리포산
1. 개요
리포산은 이황화 결합을 가진 두 개의 황 원자와 카르복실산을 포함하는 화합물이다. RLA는 자연적으로 존재하며, SLA는 합성되었다. 리포산은 피루브산 탈수소효소 등 여러 효소의 보조인자로서 시트르산 회로와 아미노산 대사에 관여한다. 리포산은 나트륨, 비타민 B7, 비타민 B5와 함께 SMVT를 통해 세포 내로 들어간다. 리포산은 항산화제로서 당뇨병성 신경병증 치료 및 대사 개선에 사용되며, 안전하지만 저혈당을 유발할 수 있다.
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| IUPAC 이름 | (R)-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄산 |
|---|---|
| 다른 이름 | α-리포산 알파 리포산 티오크트산 6,8-디티오옥탄산 |
| IUPHAR 리간드 | 4822 |
|---|---|
| 베일스타인 | 81851 |
| 켐스파이더 ID | 5886 |
| EINECS | 214-071-2 |
| KEGG | C16241 |
| InChI | 1/C8H14O2S2/c9-8(10)4-2-1-3-7-5-6-11-12-7/h7H,1-6H2,(H,9,10)/t7-/m1/s1 |
| InChIKey | AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWBZ |
| ChEMBL | 134342 |
| 표준 InChI | 1S/C8H14O2S2/c9-8(10)4-2-1-3-7-5-6-11-12-7/h7H,1-6H2,(H,9,10)/t7-/m1/s1 |
| 표준 InChIKey | AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N |
| CAS 등록번호 | 1200-22-2 |
| CAS 등록번호 설명 | (R) |
| CAS 등록번호 | 1077-28-7 |
| CAS 등록번호 설명 | (라세미체) |
| UNII | VLL71EBS9Z |
| UNII 설명 | (R) |
| UNII | 73Y7P0K73Y |
| UNII 설명 | (라세미체) |
| 펍켐 | 6112 |
| 드럭뱅크 | DB00166 |
| ChEBI | 30314 |
| SMILES | O=C(O)CCCC[C@H]1SSCC1 |
| MeSH 이름 | Lipoic+acid |
| 일본화학물질사전 번호 | J9.331I |
| 일본화학물질사전 번호 설명 | (R체) |
| 일본화학물질사전 번호 | J38.321J |
| 일본화학물질사전 번호 설명 | (DL체) |
| KEGG | C16241 |
| KEGG 설명 | (R체) |
| KEGG | D00086 |
| KEGG 설명 | (DL체, 티오크트산) |
| 분자식 | C8H14O2S2 |
|---|---|
| 몰 질량 | 206.33 g/mol |
| 겉모습 | 노란색 바늘 모양의 결정 |
| 용해도 | 아주 약간 용해됨 (0.24 g/L) |
| 다른 용해도 | 용해됨 |
| 용매 | 에탄올 50 mg/mL |
| 녹는점 | 60-62 °C |
| 무독성량 | DL체, 랫드, 경구, 60 mg/kg bw/day |
|---|---|
| LD50 | DL체, 랫드, 경구, 2,000 mg/kg 이상 |
| ATC 코드 | A16AX01 |
|---|---|
| 생체 이용률 | 30% (경구) |
| 기타 화합물 | 리포아미드 지히드로리포산 아스파라거스산 |
|---|
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ATC 코드가 들어있는 -
염산
염산은 염화수소 수용액으로, 자비르 이븐 하이얀에 의해 처음 발견되어 르블랑 공정을 통해 대량 생산되었으며, 현재는 유기 화합물 생산의 부산물로 얻어져 산업 전반에 사용되지만 강한 부식성으로 취급에 주의해야 하는 강산성 무기산이다. -
ATC 코드가 들어있는 -
