인터루킨 6

1. 개요

인터루킨 6 (IL-6)은 조혈 및 염증 반응에 중요한 역할을 하는 사이토카인으로, 다양한 세포에서 생성된다. IL-6는 면역계, 대사, 중추신경계, 마이오카인으로서의 역할 등 다양한 생리적 기능에 관여하며, 급성기 반응, 급성기 단백질 합성, 호중구 생성, B 세포 성장 지원, 조절 T 세포 길항 등의 기능을 수행한다. IL-6는 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 암 등 여러 질병과 연관되어 있으며, 이러한 질환 치료를 위해 항 IL-6 제제 개발이 진행 중이다.

2. 구조

인터루킨 6는 IL-6 슈퍼패밀리의 주요 구성원이며, 이 패밀리에는 G-CSF, IL23A, CLCF1 등이 포함된다. 인터루킨 6의 바이러스 버전은 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스에서도 발견된다.

인간 IL-6 유전자는 4개의 인트론과 엑손으로 구성되어 있으며, 염색체 7번의 단완 21번 위치(7p21)에 자리 잡고 있다. 인간의 IL-6는 처음에는 212개의 아미노산으로 이루어진 전구체 펩타이드 형태로 만들어진다. 이후 아미노기(-NH₂) 쪽 끝에 있는 신호 펩타이드가 제거되면서 최종적으로 184개의 아미노산 잔기를 가진 성숙한 IL-6 단백질이 된다. 참고로 마우스의 경우, 211개 아미노산 잔기로 이루어진 전구체에서 24개의 잔기가 제거되어 성숙한 형태가 된다.

인간과 마우스의 IL-6는 유전자 수준에서는 65%, 단백질 수준에서는 42%의 상동성을 보인다. 인간 IL-6 단백질의 아미노산 서열에는 당쇄가 붙을 수 있는 자리 2곳과 황을 포함하는 아미노산인 시스테인 잔기 4곳이 존재한다.

3. 생성 세포

인터루킨 6(IL-6)는 다양한 종류의 세포에서 만들어진다. 대표적으로 T세포, B세포, 섬유아세포, 단핵구, 대식세포, 내피 세포, 사구체 간질 세포 등이 IL-6를 생성할 수 있다.

특히 대식세포는 특정 미생물 분자, 즉 병원체 연관 분자 패턴(PAMP)에 반응하여 IL-6를 분비한다. 이 PAMP는 선천 면역계의 패턴 인식 수용체(PRR)에 결합하는데, 여기에는 톨 유사 수용체(TLR)가 포함된다. 예를 들어, 대식세포는 세포 표면의 톨 유사 수용체를 통해 리포폴리사카라이드(LPS) 자극을 받으면 IL-6를 비롯한 여러 사이토카인을 분비한다. 이러한 수용체-리간드 결합은 세포 내 신호 전달 연쇄 반응을 유발하여 염증성 사이토카인 생산으로 이어진다.

또한, 편도선 림프구와 섬유아세포에서는 단백질 키네이스 C(PKC) 의존적인 신호 전달 경로를 통해 IL-6 유전자 발현이 증가하는 것으로 보고되었다.

4. 기능

인터루킨 6(IL-6)는 다양한 생리적 과정에 관여하는 다기능성 사이토카인이다. 주요 기능은 다음과 같다.

* [[면역계]] 조절: 염증 반응의 중요 매개체로 작용하며, 선천 면역과 후천 면역 모두에서 핵심적인 역할을 수행한다. 발열 및 급성기 반응을 유도하고, B 세포의 항체 생산 세포로의 분화를 촉진하며, T 세포의 분화에도 영향을 미친다.
* [[대사]] 조절: 체온 조절, 에너지 동원, 지방 대사 등 대사 과정에 관여한다. 특히 근육과 지방 조직에서의 에너지 대사 및 포도당 항상성 유지에 영향을 미치며, 비만과의 관련성도 연구되고 있다.
* [[중추신경계]] 기능: 신경 세포의 생존과 분화, 신경돌기 성장 촉진, 신경 재생 과정 등에 관여할 수 있다.
* [[마이오카인]]으로서의 역할: 골격근에서 생산 및 분비되는 마이오카인 중 하나로, 특히 운동 시 분비량이 증가한다. 운동 중 에너지 대사 조절에 기여하고, 항염증 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.

