 강화하여 치료 효과를 높이는 방법들이 연구되고 있다. 특히 항암 치료 분야와 백혈병 치료 분야에서 NK 세포를 활용한 면역 요법 개발이 활발하게 이루어지고 있으며, 임상 연구를 통해 그 가능성을 확인하고 있다.

12. 1. 항암 치료

자연 살해 세포(NK 세포)는 암세포를 효과적으로 제거할 수 있는 능력을 가지고 있어 다양한 항암 치료 전략의 핵심 요소로 연구되고 있다.

NK 세포는 감염된 세포나 종양 세포 표면에 결합한 항체를 인식하여 파괴하는 ADCC(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity) 메커니즘을 통해 작용할 수 있다. 항체는 일종의 표식처럼 작용하여 NK 세포가 암세포를 찾아 공격하도록 유도한다. 항체의 특정 부위(Fc 부분)는 NK 세포 표면의 Fc 수용체(FcγRIII 또는 CD16)에 결합하여 NK 세포를 활성화시킨다. 활성화된 NK 세포는 세포 용해 물질을 방출하여 암세포의 아폽토시스(세포 자살)를 유도한다.^[33] 리툭시맙(Rituximab)이나 오파투무맙(Ofatumumab)과 같은 여러 단클론 항체 항암제는 이러한 ADCC 메커니즘을 통해 효과를 나타낸다. 특정 항체의 ADCC 효과는 NK-92 세포주를 이용하여 측정할 수 있다.^[33] NK 세포의 Fc 수용체는 유전적 차이에 따라 항체와의 결합 친화도가 다른데, 고친화성 Fc 수용체(158 V/V 대립 유전자)를 가진 개인은 항체 치료에 더 좋은 반응을 보이는 것으로 나타났다.

또한 NK 세포는 선천 면역의 일부로서, 특정 항원에 대한 사전 노출 없이도 암세포를 직접 인식하고 제거할 수 있다. 이는 암세포가 면역 시스템의 감시를 피하기 위해 표면 항원을 숨기는 경우에도 효과적이다.^[4] NK 세포는 NKG2D, NKp44, NKp46, NKp30, DNAM과 같은 다양한 활성화 수용체를 통해 암세포 표면의 특정 분자(MICA, ULBP 등)를 인식한다.^[28] 암세포를 감지하면 NK 세포는 TNFα, IFNγ와 같은 사이토카인을 분비하여 다른 면역 세포(대식세포, 수지상 세포, 호중구 등)를 활성화시키고, 결과적으로 T세포 및 B세포의 항원 특이적 면역 반응을 유도한다.

이러한 NK 세포의 항암 능력을 치료에 활용하기 위한 연구가 활발히 진행 중이다. 환자 자신의 NK 세포(자가 NK 세포)를 이용한 치료는 큰 효과를 보이지 못했는데, 이는 NK 세포가 주로 '자기'가 아닌 세포를 공격하기 때문이다. 따라서 건강한 공여자의 NK 세포(동종 NK 세포)를 이용하는 방법이 연구되고 있다. 이 경우, 주입 전 이식편대숙주병(GvHD)을 유발할 수 있는 T세포를 제거하는 과정이 필수적이다. 또한 혈액 내 NK 세포 수가 적기 때문에(전체 림프구의 약 10%), 치료에 필요한 충분한 양의 세포를 얻기 위해 배양을 통해 수를 늘려야 한다.