아세타졸아마이드
아세타졸아마이드는 탄산탈수효소 억제제로, 녹내장, 부종, 간질 등의 치료에 사용되며 이뇨 작용을 통해 안압, 혈압, 두개내압을 감소시키지만, 대사성 산증, 전해질 이상 등의 부작용과 약물 상호작용에 주의해야 한다. -
소화계통 및 대사과정에 작용하는 약 -
설파살라진
설파살라진은 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스 관절염 등 염증성 질환 치료에 사용되는 약물이며, 설파피리딘과 5-아미노살리실산의 조합으로 면역 억제, 항균, 항염증 효과를 나타내고, 2세 미만 어린이에게는 일반적으로 투여하지 않는다. -
소화계통 및 대사과정에 작용하는 약 -
진경제
진경제는 평활근 또는 골격근의 연축을 완화하는 약물로, 평활근 진경제는 위장관계 경련 예방에, 골격근 진경제는 급성 근골격계 질환 치료에 사용되며, 신경학적 질환으로 인한 강직성 운동 질환에도 사용되지만 효과가 없는 경우도 있다. -
유기 이황화물 -
시스틴
시스틴은 시스테인의 산화 과정에서 생성되는 이황화물로, 두 개의 시스테인 분자가 이황화 결합으로 연결된 형태이며, 산화 환경에서 주로 발견되고 특정 식품과 인체 조직에 많이 함유되어 있으며, 시스틴뇨증, 시스틴증과 같은 관련 질환과 질병 치료제 개발 연구가 진행 중이다. -
유기 이황화물 -
리포아마이드
2. 생화학적 특성
리포산은 1,2-디티올란 고리에 이황화 결합으로 연결된 두 개의 황 원자를 포함하고 있으며, 카르복실산기를 가지고 있다. 각 황 원자가 티올로 존재하는 무환형 이성질체인 디히드로리포산에 비해 산화된 것으로 간주된다. 리포산의 산화형은 β-리포산, 환원형은 디히드로리포산이다.
(R)-(+)-리포산 (RLA)은 천연적으로 존재하지만, (S)-(-)-리포산 (SLA)은 합성되었다. 이 분자는 카르복실기와 고리형 이황화물을 포함하고 있다. 생물학적으로 중요한 것은 R체이다.
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ACSF3 결핍으로 인한 대사성 질환인 복합 말론산 메틸말론산 산성뇨증(CMAMMA)에서는 리포산 생합성의 전구체 반응인 미토콘드리아 지방산 합성(mtFASII)이 손상된다. 그 결과 피루브산 탈수소효소 복합체(PDC) 및 α-케토글루타레이트 탈수소효소 복합체(α-KGDH)와 같은 중요한 미토콘드리아 효소의 리포일화 정도가 감소한다.
2.1. 생합성 및 세포 내 수송
리포산은 옥탄산으로부터 합성되며, 효소 복합체의 리포일 도메인 말단 라이신 잔기에 아마이드 결합을 통해 공유 결합된다. 옥탄산은 지방산 생합성을 통해 옥타노일-아실 운반 단백질 형태로 생성되며, 진핵생물에서는 미토콘드리아 내의 두 번째 지방산 생합성 경로가 사용된다. 옥타노에이트는 지방산 생합성으로부터 아실 운반 단백질의 티오에스터로서 옥타노일전이효소라는 효소에 의해 리포일 도메인 단백질의 아마이드로 전달된다. 라디칼 SAM 메커니즘을 통해 리포일 합성효소에 의해 옥타노에이트의 두 개 수소가 황 원자로 치환된다. 결과적으로 리포산은 단백질에 결합된 상태로 합성되며, 자유 리포산은 생성되지 않는다. 리포산은 단백질이 분해될 때나 리포아미다아제 효소의 작용에 의해 제거될 수 있다. 일부 생물체는 리포산 단백질 리가아제라는 효소를 이용하여 자유 리포산을 올바른 단백질에 공유 결합시킬 수 있으며, 이 효소의 리가아제 활성에는 ATP가 필요하다.
리포산은 나트륨과 비타민 비오틴(B7), 판토텐산(B5)과 함께 SMVT를 통해 세포 내로 들어간다. SMVT에 의해 수송되는 각 화합물은 서로 경쟁적이다.
3. 생물학적 기능
리포산은 호기성 생물의 대사, 특히 시트르산 회로에서 피루브산 탈수소효소 복합체(PDC)의 보조인자로 작용한다. α-리포산은 아실기 또는 메틸아민을 2-옥소산 탈수소효소(2-OADH)와 글리신 탈탄산효소 복합체(GCV) 각각에 전달하는 역할을 한다.