이러한 다양한 기능 때문에 IL-6는 염증성 질환, 자가면역질환, 대사 증후군, 암 등 여러 질병의 발생 및 진행과 관련하여 활발히 연구되고 있다.

4.1. 면역계

IL-6는 면역계에서 다양한 역할을 수행하는 중요한 사이토카인이다. 주로 대식세포가 병원체 연관 분자 패턴(PAMPs)과 같은 특정 미생물 분자에 반응하여 분비한다. 이러한 PAMPs는 선천 면역계의 패턴 인식 수용체(PRR)에 결합하는데, 대표적인 예로 톨 유사 수용체(TLR)가 있다. PRR은 세포 표면과 세포 내 구획에 존재하며, PAMPs와의 결합은 세포 내 신호 전달 연쇄 반응을 유발하여 염증성 사이토카인 생산을 촉진한다. 또한, 대식세포는 세포 표면의 톨 유사 수용체를 통해 리포폴리사카라이드(LPS) 자극을 받으면 IL-6를 비롯한 다양한 사이토카인을 분비하는 것으로 알려져 있다. 이 외에도 편도선 림프구와 섬유아세포에서는 단백질 인산화 효소 C 의존적인 신호 전달 경로를 통해 IL-6 발현이 증가하는 것으로 보고되었다.

IL-6는 발열 및 급성기 반응의 중요한 매개체로 작용한다. 간세포에 작용하여 급성기 단백질 합성을 자극하고, 골수에서는 호중구 생성을 촉진하여 선천 면역 반응을 강화한다.

후천 면역계에서도 IL-6는 중요한 역할을 한다. B 세포의 성장을 지원하고 항체를 생산하는 세포로의 분화를 촉진한다. 반면, 면역 반응을 억제하는 조절 T 세포의 활성에는 길항 작용을 나타낸다. 활성화된 수지상 세포에서 분비되어 조절 T 세포의 활성을 억제하는 동시에, T 세포의 아형 중 하나인 Th17 세포로의 분화를 촉진한다.

또한 IL-6는 IL-8이나 MCP-1과 같은 케모카인의 생산을 증가시키고, ICAM-1, VCAM-1 등 세포 부착 분자의 발현을 항진시키는 등 다양한 생리 작용을 나타낸다. 하이브리도마의 증식에도 필요한 인자로 알려져 있다.

IL-6는 대식세포 외에도 T세포, B세포, 섬유아세포, 단핵구, 내피 세포, 사구체 간질 세포 등 다양한 세포에서 생성될 수 있다.

4.2. 대사

IL-6는 혈액-뇌 장벽을 통과하여 시상하부에서 PGE₂의 합성을 유도함으로써 신체의 체온 설정점을 변경할 수 있다. 또한, 근육과 지방 조직에서 에너지 동원을 자극하여 체온 상승을 유발한다. 실제로 IL-6 유전자가 결핍된 쥐(IL-6^-/-)는 4°C의 추운 환경에서 야생형 쥐에 비해 산소 소비량과 중심 체온이 더 낮게 나타났는데, 이는 IL-6가 추위에 대한 열 발생 과정에 관여함을 시사한다.

