인터페론 감마

3. 구조

인터페론 감마 단량체는 여섯 개의 알파 나선 코어와 접히지 않고 뻗어 있는 C 말단 부위의 서열로 이루어져 있다.^[139][140] 구조의 코어에 있는 알파 나선에는 1부터 6까지 번호가 매겨져 있다.

4. 수용체 결합

인터페론 감마는 인터페론 감마 수용체(IFNGR)에 결합하여 세포 내 신호 전달을 활성화시킨다.^[141][16] 인터페론 감마 수용체는 인터페론 감마 수용체 1(IFNGR1)과 인터페론 감마 수용체 2(IFNGR2)로 이루어진 이종이량체이다. 인터페론 감마가 수용체에 결합하면 JAK-STAT 신호전달 경로를 활성화시키고, 이는 MHC II 유전자를 포함한 인터페론 자극 유전자(ISG)의 발현을 증가시킨다.^[141][16]

인터페론 감마는 세포 표면의 글리코사미노글리칸인 헤파란 황산염(HS)과도 결합하는데,^[142][17] 다른 헤파란 황산염 결합 단백질들과는 다르게 생물학적 활성이 억제된다.^[142][17]

인터페론 감마는 원래 143개의 아미노산으로 이루어져 있지만, 구조 모델에서는 C말단 17개의 아미노산이 제거된 126개 아미노산으로 구성되어 있다.^[140][15] 헤파란 황산염과의 결합은 이 제거된 17개 아미노산 서열에 의해 결정되며,^[143][18] 이 서열에는 D1과 D2라고 불리는 두 개의 염기성 아미노산 클러스터가 존재한다. 헤파란 황산염은 이 두 클러스터와 모두 상호작용한다.^[144][19] 헤파란 황산염이 없을 때, D1 서열은 인터페론 감마와 수용체의 복합체 형성 속도를 증가시킨다.^[142][17] D1 클러스터와 수용체 간의 상호작용은 복합체 형성의 첫 단계일 수 있으며, 헤파란 황산염은 D1에 결합하여 수용체와의 경쟁을 통해 활성화된 수용체 복합체 형성을 억제할 수 있다.

헤파란 황산염과 인터페론 감마의 상호작용의 생물학적 중요성은 명확하게 밝혀지지 않았지만, D1 클러스터가 헤파란 황산염과 결합하면 단백질분해과정으로부터 보호될 수 있다는 가설이 있다.^[144][19]

5. 신호 전달

IFNG는 II형 세포 표면 수용체인 IFN 감마 수용체(IFNGR)에 결합하며, 이는 II족 사이토카인 수용체 계열에 속한다. IFNGR은 IFNGR1과 IFNGR2의 두 소단위체로 구성된다. IFNGR1은 JAK1과 연결되어 있고 IFNGR2는 JAK2와 연결되어 있다. IFNG가 수용체에 결합하면 IFNGR1과 IFNGR2는 형태 변화를 겪으며, 이로 인해 JAK1과 JAK2가 자가 인산화되어 활성화된다. 이는 신호 전달 연쇄 반응을 유발하고 결국 표적 유전자의 전사를 유도한다.^[20] II형 IFN 매개 신호 전달과 연결되어 236개의 서로 다른 유전자의 발현이 나타난다. II형 IFN 매개 신호 전달에 의해 발현되는 단백질은 주로 염증성 면역 반응을 촉진하고 세포 자멸사, 세포 내 IgG 이동, 사이토카인 신호 전달 및 생성, 조혈 및 세포 세포 증식 및 세포 분화와 같은 다른 세포 매개 면역 반응을 조절하는 데 관여한다.^[12]

