인터루킨 4
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1. 개요
인터루킨 4(IL-4)는 활성화된 B 세포와 T 세포를 자극하여 증식 및 분화를 유도하고, 체액성 면역과 적응 면역을 조절하는 사이토카인이다. B 세포의 IgE 및 IgG1 생산을 유도하고, MHC 클래스 II 생산을 촉진하며, Th1 세포, 대식세포, 인터페론 감마, 수지상세포의 IL-12 생산을 감소시킨다. IL-4의 과다 생산은 알레르기 및 기관지 천식과 관련이 있으며, 암 발병에도 영향을 미친다. IL-4는 IL-4Rα를 수용체로 가지며, 1형과 2형 수용체 복합체를 통해 신호를 전달한다.
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| 인터루킨 4 | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
| 유전자 기호 | IL4 |
| 단백질 패밀리 | 인터류킨 4 |
 | |
| Pfam | PF00727 |
| Pfam 클랜 | CL0053 |
| InterPro | IPR002354 |
| SMART | 해당 없음 |
| PROSITE | PDOC00655 |
| MEROPS | 해당 없음 |
| SCOP | 2int |
| TCDB | 해당 없음 |
| OPM 패밀리 | 해당 없음 |
| OPM 단백질 | 해당 없음 |
| CAZy | 해당 없음 |
| CDD | 해당 없음 |
2. 기능
IL-4는 B 세포와 T 세포의 증식을 자극하고, B세포가 형질세포로 분화하도록 하는 등 다양한 생물학적 기능을 갖는다. 체액성 면역과 후천성 면역의 중요한 조절자로, B세포의 종류변환(class switching)을 유도하여 IgE 및 IgG4 생산을 가능하게 하고, MHC 클래스 II의 생산을 촉진한다.[26]
반면 IL-4는 Th1 세포, 대식세포, 인터페론 감마, 수지상세포의 IL-12 생성을 억제한다.[26]
조직 대식세포는 만성 염증과 상처 치료에 중요한 역할을 한다. 혈관 밖 조직에 존재하는 IL-4는 대식세포가 M2 세포로 활성화되는 과정을 촉진하고, M1 세포로 활성화되는 과정은 억제한다. 복구 대식세포(M2 macrophage)의 증가는 인터류킨 10(IL-10)과 변환성장인자 베타(TGF-β)의 분비를 촉진하여 염증을 감소시킨다. 또한, 활성화된 복구 대식세포가 분비하는 아르기네이즈, 프롤린, 폴리아미네이즈, 그리고 TGF-β는 상처 치료 및 섬유화에 관여한다.[27]
2. 1. 면역 조절
IL-4는 활성화된 B 세포와 T 세포를 자극하거나, B세포를 형질세포로 분화시키는 등 많은 생물학적 기능을 갖고 있으며, 체액성 면역과 후천성 면역의 중요한 조절자이다. IL-4는 B 전구세포에서 IgE 및 IgG4 생산이 가능한 B세포로 전환되는 종류변환(class switching)을 유도할 뿐만 아니라, MHC 클래스 II의 생산을 촉진한다고 알려져 있다.반대로 IL-4는 Th1 세포, 대식세포, 인터페론 감마, 그리고 수지상세포의 IL-12의 양을 감소시킨다고 알려져 있다.
IL-4의 과량 생산은 알러지와 관련이 있다.[26] IL-4는 알레르기 유발 작용, 항감염증을 나타내는 것으로 알려져 있으며, 기관지 천식 등의 질환을 중심으로 분석이 이루어지고 있다. 기관지 천식은 면역 질환이며, 그 병태 형성에 T 림프구가 중요한 역할을 한다. 알레르기 질환 발증에 관여한다고 여겨지는 Th2 세포로의 분화에는 Th2 사이토카인이라고 불리는 분자군의 기여가 크며, IL-4는 IL-5, IL-13 등과 함께 Th2 사이토카인 중 하나로 꼽힌다.
GATA3라고 불리는 Th2 세포 특이적인 전사 인자가 생성된다(GATA3 자체는 IL-4의 전사에 직접 관여하는 것은 아니다). GATA3는 IL-4 유전자좌에 결합함으로써 크로마틴 리모델링을 일으켜 Th2 분화를 유도한다.
또한, IL-4는 B 세포에 작용하여 면역글로불린의 클래스 스위치에도 관여한다. IL-4가 활성화된 B 세포에 작용하면 IgM에서 IgE 및 IgG1로의 클래스 스위치가 일어난다.