염증이 없는 평상시에도 혈액 속 IL-6의 약 10~35%는 지방 조직에서 유래할 수 있다. IL-6는 지방 세포에서 직접 생성되며, 이것이 비만인 사람에게서 CRP 수치가 높게 나타나는 이유 중 하나로 여겨진다. 유전자 녹아웃 실험을 통해 IL-6가 결핍된 쥐는 성숙기에 비만이 발생하는 것이 관찰되었는데, 이는 IL-6가 성숙한 개체의 체지방을 일정 수준으로 억제하는 역할을 할 수 있음을 보여준다. 이러한 체지방 억제 효과는 중추신경계, 특히 뇌의 시상하부와 후뇌 수준에서 작용하는 것으로 보인다. 반대로, 가용성 IL-6 수용체(sIL-6R)를 통한 IL-6 신호 전달(트랜스 신호전달)이 강화되면 비만 상태에서 에너지 대사 및 포도당 항상성이 개선될 수도 있다.

실험 동물 연구에 따르면, 중추신경계의 IL-6는 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 자극을 통해 나타나는 음식 섭취 감소 및 체중 감소 효과를 부분적으로 매개한다. 또한 IL-6는 중추신경계 외부의 췌장과 장에서도 GLP-1 생성을 자극하는 것으로 보인다. 체중 감소 효과를 지닌 또 다른 물질인 아밀린 역시 IL-6와 상호작용할 수 있다. 복내측 시상하부 (VMH)에서 아밀린이 IL-6 생성을 유도하는 것은, 아밀린 치료가 VMH의 렙틴 신호전달과 상호작용하여 체중 감소 효과를 증대시키는 가능한 기전으로 제시된다.

간에서는 IL-6가 mINDY 유전자(인간 수명 연장 유전자 Indy의 포유류 동족체)를 활성화하는 것으로 추정된다. 이 과정은 IL-6가 해당 수용체에 결합하고 전사 인자 STAT3를 활성화시켜 mIndy 프로모터에 결합함으로써 이루어지며, 결과적으로 구연산의 세포 내 유입 및 간에서의 지질 생성을 증가시킨다.

골격근 역시 수축 시 IL-6를 분비하는 것으로 밝혀졌다. 근육에서 분비되는 IL-6는 미오카인의 일종으로 분류되며, 이리신과 함께 근육 내 지방 이용을 촉진하는 역할을 한다. 근육에서 IL-6 신호 전달은 TNF 반응이나 NF-κB 활성화와는 독립적으로 일어나며, 오히려 항염증성 사이토카인인 IL-1ra와 IL-10의 생성을 자극하여 항염증 효과를 나타낼 수 있다. IL-6는 최초로 동정된 미오카인이다.

4.3. 중추신경계

많은 신경 세포는 IL-6 자체의 자극에는 직접 반응하지 않는다. 하지만 가용성 형태의 IL-6 수용체(sIL-6R)와 결합하면 신경 세포의 분화 및 생존에 영향을 미칠 수 있다. sIL-6R/IL-6 복합체는 신경돌기 성장을 자극하고 뉴런의 생존을 촉진하는 역할을 한다. 이는 손상된 신경을 복구하는 과정인 재수초화를 통한 신경 재생에 중요할 수 있다.

또한, 신경계 및 면역계에서 중요한 역할을 하는 P 물질(Substance P, 신경키닌 1형 수용체(NK1R)의 리간드)과 IL-6 사이에는 기능적으로 서로 영향을 주고받는 관계가 있다.

4.4. 마이오카인으로서의 역할

IL-6는 근육에서 생성되며, 근육 수축에 반응하여 분비량이 증가하는 마이오카인으로 여겨진다. 이는 골격근 수축에 따라 분비되어 자가 분비/곁 분비 또는 호르몬으로서 원격 표적 장기에 작용하는 단백질을 통칭하는 마이오카인 중 처음으로 동정된 사이토카인이다. 특히 운동 시 눈에 띄게 증가하는데, 이는 혈액 내 다른 사이토카인보다 먼저 나타나는 현상이다. 운동 중 IL-6는 호르몬처럼 작용하여 세포 외 기질을 동원하거나 기질 전달을 촉진하는 것으로 생각된다.