최근에는 유전자 조작 기술을 이용하여 NK 세포의 항암 능력을 더욱 강화하려는 시도가 이루어지고 있다. 대표적인 예가 CAR(Chimeric Antigen Receptor)를 발현하는 CAR-NK 세포이다. CAR는 특정 암세포 표면 항원을 인식하도록 설계된 인공 수용체로, CAR-NK 세포는 이 수용체를 통해 암세포에 보다 효과적으로 결합하고 공격할 수 있다.^[51] CAR-NK 세포는 기존의 CAR T 세포 치료법에 비해 몇 가지 장점을 가진다. 자가 세포를 사용할 필요가 없어 "기성품" 형태로 생산 및 공급이 가능하며, 이식편대숙주병의 위험이 낮고, CRS나 신경독성과 같은 심각한 부작용 발생 빈도도 낮은 것으로 보고되었다.^[52]^[53] 또한, NK 세포 고유의 활성화 수용체를 유지하고 있어 암세포가 CAR 표적 항원을 숨기더라도 다른 경로를 통해 암세포를 인식하고 제거할 수 있다.^[52] 제대혈 유래 NK 세포에 CAR와 IL-15 유전자를 도입하여 생존력과 지속성을 높인 연구^[51]나, iPSC로부터 제작되어 고친화성 CD16과 IL-15 등을 추가로 발현하는 FT596 제품^[54]^[55] 등이 개발되어 임상 연구가 진행 중이다.

특정 NK 세포주인 NK-92 세포 역시 항암 치료제로 활발히 연구되고 있다. NK-92 세포는 배양이 용이하여 고농도의 세포를 얻기 쉽고, 강력한 세포 독성을 나타낸다.^[56] 임상 연구에서 안전성과 함께 폐암, 췌장암, 흑색종, 림프종 등 다양한 암종에서 항종양 효과가 확인되었다.^[57]^[58] 다만, 림프종 환자 유래 NK-92 세포는 주입 전 방사선 조사가 필요하다.^[59]^[60] NK-92 세포는 원래 CD16을 발현하지 않아 ADCC 능력이 없지만, 유전자 조작을 통해 고친화성 Fc 수용체(CD16A, 158V)를 발현하도록 만들어 ADCC를 수행하고 치료 효과를 높일 수 있다.^[63]^[64]^[65]^[66]^[67]^[68] 또한, NK-92 세포에 CAR를 발현시켜 특정 암 항원을 표적하도록 조작하는 연구도 활발하다. 예를 들어, HER2를 표적으로 하는 CAR-NK-92 세포는 교모세포종 환자를 대상으로 임상 연구가 진행 중이며^[72]^[73], PD-L1, CD19, EGFR 등을 표적으로 하는 CAR-NK-92 세포들도 개발되고 있다.^[74]^[66]^[75]

NKG2D 수용체를 이용한 치료법도 연구되고 있다. EBV 관련 림프종 모델에서 NKG2D 수용체와 항체의 Fc 부분을 융합한 단백질(NKG2D-Fc)이 종양 성장을 억제하고 생존 기간을 연장시키는 효과를 보였다. 호지킨 림프종에서는 암세포가 면역 감시를 회피하는 기전 중 하나로 NK 세포의 기능 저하(PD-1hi 표현형)가 관찰되었으며, 면역관문억제제를 통해 이러한 NK 세포를 다시 활성화시키는 전략이 연구되고 있다.^[76]

TLR(Toll-like Receptor) 리간드를 이용하여 NK 세포의 항암 기능을 강화하는 연구도 진행 중이다. TLR은 선천 면역 반응을 조절하는 중요한 수용체로, 특정 TLR 리간드는 NK 세포를 효과적으로 활성화시킨다.^[30] 예를 들어, HER2 양성 유방암 치료제인 트라스투주맙과 구름버섯에서 추출한 다당류-K(PSK, TLR-2 리간드)를 병용하면 NK 세포의 ADCC 기능이 향상되어 치료 효과를 높일 수 있다.^[77]^[78] 또한, TLR-7 작용제(SC1)는 림프종 모델에서 NK 세포의 무반응 상태를 회복시키고 종양 용해를 유도했으며^[79], TLR-8 작용제(VTX-2337)는 SCCHN 치료에서 세툭시맙의 ADCC 효과를 증진시키는 것으로 나타났다.^[80] 이처럼 TLR 리간드는 기존 항암 면역 요법의 효과를 높이는 보조제로 활용될 가능성을 보여준다.