2. 2. 염증 반응 및 상처 치료
조직 대식세포는 만성 염증과 상처 치료에 중요한 역할을 한다. 혈관 밖의 조직에 존재하는 IL-4는 대식세포가 M2세포로 대체 활성화되는 과정을 촉진시키고, 대식세포가 M1세포로 활성화 되는 과정을 저해한다.[27] 복구 대식세포(M2 macrophage)의 증가는 인터류킨 10(IL-10)과 변환성장인자 베타(TGF-β)의 분비와 관련이 있으며, 그 결과로 병리학적인 염증을 감소시킨다.[27] 또한, 활성화된 복구 대식세포에 의해 분비된 아르기네이즈, 프롤린, 폴리아미네이즈, 그리고 TGF-β는 상처 치료 및 섬유화에 관여한다고 알려져 있다.[27]2. 3. 알레르기 반응
IL-4의 과량 생산은 알레르기와 관련이 있다.[26] 알레르기 질환은 알레르겐과 Th2 반응에 대한 면역계의 불균형적인 반응으로 나타나는 일련의 질환으로, 아토피 피부염, 천식, 전신 아나필락시스 등이 이에 해당한다. 인터루킨 4는 천식에서 IgE의 동종 항체 재배열 유도, 혈관 세포 부착 분자 1(VCAM-1) 발현, 호산구의 내피 세포 통과 촉진, 점액 분비 및 사이토카인 방출을 유발하는 T 헬퍼 2형(Th2) 반응을 포함하여 중요한 염증 촉진 기능을 매개한다. 천식은 IL-4 유전자 프로모터 다형성과 IL-4 신호 전달에 관여하는 단백질과 관련된 복잡한 유전 질환이다.[17]IL-4는 알레르기 유발 작용 및 항염증 작용을 하는 것으로 알려져 있으며, 기관지 천식 등의 질환을 중심으로 분석이 이루어지고 있다. 기관지 천식은 면역 질환이며, 그 병태 형성에 T 림프구가 중요한 역할을 한다. 알레르기 질환 발생에 관여하는 Th2 세포로의 분화에는 Th2 사이토카인이라고 불리는 분자군의 기여가 크며, IL-4는 IL-5, IL-13 등과 함께 Th2 사이토카인 중 하나로 꼽힌다.
또한, IL-4는 B 세포에 작용하여 면역글로불린의 클래스 스위치에도 관여한다. IL-4가 활성화된 B 세포에 작용하면 IgM에서 IgE 및 IgG1로의 클래스 스위치가 일어난다.
3. 수용체
인터루킨-4 수용체(IL-4Rα[28])는 IL-4에 대해 높은 친화성을 갖는 수용체로 발견, 클로닝되었다([해리 상수|''K''d]] 10-11 M).[22][23] IL-4 수용체에는 IL-4 수용체 α쇄가 공통 γ쇄와 복합체를 형성한 1형과 IL-13Rα1쇄와 복합체를 이룬 2형의 두 종류가 존재하며, 2형은 IL-13에 대해서도 결합 능력을 가진다. 두 수용체 모두 일회 막관통형 수용체이다.
3. 1. Type 1 수용체
인터류킨 4의 수용체는 IL-4Rα[28]로 알려져 있다. 이 수용체는 몸 전체에 3가지 복합체로 존재한다. Type 1 수용체는 일반적으로 γ 사슬의 형태를 가진 IL-4Rα 소단위로서 인터루킨 4와 특이적으로 결합한다. Type 2 수용체는 IL-4Rα 소단위로 구성되어 있으며 다른 소단위인 IL-13Rα1과 결합한다고 알려져 있다. 앞선 두 가지 형태의 수용체는 IL-4와 IL-13 모두와 결합할 수 있으며, 이 두 가지 사이토카인은 생물학적 기능들과 밀접하게 연관된다.[22][23]3. 2. Type 2 수용체
인터류킨 4의 수용체는 IL-4Rα로 알려져 있다.[28] 이 수용체는 몸 전체에 3가지 복합체로 존재한다. Type 1 수용체는 일반적으로 γ 사슬의 형태를 가진 IL-4Rα 소단위로서 인터류킨 4와 특이적으로 결합한다. Type 2 수용체는 IL-4Rα 소단위로 구성되어 있으며 다른 소단위인 IL-13Rα1과 결합한다고 알려져 있다. 앞선 두 가지 형태의 수용체는 IL-4와 IL-13 모두와 결합할 수 있으며, 이 두 가지 사이토카인은 생물학적 기능들과 밀접하게 연관된다.IL-4 수용체는 IL-4에 대해 높은 친화성을 갖는 수용체로 발견, 클로닝되었다([해리 상수|''K''d]] 10-11 M).[22][23] IL-4 수용체에는 IL-4 수용체 α쇄가 공통 γ쇄와 복합체를 형성한 1형과 IL-13 수용체 α1쇄와 복합체를 이룬 2형의 두 종류가 존재하며, 2형은 IL-13에 대해서도 결합 능력을 갖는다. 두 수용체 모두 일회 막관통형 수용체이다.