인간과 마찬가지로 설치류에서도 운동 중 작동하는 근육과 혈장 IL-6 농도에서 IL-6 발현이 증가하는 것으로 나타났다. IL-6 유전자가 제거된 생쥐를 이용한 연구에서는 IL-6의 부재가 운동 기능에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.

성인에서 운동을 통해 복부 비만이 감소하는 효과가 IL-6 수용체 차단 항체인 토실리주맙에 의해 상쇄될 수 있다는 연구 결과가 있다. 이는 IL-6가 비만을 예방하고 지방 분해를 촉진하며, 운동 중 골격근에서 방출된다는 사실과 함께, 운동에 의한 내장 지방 감소 효과에 IL-6가 필수적임을 시사한다. 또한, 근육에서 유래한 IL-6가 골아세포에 신호를 보내 운동 능력을 향상시킨다는 보고도 있어, 뼈 역시 운동으로 유발된 IL-6의 영향을 받는 기관일 수 있다.

IL-6는 마이오카인으로서 광범위한 항염증 기능을 수행한다. 유산소 운동은 IL-6뿐만 아니라 IL-1 수용체 길항제(IL-1ra) 및 IL-10과 같은 항염증성 사이토카인의 전신 반응을 유발한다. 운동 시간과 동원되는 근육량에 비례하여 IL-6 농도가 지수적으로 증가한다는 관찰을 통해 우연히 마이오카인으로 발견되었다. 운동 중 혈장 IL-6 농도 증가는 일관되게 관찰되며, 이는 IL-1ra와 IL-10의 증가로 이어진다. 운동 시 사이토카인 반응은 패혈증과 달리 TNF-α의 증가가 선행하지 않는다는 특징이 있다. 운동 후 혈장 IL-6 농도는 평상시의 최대 100배까지 증가할 수 있으며, 운동의 종류, 강도, 지속 시간이 복합적으로 작용하여 증가 폭을 결정한다.

과거 IL-6는 전염증성 사이토카인으로 분류되어, 운동으로 인한 IL-6 증가는 근육 손상과 관련이 있을 것으로 여겨졌다. 그러나 원심성 운동이 동심성 "비손상" 근육 수축을 포함하는 운동보다 반드시 더 큰 IL-6 증가를 유발하지 않는다는 사실이 밝혀지면서, 근육 손상이 IL-6 증가의 필수 조건은 아님이 명확해졌다. 실제로 원심성 운동 후에는 회복 중 혈장 IL-6 농도가 더 천천히 감소하고 최고치 도달이 지연될 수 있다.

최근 연구에 따르면 IL-6의 상위 및 하위 신호 전달 경로는 근세포와 대식세포 간에 현저한 차이를 보인다. 대식세포에서는 NF-κB 신호 전달 경로 활성화에 의존하여 전염증성 반응을 일으키는 반면, 근육 내 IL-6 발현은 칼슘 이온(Ca²⁺)/NFAT 경로 및 글리코겐/p38 MAPK 경로 등 다른 신호 전달 체계에 의해 조절되는 것으로 보인다. 따라서 근육에서의 IL-6 활성화 및 신호 전달은 TNF-α 반응이나 NF-κB 활성화와는 완전히 무관하게 항염증적으로 작용하며, 항염증성 사이토카인인 IL-1ra와 IL-10의 생성을 자극한다.

결론적으로 IL-6는 최근에 확인된 다른 마이오카인들과 함께 마이오카인 연구에서 중요한 주제로 남아 있다. 운동 시 근육 조직과 혈액에서 평소보다 최대 100배까지 농도가 증가하며, 신체 운동에 반응하여 증가할 때 건강과 신체 기능에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 보인다. 또한 근육에서 IL-6는 이리신과 함께 근육 내 지방의 이용을 촉진한다.

5. 수용체

IL-6는 세포 표면에 있는 I형 사이토카인 수용체 복합체를 통해 신호를 전달한다. 이 복합체는 리간드와 결합하는 IL-6 수용체 알파 사슬(IL-6Rα, CD126)과 신호 전달을 담당하는 gp130 (CD130)으로 구성된다.