인터페론 감마(IFNG)가 IFNGR에 결합하여 유발되는 주요 경로 중 하나는 야누스 키나제 및 신호 전달자 및 전사 활성자 경로(JAK-STAT 경로)이다. JAK-STAT 경로에서 활성화된 JAK1 및 JAK2 단백질은 STAT1 전사 인자의 티로신 인산화를 조절한다. 티로신은 매우 특정한 위치에서 인산화되어 활성화된 STAT1 단백질이 서로 상호 작용하여 STAT1-STAT1 호모이합체를 형성할 수 있게 한다. 그런 다음 STAT1-STAT1 호모이합체는 세포 핵으로 들어갈 수 있다. 이들은 바이러스 억제 효과 단백질을 발현하는 인터페론 자극 유전자(ISG)의 프로모터 영역에 위치한 감마 인터페론 활성화 부위(GAS) 요소에 결합하여 전사를 시작하며, 또한 II형 IFN 신호 전달 경로의 양성 및 음성 조절 인자를 발현한다.^[21]

6. 생물학적 활성

인터페론 감마(IFN-γ)는 바이러스성 질병, 일부 병원성 세균, 원충 감염에 대항하는 선천면역과 적응면역에 중요한 사이토카인이다. 대식세포를 활성화하고 제2형 주조직 적합성 복합체(MHC class II) 분자 발현을 유도하며, 잘못된 발현은 여러 자가 면역 질환과 연관되어 있다.

인터페론 감마는 바이러스 복제를 억제하고, 면역자극제와 면역조절제로서의 효과를 가진다. 주로 자연 살해 세포(NK세포), 자연 살해 T세포(NKT세포), CD4+ 보조 T세포(Th1), CD8+ 세포독성 T세포에 의해 생산되며, 최근에는 선천성 림프구 세포(ILCs)도 생산한다는 것이 밝혀졌다.^{[136][137][138]}

보조 T세포(특히 Th1 세포), 세포독성 T세포, 대식세포, 점막의 상피세포, 자연 살해 세포에서 분비된다. 인터루킨 12, 인터루킨 15, 인터루킨 18, 제1형 인터페론에 의해 유도되며, 제2형 인터페론으로 제1형 인터페론과 구별된다. 산에 약한 반면 제1형 인터페론은 산에 강하다.

항바이러스, 면역조절, 항종양 활성을 가지며, 최대 30개 유전자의 전사를 변화시켜 다양한 생리적, 세포 단위 반응을 일으킨다.^[146] 주요 효과는 다음과 같다.

• 자연 살해 세포 활성 촉진^[147]
• 대식세포의 항원제시 능력과 리소좀 활성 증가
• 일산화 질소 합성효소(iNOS) 활성화
• 형질세포의 IgG2a와 IgG3 생산 유도
• 제1형 주조직 적합성 복합체(MHC class I) 및 제2형 주조직 적합성 복합체(MHC class II) 분자 발현 증가
• 백혈구 이동 촉진
• 레트로바이러스에 대한 항바이러스 효과를 가진 유전자([TRIM5알파]], APOBEC, 테터린) 발현 유도^[148][149]
• 이차 세균 감염에 대해 폐포대식세포 준비^[148][149]

6. 1. 육아종 형성

6. 2. 임신 중 활성

7. 생산

재조합 인간 인터페론 감마는 비싼 생물약제로, 원핵생물, 원생생물, 진균, 식물, 곤충, 포유류 세포 등 다양한 발현 시스템을 통해 발현된다.^[158][159] 인간 인터페론 감마는 흔히 대장균(''E. coli'')에서 발현되며, ACTIMMUNE®이라는 이름으로 판매되고 있다.^[158][159] 그러나 원핵생물의 발현 시스템은 주사 이후 혈류에서 짧은 반감기를 가지며, 세균 발현 시스템에서 거치는 정화 과정도 비용이 많이 든다.^[158][159] 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)와 같은 다른 발현 시스템은 생산량 측면에서 만족스러운 결과를 보여주지 못했다.^[35][36]

8. 치료 목적의 사용

인터페론 감마 1b는 만성 육아종성 질환(CGD)과 골화석증 치료 목적으로 미국 식품의약국의 승인을 받았다.^[160][161] 인터페론 감마가 CGD에 치료 효과를 보이는 기전은 환자의 산화 대사를 교정하여 호중구가 카탈레이스 양성 세균에 대항하는 효능을 강화하는 것이다.^[162]