12. 2. 백혈병 치료

자연 살해 세포는 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 새로운 치료법으로 연구되고 있다. 특히, 사이토카인으로 유도된 기억 유사 자연 살해 세포는 향상된 항백혈병 기능을 보여주며 유망한 결과를 보이고 있다.^[88] 이러한 종류의 자연 살해 세포는 백혈병 세포주와 환자의 1차 AML 모세포에 대해 향상된 인터페론-γ 생성 및 세포독성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.^[88] 1상 임상 시험에서 9명의 환자 중 5명이 치료에 임상적 반응을 보였고, 4명의 환자가 완전 관해를 경험했는데, 이는 이러한 자연 살해 세포가 향후 AML 환자를 위한 성공적인 번역 면역 치료 접근법으로서 큰 잠재력을 가지고 있음을 시사한다.^[88]

13. 새로운 발견

자연 살해 세포(NK 세포)에 대한 연구는 계속해서 새로운 사실들을 밝혀내고 있다. 최근에는 특정 유전자 조합이 HIV 감염 및 AIDS 진행에 대한 선천적 저항성과 관련이 있다는 증거가 제시되었으며, NK 세포가 HIV에 직접적인 면역 압력을 가할 수 있다는 사실도 확인되었다.^[8]^[82]

또한, 기존에 주로 혈액이나 비장에서 연구되던 순환 NK 세포와는 다른 특징을 가진 조직 상주 NK 세포(Tissue-resident NK cells^eng)라는 새로운 집단이 발견되었다.^[83]^[84] 이 세포들은 간, 골수, 폐, 창자, 림프절 등 다양한 조직에 상주하며, 해당 조직의 항상성 유지 등에 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.^[86]^[87]^[1] 이러한 발견들은 NK 세포의 다양성과 기능에 대한 이해를 넓히고 있다.

13. 1. HIV에 대한 선천적 저항성

최근 연구에 따르면 특정 KIR-MHC 클래스 I 유전자 상호 작용이 HIV 감염 및 그에 따른 AIDS 발병에 대한 선천적 유전적 저항성을 조절할 수 있다.^[8] 특정 HLA 동종형은 HIV가 AIDS로 진행되는 속도에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, HLA-B57 및 HLA-B27 대립 유전자를 가진 사람들은 HIV 감염 후 AIDS로의 진행이 더 느린 경향이 있다. 이는 해당 HLA 대립 유전자를 가진 환자들이 바이러스 수치가 낮고 CD4⁺ T 세포 수의 감소가 더 점진적으로 나타나기 때문이다. 하지만 HLA 대립 유전자와 KIR 동종형의 유전적 상관관계에 대한 많은 연구에도 불구하고, 어떤 조합이 HIV 및 AIDS 감수성을 확실히 감소시키는지에 대한 명확한 결론은 아직 내려지지 않았다.

NK 세포는 이전에 T 세포와 항체에 대해서만 알려졌던 HIV에 대한 면역 압력을 가할 수 있다.^[82] 이에 대응하여 HIV는 NK 세포의 감지를 피하기 위해 변이하는 것으로 나타났다.^[82]

13. 2. 조직 상주 NK 세포

현재까지 자연 살해 세포(NK 세포)에 대한 지식은 대부분 생쥐의 비장이나 인간의 말초 혈액에서 얻은 연구 결과에 기반했다. 그러나 최근에는 특정 조직에 상주하는 NK 세포 집단이 보고되었다.^[83]^[84] 이 조직 상주 NK 세포는 기존에 알려진 조직 상주 기억 T 세포와 전사적으로 유사한 특징을 보인다. 하지만 반드시 기억 표현형을 가지는 것은 아니며, 실제로는 대부분 기능적으로 미성숙하다.^[85]

이러한 특별한 NK 세포 하위 집단은 장기 항상성에 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 특정 표현형을 가진 NK 세포는 인간의 간에 풍부하게 존재하며, 간 섬유증 조절에 관여한다.^[86]^[87] 조직 상주 NK 세포는 골수, 비장과 같은 부위뿐만 아니라 최근에는 폐, 창자, 림프절에서도 확인되었다. 이들 조직에서 조직 상주 NK 세포는 평생 동안 인간의 미성숙 NK 세포를 유지하는 저장소 역할을 할 수 있다.^[1]

참조

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