IL-6 수용체(CD126)에는 세포막에 결합된 형태인 막 결합형 IL-6 수용체(IL-6R) 외에도, 사람의 혈청이나 소변 등에서 발견되는 분비형 가용성 IL-6 수용체(Soluble IL-6 Receptor^영어)가 존재한다. 이 가용성 수용체는 막 결합형 수용체에서 세포 내 영역 및 막 관통 영역이 제거된 구조를 가지며, 막 결합형 수용체와 동등한 수준으로 IL-6와 친화성을 보인다. sIL-6R은 IL-6 수용체 절단 효소의 작용에 의한 IL-6R의 절단 또는 선택적 스플라이싱을 통해 생성된다.

IL-6R과 sIL-6R 모두 단독으로는 신호 전달 능력을 가지지 않으며, gp130과 결합해야만 신호 전달 기능을 수행할 수 있다. gp130이 다양한 세포에 폭넓게 발현하고 있는 것에 반해, IL-6R은 주로 간세포나 호중구 같은 특정 세포에서 우세하게 발현된다. 관절의 활막 세포 등 IL-6 수용체를 결여한 세포도 gp130은 가지고 있으며, IL-6과 회합한 sIL-6R이 gp130과 상호 작용함으로써 IL-6에 대한 반응성을 획득하게 된다.

6. 신호 전달

IL-6 수용체에 리간드가 결합하면 IL-6 수용체는 gp130과 결합하여 다음 경로로 세포 내 신호를 전달한다.

6.1. JAK-STAT 경로

IL-6가 수용체에 결합하면 gp130의 Tyr683 잔기에 결합된 JAK1/2가 활성화되어 gp130의 티로신 인산화를 수행한다. 이 gp130의 인산화된 티로신 잔기는 STAT 1/3 분자의 SH2 도메인과 결합하는 부위가 된다. 전사 인자인 STAT1/3은 SH2 도메인을 통해 호모 이량체 또는 헤테로 이량체를 형성하여 활성화된다. 활성화된 STAT1/3은 핵 안으로 이동하여 DNA 서열에 결합함으로써 유전자 전사를 활성화시킨다.

6.2. MAP 키나아제 경로

gp130의 Tyr759에 Shp2가 결합하면 어댑터 단백질인 Grb2를 매개로 Sos1을 활성화시킨다. Sos1은 GDP/GTP 교환 반응을 통해 세포막과 결합하는 저분자 G 단백질인 Ras를 활성형으로 변환한다. 또한 Ras는 Raf-1을 활성화시키고, Raf-1은 MEK를, MEK는 ERK를 활성화시키는 방식으로 신호를 전달한다. 활성화된 ERK는 핵 내로 이동한 후 NF-IL-6의 활성화를 유발하여 이합체 형성을 유도한다. NF-IL-6 이합체는 전사 인자로 작용하여 DNA상의 서열에 결합함으로써 유전자 발현 조절을 수행한다.

6.3. 기타 경로

IL-6 수용체가 활성화되면 JAK-STAT 경로나 MAP 키나아제 경로 등의 주요 신호 전달 경로 외에도 다른 분자들이 유도된다. 대표적으로 SHP2나 SOCS 같은 분자들이 만들어지는데, 이 분자들은 모두 IL-6에 의한 신호 전달 과정을 억제하는 조절 기능을 수행한다.

7. 질병과의 연관성

인터루킨 6(IL-6)는 면역 반응, 염증, 조혈 등 다양한 생리 과정에 관여하는 사이토카인으로, 과도하거나 부적절하게 발현될 경우 여러 질병의 발병 및 악화와 밀접하게 연관된다. IL-6는 자가면역 질환에서 염증 반응을 촉진하고, 암의 성장과 전이에 영향을 미치며, 후성유전학적 조절을 통해 신경계 질환의 발병 기전에 관여하기도 한다. 또한 노화 과정 및 노화 관련 질병에도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이 외에도 간 질환, 당뇨병, 죽상경화증 등 다양한 질병과의 연관성이 연구되고 있으며, 이러한 이유로 IL-6를 표적으로 하는 치료법 개발이 활발히 진행 중이다.