특발성 폐섬유증(IPF) 치료 목적으로는 승인받지 않았다. 2002년 제조사 InterMune은 3상 연구 데이터에서 인터페론 감마가 IPF 환자의 생존에 이득이 있으며, 경도에서 중등도 환자들의 사망률을 70% 감소시켰다는 발표를 냈다. 미국 법무부는 이 발표가 거짓되고 사실을 오도하는 내용이 들어가 있다고 밝혔다. InterMune의 최고 경영자였던 Scott Harkonen은 시험 데이터를 조작한 혐의로 고발당했고, 벌금과 사회봉사 활동 판결을 받았다. Harkonen은 유죄 판결을 받은 뒤 미국 제9연방 순회 항소법원에 항소했으나 패소했다.^[163] Harkonen은 도널드 트럼프에 의해 2021년 1월 20일 사면 받았다.^[164]

프리드라이히 운동실조 치료에서 인터페론 감마의 역할에 관한 필라델피아 아동병원의 예비 연구는 단기(6개월 미만) 치료에서 긍정적인 효과를 찾아내지 못하였다.^{[165][166][167]} 그러나 터키 연구자들은 치료 6개월 후 환자의 보행과 자세에 큰 효과가 있다는 것을 발견했다.^[168]

공식적으로 승인되지는 않았지만, 인터페론 감마는 중등도에서 중증의 아토피 피부염 환자를 치료하는 데에도 효과적인 것으로 밝혀졌다.^{[169][170][171]} 특히 재조합 인터페론 감마 치료는 인터페론 감마 발현이 낮아져 헤르페스 심플렉스 바이러스 소인을 가진 환자나 소아 환자에서 치료 성공 가능성을 보였다.^[172]

9. 면역치료에서의 잠재적 사용

인터페론 감마는 면역항암요법에서 치료제로 연구되고 있다. 인터페론 감마는 제1형과 제2형 주조직 적합성 복합체 분자 발현을 상향조절하여 면역계의 인식 기능과 병을 일으키는 세포를 제거하는 기능을 증가시키며, 암세포 증식을 억제한다.^[173] 또한 종양 구조에 부정적인 영향을 미치는 피브로넥틴을 상향조절하여 종양의 전이를 감소시킨다.^[174]

면역항암요법에서 인터페론 감마는 아직 승인받지 못했지만, 방광암이나 흑색종 환자에게 투여했을 때 생존률이 개선되었다. 가장 가능성 있는 연구 결과는 2기와 3기 난소암 환자에게서 얻어졌다. 반대로 CD8+ T세포에 의해 분비된 인터페론 감마는 난소암 세포에서 PD-L1을 상향조절해 종양의 성장을 촉진한다는 사실도 강조되었다.^[175]

암세포에서 인터페론 감마의 생체외(in vitro) 연구는 더 광범위하게 이루어졌으며, 성장 억제와 세포의 죽음을 일으키는 인터페론 감마의 증식 억제 효과를 보여주었다. 세포의 죽음은 일반적으로 세포자멸사에 의해 유도되었으나 간혹 자가포식에 의해 이루어지기도 했다.^[158]

HEK293에서 발현된, 포유류의 글리코실화된 형태의 재조합 인터페론 감마가 대장균에서 발현된 글리코실화되지 않은 형태보다 치료 효능이 개선되었다고 보고되었다.^[176]

10. 상호작용

인터페론 감마는 인터페론 감마 수용체 1(IFNGR1), 인터페론 감마 수용체 2(IFNGR2)와 상호작용한다.^[177][178] 인터페론 감마는 이종이량체인 인터페론 감마 수용체와 상호작용하여 세포 반응을 활성화시킨다. 수용체에 결합한 인터페론 감마는 JAK-STAT 신호전달 경로를 활성화시켜 MHC II를 포함한 인터페론 자극 유전자(ISG)의 상향조절을 유도한다.^[141]