복합 말론산 메틸말론산 산성뇨증(CMAMMA)은 ACSF3 결핍으로 발생하는 대사성 질환으로, 리포산 생합성의 전구체 반응인 미토콘드리아 지방산 합성(mtFASII)이 손상된다. 이로 인해 피루브산 탈수소효소 복합체(PDC) 및 α-케토글루타레이트 탈수소효소 복합체(α-KGDH)와 같은 주요 미토콘드리아 효소의 리포일화 정도가 감소한다. 그러나 리포산 보충은 미토콘드리아 기능을 회복시키지 못한다.
리포산은 글리신 농도를 조절하는 글리신 분해계(GCS)를 포함하여 다섯 가지 효소 또는 효소 종류의 보조인자이다.
HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC6, HDAC8, 그리고 HDAC10은 환원형(열린 디티올) (R)-리포산의 표적이다.
리포산은 활성산소에 의한 산화 스트레스를 감소시키는 항산화제로 주목받고 있지만, 심혈관계 보호 작용에는 여러 항산화제를 함께 사용하는 것이 효과적일 수 있다.
3.1. 효소 활성
리포산은 피루브산 탈수소효소, α-케토글루타르산 탈수소효소, 글리신 분해계, 분지사슬 α-케토산 탈수소효소, α-옥소(케토)아디프산 탈수소효소와 같은 다섯 가지 효소 또는 효소 종류의 보조 인자이다. 리포일화된 효소에는 리포산이 공유 결합으로 부착되어 있으며, 리포일기는 2-옥소산 탈수소효소 복합체에서 아실기를, 글리신 분해 효소 복합체 또는 글리신 탈수소효소에서 메틸아민기를 전달한다.
사람에게서 리포산은 다음 효소들의 보조 인자로 작용한다.
| EC 번호 | 효소 | 유전자 | 다효소 복합체 | 대사 경로 |
|---|---|---|---|---|
| EC 2.3.1.12 | 디하이드로리포일 트랜스아세틸라제 (E2) | DLAT | 피루브산 탈수소효소 복합체 (PDC) | 에너지 대사 |
| EC 2.3.1.61 | 디하이드로리포일 숙시닐트랜스퍼라제 (E2) | DLST | 옥살로글루타르산 탈수소효소 복합체 (OGDC) | |
| 2-옥소아디프산 탈수소효소 복합체 (OADHC) | 아미노산 대사 | |||
| EC 2.3.1.168 | 디하이드로리포일 트랜스아실라제 (E2) | DBT | 분지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체 (BCKDC) | |
| H-단백질 | GCSH | 글리신 분해 시스템 (GCS) |
가장 많이 연구된 것은 피루브산 탈수소효소 복합체이다. 이 복합체는 탈카르복실라제, 리포일 트랜스퍼라제, 디하이드로리포아미드 탈수소효소의 세 가지 중심 소단위체(E1-3)를 가진다. 이들은 중심 E2 코어를 가지고 있으며, 다른 소단위체들은 이 코어를 둘러싸 복합체를 형성한다. 두 소단위체 사이 간극에서 리포일 도메인은 활성 부위 사이에서 중간체를 운반한다. 리포일 도메인은 유연한 연결체에 의해 E2 코어에 부착되며, 리포일 도메인의 수는 생물체에 따라 1~3개로 다양하다. 도메인 수는 실험적으로 변화되었으며, 9개 이상 추가될 때까지 성장에 거의 영향을 미치지 않지만, 3개 이상이 되면 복합체의 활성이 감소한다.
리포산은 아세토인 탈수소효소 복합체의 보조 인자로 작용하여 아세토인(3-하이드록시-2-부타논)을 아세트알데히드와 아세틸 조효소 A로 전환하는 것을 촉매한다.