7.1. 자가면역 질환

IL-6는 다발성 경화증, 시신경척수염 범주 질환(NMOSD), 전신성 홍반성 루푸스, 베체트병, 류마티스 관절염 등 여러 자가면역 질환에서 염증 및 자가 면역 과정을 자극하는 것으로 알려져 있다.

이러한 역할 때문에 다양한 자가면역 질환 치료를 위해 항 IL-6 제제를 개발하는 데 많은 관심이 모아지고 있다. 대표적인 예로 토실리주맙이 있으며, 이 약물은 류마티스 관절염, 캐슬만병 및 전신성 소아 특발성 관절염 치료제로 승인받았다. 실제로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 최초의 항-IL-6 치료제는 류마티스 관절염 치료제였다. 현재 다른 항 IL-6 약물들도 임상 시험 단계에 있다.

7.2. 암

항-IL-6 치료법은 본래 자가면역 질환 치료 목적으로 개발되었으나, IL-6가 만성 염증에서 중요한 역할을 한다는 점 때문에 암 치료 분야에서도 IL-6 차단 효과가 평가되고 있다. IL-6는 종양 미세 환경을 조절하고, 유방암 줄기 세포와 유사한 세포 생성을 촉진하며, E-cadherin 발현을 줄여 암세포의 전이를 돕고, 구강암에서는 DNA 메틸화 변화를 유도하는 등 암 발생 및 진행 과정에 관여하는 것으로 밝혀졌다.

실제로 진행성 또는 전이성 암 환자의 경우 혈액 내 IL-6 수치가 일반인보다 높게 나타나는 경향이 있다. 예를 들어, 췌장암 환자에게서 IL-6 수치 상승이 관찰되었으며, 이는 환자의 낮은 생존율과 연관성이 있는 것으로 보고되었다.

7.3. 기타 질환

IL-6는 다발성 경화증, 시신경척수염 범주 질환(NMOSD), 당뇨병, 죽상경화증, 위암, 우울증, 알츠하이머병, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 골수종, 전립선암, 베체트병, 류마티스 관절염, 및 뇌내 출혈과 같은 여러 질병에서 염증 및 자가 면역 과정을 자극하는 것으로 알려져 있다. 또한 골관절염과의 연관성도 연구되고 있다.

IL-6는 간 질환의 발병 기전에서 이중적인 역할을 한다. 간 재생을 촉진하는 데 필요하지만, 전신 염증의 지표로서 간 질환 사망률과의 연관성이 보고되었다. 특히 심각한 알코올성 간염 환자에서 IL-6 수치가 높게 나타났으며, 이는 단기 사망률의 예측 인자로 작용했다.

높은 IL-6 수치는 장 바이러스 71 감염 시 뇌염 발생과 관련이 있다. IL-6의 특정 유전자 다형성을 가진 환자는 뇌염 발병에 더 취약할 수 있다.

IL-6는 세포 노화 연관 분비 표현형(SASP)의 주요 인자 중 하나로, 노화에 따라 증가하는 노쇠 세포에서 분비된다. IL-6는 인터루킨 8(IL-8)과 함께 SASP의 가장 보존된 특징 중 하나이며, 암의 침윤성을 촉진하는 데 기여할 수 있다.

골수형성이상 증후군(MDS) 환자에서는 IL-6 수용체가 상향 조절되는 것으로 나타났다. IL-6 신호 전달 경로를 억제하면 MDS 조혈 줄기 세포 및 전구 세포(HSPC)의 클론 형성 능력을 개선할 수 있는 가능성이 제시되었다.

