수지상 세포

1. 개요

수지상 세포는 19세기 말에 처음 기술되었으며, 랠프 M. 스타인만은 적응 면역 반응에서의 역할을 밝혀 2011년 노벨 생리학·의학상을 수상했다. 수지상 세포는 조혈 골수 간세포에서 생성되어 미성숙 상태로 존재하며, 병원균을 인식하여 활성화되면 림프절로 이동해 항원전달세포로서 T 세포, B 세포 등을 활성화한다. 수지상 세포는 전형적인 수지상 세포와 형질세포양 수지상 세포로 나뉘며, 랑게르한스 세포 등 다양한 종류가 있다. 수지상 세포는 사이토카인을 통해 다른 세포와 소통하며, 암, 바이러스 감염, 자가면역 질환 등 다양한 질병과 관련이 있다. 다른 동물에서도 발견되며 면역 감시 역할을 수행한다.

2. 역사

수지상 세포는 19세기 말 파울 랑거한스에 의해 처음으로 기술되었다(따라서 '랑거한스 세포'라고도 불린다). 1973년 랠프 M. 스타인만과 잔빌 A. 콘에 의해 '수지상 세포'라는 용어가 만들어졌다. 랠프 M. 스타인만은 적응 면역 반응에서 수지상 세포의 중심적인 역할을 발견한 공로로 2007년 앨버트 래스커 기초 의학 연구상을 수상했으며, 2011년에는 노벨 생리학·의학상을 수상했다.

3. 종류

수지상 세포는 형태학적으로 큰 표면적 대 부피 비를 갖는다. 즉, 전체 세포 부피에 비해 매우 큰 표면적을 갖는다.

수지상 세포의 종류는 다음과 같다.

* 골수성 수지상 세포
* 형질 세포양 수지상 세포
* 랑게르한스 세포
* 지상(指狀) 삽입 세포
* 베일 세포
* 진피 내 수지상 세포

3.1. 생체 내 (영장류)

수지상 세포는 일반적으로 전형적인 수지상 세포(골수성 수지상 세포)와 형질세포양 수지상 세포로 분류된다. 이들은 BDCA-2, BDCA-3, BDCA-4 마커를 사용하여 구별할 수 있다. 림프성 및 골수성 수지상 세포는 각각 림프성 및 골수성 전구체로부터 진화하므로 조혈 기원이다. 여포 수지상 세포(FDC)는 조혈 기원이 아닌 중간엽 기원일 가능성이 높으며 MHC class II를 발현하지 않지만, 림프 여포에 위치하고 긴 "수지상" 돌기를 가지고 있어 이러한 이름이 붙었다.

3.2. 혈액 내

혈액 수지상 세포는 일반적으로 유세포 분석법으로 식별하고 수를 센다. 사람의 혈액에서는 CD1c+ 골수성 수지상 세포, CD141+ 골수성 수지상 세포, CD303+ 형질세포양 수지상 세포의 세 가지 유형이 확인된다. 이들은 국제 면역학 연합 명명 위원회에서 제안한 명명법을 따른다.

혈액을 순환하는 수지상 세포는 조직 내 다른 수지상 세포에 비해 덜 성숙하고 수상돌기가 없는 특징을 보인다. 그럼에도 불구하고, 이들은 케모카인 생성(CD1c+ 골수성 수지상 세포), 교차 제시(CD141+ 골수성 수지상 세포), IFNalpha 생성(CD303+ 형질세포양 수지상 세포) 등 복잡한 기능을 수행할 수 있다.

3.3. 시험관 내 (In vitro)

일부 측면에서, 생체 외에서 배양된 수지상 세포는 생체 외에서 분리된 수지상 세포와 동일한 행동이나 능력을 보이지 않는다. 그럼에도 불구하고, 실제 수지상 세포(DC)보다 훨씬 더 쉽게 구할 수 있기 때문에 연구에 자주 사용된다.

3.4. 기타

* 랑게르한스 세포
* 지상(指狀) 삽입 세포(interdigitating cell)
* 베일 세포(veiled cell)
* 진피 내 수지상 세포(dermal dendritic cell)