3. 3. 구조 및 신호 전달
IL-4는 (다른 사이토카인들과 유사하게) 조밀한 구형으로 접혀있으며, 3개의 다이설파이드 결합에 의해 안정화되어있다.[29] 구조의 절반은 4개의 알파 나선 묶음이 좌회선(left handed twist)으로 꼬여있다.[30] 나선구조는 역평형 상태를 이루고 있으며, 2가닥의 연속된 역평형 베타 병풍 구조가 이를 연결하고 있다.IL-4Rα로 알려진 인터루킨-4 수용체는 신체 내에서 3가지 다른 복합체로 존재한다. 제1형 수용체는 IL-4Rα 소단위체와 공통 γ 사슬로 구성되어 있으며, 특히 IL-4에 결합한다. 제2형 수용체는 IL-13Rα1로 알려진 다른 소단위체에 결합된 IL-4Rα 소단위체로 구성된다. 이 제2형 수용체는 생물학적 기능이 밀접하게 관련된 두 가지 사이토카인인 IL-4와 IL-13 모두에 결합할 수 있다.
IL-4 수용체는 IL-4에 대해 높은 친화성을 갖는 수용체로 발견, 클로닝되었다([해리 상수|''K''d]] 10-11 M).[22][23] IL-4 수용체에는 IL-4 수용체 α쇄가 공통 γ쇄와 복합체를 형성한 1형과 IL-13 수용체 α1쇄와 복합체를 이룬 2형의 두 종류가 존재하며, 2형은 IL-13에 대해서도 결합 능력을 가진다. 두 수용체 모두 일회 막관통형 수용체이다.
세포막 표면의 IL-4 수용체가 헤테로이량체를 형성하면 IL-4 수용체의 세포 내 도메인에서 자가 인산화가 일어난다. IL-4 수용체에 국한된 것은 아니지만, 티로신 키나아제형 수용체의 자가 인산화를 받은 부위는 신호 전달 분자의 결합 부위가 되는 것으로 알려져 있으며, IL-4R의 인산화된 부위에 티로신 키나아제인 JAK3가 결합하면 전사 인자인 STAT6의 유도 및 인산화를 수행한다. 인산화를 받은 STAT6은 컨포메이션 변화가 일어나 호모이량체 형성과 핵 내 이행이 가능해진다. 세포 핵 내에 존재하는 DNA에 STAT6이 결합함으로써 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT) 활성을 갖는 CREB 결합 단백질 (CBP)을 유인하여 DNA의 아세틸화를 수행함으로써 전사 조절을 한다.
4. 구조
IL-4는 3개의 다이설파이드 결합에 의해 안정화된 콤팩트하고 둥근 단백질 접힘(다른 사이토카인과 유사)을 가지고 있다.[6] 구조의 한쪽 절반은 좌선 회전을 갖는 4개의 알파 나선 묶음이 지배적이다.[7] 나선은 반평행이며, 2개의 오버핸드 연결이 있고, 이는 2가닥의 반평행 베타 시트로 떨어진다.[7]
5. 진화
IL-4는 IL-13과 밀접한 관련이 있으며 둘 다 2형 면역을 자극한다.[8] 이 계열의 유전자는 경골어류[9][10]와 연골어류[11] 모두에서 발견되었다. 진화적 수준에서 IL-4 또는 IL-13으로 구별할 수 없기 때문에 IL-4/13으로 명명되었다.[10]
6. 역사
이 시토카인은 1982년 모린 하워드(Maureen Howard)와 윌리엄 E. 폴,[12] 엘렌 비테타(Ellen Vitetta) 연구팀이 공동 발견했다.