IL-6는 우울증의 병리와도 관련이 있다. 이는 뇌에서 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF) 발현을 억제하는 후성유전학적 기전을 통해 매개될 수 있으며, 이는 우울증과 관련된 뇌 연결성 변화를 유발할 수 있다. 또한 물질 P(SP)와 IL-6가 우울증을 촉진하기 위해 함께 작용할 수 있다는 증거도 있다. IL-6 항체인 시루쿠맙을 이용한 우울증 치료 임상 시험이 진행되었으나 중단되었다.

비만은 중증 천식 발병의 위험 요소인데, 비만과 관련된 염증 반응이 IL-6에 의해 매개될 수 있으며, 이는 폐 기능 저하와 천식 악화 위험 증가에 기여할 수 있다.

7.4. 후성유전학적 변형

인터루킨 6(IL-6)는 뇌 내에서 후성 유전적 변형을 일으켜 여러 신경 질환을 유발할 수 있는 것으로 밝혀졌다. IL-6는 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 경로를 활성화하는데, 이 경로의 하위 표적 중 하나는 단백질 키나아제 B (PKB)이다. IL-6에 의해 활성화된 PKB는 DNA 메틸트랜스퍼라제-1 (DNMT1)의 핵 이동 신호를 인산화시켜 DNMT1이 핵 안으로 들어가 전사될 수 있도록 한다. DNMT1은 DNMT3A, DNMT3B와 같은 다른 DNMT 효소들과 HDAC1을 불러 모아 복합체를 형성한다. 이 복합체는 유전자 프로모터의 CpG 섬에 메틸 그룹을 붙여 DNA 주변의 염색질 구조를 억제하고, 유전자가 전사되는 것을 막는다. 따라서 IL-6가 증가하면 DNMT1 발현에 영향을 미쳐 DNA 서열이 과도하게 메틸화되고, 결과적으로 특정 유전자의 발현이 줄어들 수 있다.

이러한 IL-6에 의한 후성 유전적 변형은 조현병의 발병 과정과 관련이 있을 것으로 제안된다. 특히 GAD67 유전자의 프로모터가 과메틸화되어 발현이 억제되는 현상이 관찰되었다. 이로 인해 조현병 환자의 뇌에서 GAD67 수치가 감소하는 것으로 나타날 수 있다. GAD67은 GABA 생성에 관여하며, GABA는 신경 진동 조절에 중요한 역할을 한다. 신경 진동은 억제성 GABA 뉴런들이 동시에 활성화되어 다수의 흥분성 뉴런을 억제하면서 발생하는 뇌 활동 패턴인데, 조현병에서는 이러한 신경 진동 기능이 손상된 것으로 보이며, 이는 조현병의 양성 및 음성 증상 모두와 관련될 수 있다.

IL-6의 후성유전학적 영향은 또한 우울증의 병리와 관련이 있다. IL-6는 뇌에서 뇌 유래 신경영양 인자 (BDNF)의 발현을 억제함으로써 우울증에 영향을 미치는 것으로 보인다. DNMT1이 BDNF 유전자의 프로모터를 과메틸화하여 BDNF 수치를 감소시키는 것이다. BDNF 기능의 변화는 우울증과 밀접한 관련이 있으며, 이는 IL-6 증가에 따른 후성유전적 변형 때문일 수 있다. BDNF는 뉴런의 시냅스 가시 형성과 밀도, 형태 유지에 중요한 역할을 하는 신경영양 인자이므로, BDNF가 감소하면 뇌의 신경 연결성이 약화될 수 있다. 우울증은 특히 전방 대상 피질과 해마 등 변연계 영역들 사이의 연결성 변화를 특징으로 하는데, 전방 대상 피질은 기대와 실제 경험 사이의 불일치를 감지하는 역할을 한다. 따라서 우울증에서 전방 대상 피질의 연결성 변화는 특정 경험에 대한 감정 반응을 왜곡시켜 우울 증상을 유발할 수 있으며, 이러한 변화는 IL-6와 BDNF의 후성유전적 조절에 의해 매개될 수 있다.