4. 생성 및 생애주기

수지상 세포는 조혈 골수 간세포(HSC)에서 생성된다. 이 간세포들은 초기에 미성숙 수지상 세포로 변환된다. 미성숙 수지상 세포는 높은 내포작용과 낮은 T 세포 활성화 전위를 특징으로 가지며, 주변 환경에서 바이러스나 세균 같은 병원균을 끊임없이 찾는다. 이 과정은 톨유사수용체(TLR)와 같은 패턴 인식 수용체(PRR)를 통해 이루어진다. TLR은 병원균의 특정 화학적 특징을 인식한다. 표현 가능한 항원과 접촉하면 수지상 세포는 활성화되어 성숙 수지상 세포가 되고 림프절로 이동한다. 미성숙 수지상 세포는 병원균을 탐식하고 단백질을 분해하여 MHC를 통해 세포 표면에 조각들을 표시한다. 동시에 CD80, CD86, CD40 등 T 세포 활성화에 관여하는 공동수용체의 양을 늘려 T 세포 활성화 능력을 높인다. 또한 CCR7 수용체의 양을 늘려 혈액을 통해 비장으로, 또는 림프계를 통해 림프절로 이동한다. 여기서 이들은 항원전달세포(APC)로 기능하며, 보조 T세포, 세포독성 T세포, B 세포를 활성화시킨다. 수지상 세포는 T 세포 관용(무반응)을 유도할 수도 있다.

항원 제시 세포(APC)에는 대식세포, B 림프구, 수지상 세포가 있으며, 이들만이 휴지기 보조 T 세포를 활성화할 수 있다. 림프절 및 이차 림프성 기관에서는 세 가지 APC 모두 순수한 T 세포를 활성화할 수 있다. 성숙 수지상 세포는 항원 특이적 순수 CD8⁺ T 세포를 활성화할 수 있지만, CD8⁺ 기억 T 세포를 형성하려면 수지상 세포와 CD4⁺ 헬퍼 T 세포의 상호작용이 필요하다.

성숙 수지상 세포(mDC)는 단핵구에서 유래될 수 있다. 단핵구는 수지상 세포와 대식세포로 분화 가능한 백혈구이다. 단핵구 유래 수지상 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 시험관 내에서 배양하여 생성할 수 있다. 단핵구를 인터루킨 4(IL-4)와 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)로 처리하면 약 일주일 내에 미성숙 수지상 세포(iDC)로 분화된다. 이후 종양괴사인자 알파(TNF-α)를 처리하면 iDC는 성숙 수지상 세포로 분화된다. 단핵구는 아포지단백 E에서 유래된 펩타이드 Ep1.B에 의해 수지상 세포로 분화될 수도 있다. 이들은 주로 관용성 형질 세포양 수지상 세포이다.
생쥐의 경우, 수지상 세포는 시간당 4,000개 세포의 속도로 혈액에서 보충되며, 비장에서 10~14일 동안 머무르면서 제한된 횟수의 분열을 거치는 것으로 추정된다.

5. 사이토카인

수지상 세포는 신체의 다른 세포와 끊임없이 소통한다. 이러한 소통은 세포 표면 단백질의 상호작용을 기반으로 하는 직접적인 세포 간 접촉 형태를 취할 수 있는데, 예를 들어 수지상 세포의 B7 계열 막 단백질과 림프구에 존재하는 CD28의 상호작용이 있다. 그러나, 세포 간 상호 작용은 사이토카인을 통해 원거리에서도 일어날 수 있다.

예를 들어, 미생물 추출물로 수지상 세포를 생체 내에서 자극하면 IL-12를 빠르게 생산하기 시작한다. IL-12는 순수한 CD4 T 세포를 Th1 표현형으로 유도하는 신호이다. 궁극적인 결과는 수지상 세포가 표면에 제시하는 항원에 대한 면역 체계를 자극하고 활성화하는 것이다. 그러나 생성되는 사이토카인에는 수지상 세포의 종류에 따라 차이가 있다. 형질세포양 DC는 많은 양의 1형 IFN을 생성하여 더 많은 활성화된 대식세포를 모집하여 탐식작용을 가능하게 한다.

6. 질병

수지상 세포의 기능 변화는 알레르기, 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환을 포함하는 자가면역 질환에서 주요하거나 심지어 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

HIV는 AIDS를 유발하며, 세포에 발현된 다양한 수용체를 통해 수지상 세포에 결합할 수 있다. 가장 잘 연구된 예는 DC-SIGN이다. HIV에 감염된 수지상 세포가 림프절로 이동하면, 바이러스는 보조 CD4+ T 세포로 전달되어 감염 발달에 기여할 수 있다. 수지상 세포의 HIV 감염은 장기간의 HAART 이후에도 바이러스가 지속될 수 있는 한 가지 메커니즘을 설명한다. SARS 바이러스와 같은 다른 많은 바이러스도 DC-SIGN을 사용하여 표적 세포에 '편승'하는 것으로 보인다.