인터페론 감마는 세포 표면에 존재하는 글리코사미노글리칸의 일종인 헤파란 황산염(HS)과도 결합한다.^[142] 그러나 다른 많은 헤파란 황산염과 결합하여 생물학적 활성을 촉진하는 단백질들과는 다르게, 인터페론 감마가 HS에 결합하면 생물학적 활성이 억제된다.^[142]

인터페론 감마는 전체 143개의 아미노산으로 이루어져 있지만, 구조 모델에서는 C말단에서 17개의 아미노산이 짧아진 126개의 아미노산으로 구성되어 있다.^[143] 헤파란 황산염과의 친화력은 삭제된 17개의 아미노산 서열에 의해 결정된다.^[143] 이 17개의 아미노산 서열에는 D1과 D2라고 부르는 두 개의 염기성 아미노산 클러스터가 존재하며, 헤파란 황산염은 이 두 클러스터와 모두 상호작용한다.^[144] 헤파란 황산염이 존재하지 않으면 D1 서열의 존재로 인해 인터페론 감마 복합체가 형성되는 속도가 증가한다.^[142] D1 클러스터와 수용체 사이의 상호작용은 복합체 형성의 첫 단계일 수 있다. 헤파란 황산염은 D1에 결합하면서 수용체와 경쟁하여 활성화된 수용체 복합체가 형성되는 것을 방지할 수 있다.

헤파란 황산염이 인터페론 감마와 상호작용하는 것의 생물학적 중요성은 명확하지 않지만, D1 클러스터가 헤파란 황산염과 결합하여 단백질분해과정으로부터 보호될 수도 있다.^[144]

11. 질병

인터페론 감마는 샤가스병의 원인인 크루스파동편모충(''Trypanosoma cruzi'')과 같은 일부 세포 내 기생 병원체에 대한 면역 반응에서 중요한 역할을 한다.^[179] 또한 지루성 피부염에서도 인터루킨 2와 함께 면역 반응을 일으킨다고 밝혀졌다.^[180]

헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV) 감염에서 인터페론 감마는 중요한 항바이러스 효과를 보인다. 인터페론 감마는 감염된 세포의 핵으로 HSV가 수송되기 위해 이용하는 미세소관을 망가뜨려 HSV의 복제 능력을 억제한다.^[181][182] 쥐를 대상으로 한 아시클로버 내성 헤르페스에 관한 연구는 인터페론 감마 치료가 헤르페스 바이러스 수를 크게 감소시킬 수 있다는 것을 보여주었다. 인터페론 감마가 헤르페스 복제를 억제하는 기전은 T세포와 독립적이므로, T세포 수가 적은 환자에서도 효과적인 치료 방법이 될 수 있다.^{[183][184][185]}

클라미디아 감염은 숙주 세포의 인터페론 감마에 영향을 받는다. 인간의 상피세포에서 인터페론 감마는 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 발현을 증가시켜 숙주의 트립토판을 고갈시키고, 클라미디아의 복제를 방해한다.^[186][187] 또한 설치류의 상피세포에서 인터페론 감마는 GTP에이스를 상향조절하여 클라미디아의 증식을 억제한다.^[188] 인간과 설치류 양쪽에서 클라미디아는 숙주 세포의 공격을 피하기 위한 기전을 진화시켜 왔다.^[189]

12. 조절

인터페론 감마 발현은 5' 비번역 부위에 있는 조절 요소에 의해 조절된다.^[190] 또한 인터페론 감마는 microRNA인 miR-29에 의해 직접적, 또는 간접적으로 조절된다.^[191]

인터페론 감마 발현은 T세포에서 글리세르알데하이드 3-인산 탈수소효소(GADPH)를 통해 조절된다는 근거도 존재한다. 이 상호작용은 GADPH가 결합해 mRNA 서열의 번역을 막는 3' 비번역 부위에서 일어난다.^[192]

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