더 나아가, 전임상 및 임상 데이터는 물질 P (SP)와 IL-6가 함께 작용하여 주요 우울 장애를 촉진할 수 있음을 시사한다. SP는 말초 신경계에서 뇌의 변연계 주요 영역으로 신호를 전달하며 BDNF와 함께 방출되는데, IL-6와 SP 모두 부정적인 감정 및 기억과 관련된 뇌 영역에서 BDNF 발현을 감소시킨다. 또한 SP와 IL-6는 혈액 뇌 장벽의 투과성을 높여 이들 분자가 뇌에 더 쉽게 영향을 미칠 수 있게 한다. 세포 수준에서 SP는 PI-3K, p42/44 및 p38 MAP 키나아제 경로를 통해 IL-6 발현을 증가시키며, NF-κB의 핵 이동이 SP 자극에 의한 IL-6 과발현을 조절하는 것으로 보인다. 이러한 상호작용은 다음과 같은 점에서 중요하다: 1) 메타 분석 결과 주요 우울 장애와 혈중 C-반응성 단백질 및 IL-6 농도 사이에 연관성이 있음이 밝혀졌다. 2) 1998년부터 2013년까지 여러 연구에서 NK1 수용체 길항제(NK1RA)가 효과적인 항우울제임이 입증되었다. (주요 우울증의 NK1RA 요약 참조) 3) 암 환자에서 IL-6 혈중 농도가 증가하는 경향이 관찰되었다. 4) 선택적 NK1RA는 스트레스 상황에서 내인성 SP에 의해 유발되는 IL-6 분비 증가를 억제할 수 있다. 이러한 연구 결과들은 만성 염증성 질환 유무와 관계없이 주요 우울 장애 환자에서 IL-6를 표적으로 하는 생물학적 제제나 약물 기반 길항제에 대한 임상 연구의 필요성을 시사하며, NK1RA와 IL-6 차단제의 병용 요법이 주요 우울증 및 양극성 장애 치료에 새로운 접근법이 될 수 있음을 보여준다.

IL-6 항체인 시루쿠맙은 2015년부터 2018년까지 주요 우울 장애의 부가 치료제로 임상 시험이 진행되었으나, 이 연구는 중단되었다.

7.5. 노화

IL-6는 일반적으로 세포 노화 연관 분비 표현형(SASP) 인자에서 발견되는데, 이는 노쇠 세포(노화에 따라 증가하는 독성 세포 유형)에서 분비된다. 나이가 들면서 발생 빈도가 증가하는 질병인 암의 침윤성은 SASP 인자인 금속 단백 분해 효소, 케모카인, IL-6, 인터루킨 8(IL-8)의 작용을 통해 주로 촉진된다. IL-6와 IL-8은 SASP의 가장 보존된 강력한 특징이다.

8. 의학적 응용

* 토실리주맙(Tocilizumab)은 인간화 항IL-6 수용체 단클론 항체로, IL-6와 그 수용체(막결합형 및 분비형)의 결합을 막는 방식으로 작용한다. 세계 최초의 IL-6 억제제로 개발된 이 항류마티스 약물은 Actemra^영어(주가이제약)라는 상품명으로 일본에서도 승인되었으며, 류마티스 관절염이나 캐슬만병 같은 질환의 치료에 사용되고 있다. 2008년 출시된 이후 7년간의 누적 매출액은 100를 넘어섰다.
* 사릴루맙(Sarilumab)은 2017년 1월에 국제적으로 출시된 인간형 항인간IL-6 수용체 단클론 항체이다. 이 약물은 기존 치료법으로 충분한 효과를 보지 못한 류마티스 관절염 환자에게 적용된다. 상품명은 KEVZARA^영어(사노피, 아사히카세이 파마)이며, 일본에서는 2018년 2월에 주사기 형태의 제제가 발매되었다. 같은 해 11월에는 오토인젝터(자동 주사기)가 약가 목록에 포함되어 환자가 직접 주사하는 것(재택 자가 주사)도 가능해졌다.