사람 IL-4의 뉴클레오티드 서열은 4년 후 밝혀졌으며, 쥐의 B 세포 자극 인자-1(BCSF-1) 단백질과 유사함을 보였다.[13]
7. 임상적 중요성
IL-4는 횡문근육종에서 세포분화, 탈분화, 전이를 일으키는 것으로 나타났다.[33] 또한 알레르기성 천식 환자의 폐에서 발견되는 기도 염증과 관련이 있다.[34]
IL-4는 알레르기, 자가면역 질환 등 특정 면역장애 질환과 HIV 감염 및 진행에 중요한 역할을 한다. 보조 T 세포는 HIV-1 감염의 핵심 요소이다.[21]
7. 1. 알레르기 질환
IL-4는 알레르기나 자가면역 질환 등 특정 면역장애 질환 발생에 중요한 역할을 한다.[17] 알레르기는 알레르기 유발항원에 대한 면역기관의 반응과 Th2 반응의 불균형으로 발생하며, 아토피 피부염, 천식, 과민증후군 등이 이에 해당한다. IL-4는 IgE 동종의 재배열, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) 분자 분비, 상피세포를 통한 호산구의 이동, 점액질 분비, Th2에 의한 사이토카인 분비 등 천식 유발에 중요한 염증 이전(pro-inflammatory) 작용을 매개한다.[17] 천식은 복합적인 유전적 질환이며, IL-4 유전자 프로모터 또는 IL-4 신호전달에 관련된 단백질의 다형성(polymorphism)과 연관되어 있다.[17]IL-4는 기관지 천식 등의 질환을 중심으로 분석이 이루어지고 있는데, 기관지 천식은 면역 질환이며 그 병태 형성에 T 림프구가 중요한 역할을 한다. 알레르기 질환 발증에 관여한다고 여겨지는 Th2 세포로의 분화에는 Th2 사이토카인이라고 불리는 분자군의 기여가 크며, IL-4는 IL-5, IL-13 등과 함께 Th2 사이토카인 중 하나로 꼽힌다.
IL-4는 B 세포에 작용하여 면역글로불린의 클래스 스위치에도 관여한다. IL-4가 활성화된 B 세포에 작용하면 IgM에서 IgE 및 IgG1로의 클래스 스위치가 일어난다.
7. 2. 암
IL-4는 암 발병에 중요한 영향을 미친다. 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암 등에서 IL-4의 증가가 발견되었으며, IL-4의 수용체(IL-4R) 또한 많은 종류의 암에서 과발현된다는 것이 밝혀졌다. 신장암과 교모세포종에서는 종양의 종류에 따라 각 세포에 10,000~13,000개의 수용체를 발현한다.[35] IL-4는 횡문근육종에서 세포 분열 촉진, 탈분화, 전이를 유도하는 것으로 나타났다.[15]7. 2. 1. 뇌종양
별세포종, 교모세포종, 뇌수막종, 수모세포종과 같은 뇌 조직 종양은 상피세포 성장 인자 수용체, FGFR-1 (섬유아세포 성장 인자 수용체 1), TfR (트랜스페린 수용체), IL-13R을 포함한 다양한 성장 인자에 대한 수용체를 과발현한다. 대부분의 인간 뇌수막종은 IL-4 수용체를 대량으로 발현하여 암 진행에 관여함을 나타낸다. 이들은 IL-4Rα 및 IL13Rα-1-1을 발현하지만 표면 γc 사슬은 발현하지 않아, 대부분의 인간 뇌수막종이 IL-4 타입 II를 발현함을 시사한다.[35][20]7. 3. 신경계 질환
별세포종, 교모세포종, 수막종, 수모세포종과 같은 뇌 조직 종양은 상피세포 성장 인자 수용체, FGFR-1 (섬유아세포 성장 인자 수용체 1), TfR (트랜스페린 수용체), IL-13R을 포함한 다양한 성장 인자에 대한 수용체를 과발현한다. 대부분의 인간 수막종은 IL-4 수용체를 대량으로 발현하여 암 진행에 관여함을 나타낸다. 이들은 IL-4Rα 및 IL13Rα-1-1을 발현하지만 표면 γc 사슬은 발현하지 않아, 대부분의 인간 수막종이 IL-4 타입 II를 발현함을 시사한다.[35]7. 4. HIV 감염
IL-4는 HIV 질환의 감염 및 발달에 역할을 할 수 있다. 보조 T 세포는 HIV-1 감염의 핵심 요소이다. 다클론 B 세포 초기화, 이전의 세포 매개 항원 유도 반응 및 과감마글로불린혈증과 같은 면역 조절 이상 징후가 대부분의 HIV-1 감염 환자에게서 나타나며 Th2 세포에서 합성된 사이토카인과 관련이 있다. HIV에 감염된 사람에게서 Th2 세포의 IL-4 생산 증가가 입증되었다.[21]참조
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