수지상 세포는 일반적으종양 부위에 풍부하지 않지만, 수지상 세포 집단의 밀도 증가는 더 나은 임상 결과와 연관되어 있어 이러한 세포가 암 진행을 제어하는 데 관여할 수 있음을 시사한다. 폐암은 세 가지 고전적인 수지상 세포 하위 집합과 하나의 형질세포양 수지상 세포 하위 집합을 포함하는 네 가지 서로 다른 수지상 세포 하위 집합을 포함하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 수지상 세포 하위 집합 중 적어도 일부는 CD4+ 도우미 T 세포와 CD8+ 세포독성 T 세포를 활성화할 수 있으며, 이는 종양 성장을 억제할 수도 있는 면역 세포이다. 실험 모델에서 수지상 세포는 면역 관문 억제제인 anti-PD-1과 같은 암 면역 요법의 성공에 기여하는 것으로 나타났다.

6.1. 형질세포양 수지상 세포 신생물

형질세포양 수지상 세포 신생물은 악성 pDC가 피부, 골수, 중추 신경계 및 기타 조직에 침윤하는 드문 유형의 골수성 암이다. 일반적으로 이 질병은 머리, 얼굴 및 상체에 가장 자주 발생하는 피부 병변(예: 결절, 종양, 구진, 멍과 같은 반점 및/또는 궤양)으로 나타난다. 이러한 증상은 다른 조직으로의 cPC 침윤과 동반되어 림프절 부종, 간 비대, 비장 비대, 중추 신경계 기능 장애 증상 및 유방, 눈, 신장, 폐, 위장관, 뼈, 부비동, 귀 및/또는 고환의 유사한 이상을 초래할 수 있다. 이 질병은 또한 pDC 백혈병으로 나타날 수 있다. 즉, 혈액(유핵 세포의 2% 초과) 및 골수에서 악성 pDC의 수준이 증가하고 골수 부전의 증거(혈구 감소증)가 나타난다. 형질세포양 수지상 세포 신생물은 다양한 화학 요법 요법으로 초기 치료를 받은 후 재발률이 높다.

6.2. 바이러스 감염

HIV는 AIDS를 유발하며, 세포에 발현된 다양한 수용체를 통해 수지상 세포에 결합할 수 있다. 가장 잘 연구된 예는 DC-SIGN이다. HIV에 감염된 수지상 세포가 림프절로 이동하면, 바이러스는 보조 CD4+ T 세포로 전달되어 감염 발달에 기여할 수 있다. 수지상 세포의 HIV 감염은 장기간의 HAART 이후에도 바이러스가 지속될 수 있는 한 가지 메커니즘을 설명한다.

SARS 바이러스와 같은 다른 많은 바이러스도 DC-SIGN을 사용하여 표적 세포에 '편승'하는 것으로 보인다.

6.3. 암

수지상 세포는 일반적으종양 부위에 풍부하지 않지만, 수지상 세포 집단의 밀도 증가는 더 나은 임상 결과와 연관되어 있으며, 이는 이러한 세포가 암 진행을 제어하는 데 관여할 수 있음을 시사한다. 폐암은 세 가지 고전적인 수지상 세포 하위 집합과 하나의 형질세포양 수지상 세포 하위 집합을 포함하는 네 가지 서로 다른 수지상 세포 하위 집합을 포함하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 수지상 세포 하위 집합 중 적어도 일부는 CD4+ 도우미 T 세포와 CD8+ 세포독성 T 세포를 활성화할 수 있으며, 이는 종양 성장을 억제할 수도 있는 면역 세포이다. 실험 모델에서 수지상 세포는 면역 관문 억제제인 anti-PD-1과 같은 암 면역 요법의 성공에 기여하는 것으로 나타났다.

6.4. 자가면역질환

수지상 세포의 기능 변화는 알레르기 및 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환을 포함하는 자가면역 질환에서 주요하거나 심지어 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

7. 기타 동물

위 내용은 인간에게 적용된다. 다른 생물에서 수지상 세포의 기능은 약간 다를 수 있다. 그러나 현재까지 알려진 수지상 세포의 주요 기능은 항상 면역 감시병 역할을 하는 것이다. 수지상 세포는 신체를 감시하고 면역 체계와 관련된 정보를 수집한 다음, 적응 면역 반응을 지시하고 이끌어 도전을 수행할 수 있다.

비장의 골수성 및 림프성 수지상 세포의 직접적인 전구체(pre-DC)가 확인되었다. pre-DC는 MHC class II 표면 발현이 없고, 주로 비 림프 조직에서 수지상 세포를 생성하는 단핵구와는 다르다.

수지상 세포는 거북이에서도 발견되었다.

수지상 세포는 무지개송어(Oncorhynchus mykiss)와 제브라피쉬(Danio rerio)에서도 발견되었지만, 그 역할은 아직 완전히 파악되지 않았다.