글리신 분해 시스템은 다른 복합체와 다르며, 다른 명명법을 가진다. 이 시스템에서 H 단백질은 추가적인 나선을 가진 자유로운 리포일 도메인이며, L 단백질은 디하이드로리포아미드 탈수소효소이고, P 단백질은 탈카르복실라제이며, T 단백질은 리포산으로부터 메틸아민을 테트라하이드로폴산(THF)으로 전달하여 메틸렌-THF와 암모니아를 생성한다. 메틸렌-THF는 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라제에 의해 글리신으로부터 세린을 합성하는 데 사용된다. 이 시스템은 식물 광호흡의 일부이다.
4. 질병
ACSF3 유전자 결손으로 인한 복합 말론산 메틸말론산 산성뇨증(CMAMMA)에서는 리포산 생합성이 손상되어, 피루브산 탈수소효소 복합체(PDC) 및 알파-케토글루타르산 탈수소효소 복합체(α-KGDH)와 같은 주요 미토콘드리아 효소의 기능이 저하된다. 리포산을 보충해도 미토콘드리아 기능은 회복되지 않는다.
4.1. 관련 질환
ACSF3 결핍으로 인한 대사성 질환인 복합 말론산 메틸말론산 산성뇨증(CMAMMA)과 ACSF3 유전자 결손으로 인한 마롱산 및 메틸마롱산뇨 병합증(CMAMMA)에서는 공통적으로 리포산 생합성의 전구체 반응인 미토콘드리아 지방산 합성(mtFASII)이 손상된다. 그 결과 피루브산 탈수소효소 복합체(PDC) 및 알파-케토글루타르산 탈수소효소 복합체(α-KGDH)와 같은 중요한 미토콘드리아 효소의 리포일화 정도가 감소한다. 리포산을 보충해도 미토콘드리아 기능은 회복되지 않는다.
5. 임상적 이용
리포산은 체내에서 합성되기도 하고 음식으로도 흡수될 수 있다. 200~600mg 용량의 식이 보충제는 일반 식단보다 최대 1,000배 많은 양을 제공할 수 있다. R/S-α-리포산(R/S-LA)과 R-α-리포산(RLA)은 미국에서 캡슐, 정제, 수용액 형태의 일반의약품 영양 보충제로 판매되며, 항산화제 및 대사 장애, 2형 당뇨병의 세포 포도당 이용과 관련하여 시장에 출시되었다.
리포산은 활성산소에 의한 산화 스트레스를 줄이는 항산화제로 주목받고 있다. 24건의 연구에 대한 메타분석에서 알파리포산은 공복 혈당치, 인슐린, 인슐린 저항성, 당화혈색소(HbA1c), 트라이아실글리세롤, LDL 콜레스테롤을 개선할 가능성이 확인되었다. 12건의 위약 대조 임상시험 메타분석에서는 체중과 체질량지수(BMI)를 약간이나마 유의미하게 감소시키지만, 비용 효과는 높다고 보기 어렵다.
복합 말론산 메틸말론산 산성뇨증(CMAMMA)은 ACSF3 결핍으로 인한 대사성 질환으로, 이 경우 리포산 생합성 전구체 반응인 미토콘드리아 지방산 합성(mtFASII)이 손상된다. 그 결과 피루브산 탈수소효소 복합체(PDC) 및 알파-케토글루타르산 탈수소효소 복합체(α-KGDH) 같은 주요 미토콘드리아 효소의 리포일화 정도가 감소한다. 리포산 보충은 미토콘드리아 기능을 회복시키지 못한다.
5.2. 항산화 및 대사 개선 효과
리포산은 체내에서 합성될 수 있지만, 음식물을 통해서도 흡수될 수 있다. 200~600mg 용량의 식이 보충제는 일반적인 식단에서 얻을 수 있는 양의 최대 1000배에 달할 수 있다. R/S-α-리포산(R/S-LA)과 R-α-리포산(RLA)은 미국에서 캡슐, 정제, 수용액 형태의 일반의약품 영양 보충제로 널리 판매되고 있으며, 항산화제 및 대사 장애, 2형 당뇨병의 세포 포도당 이용과 관련하여 시장에 출시되었다.
리포산은 활성산소에 의한 산화 스트레스를 감소시키기 위한 항산화제로 주목받고 있다. 24건의 연구에 대한 메타분석 결과, 알파리포산이 공복 혈당치, 인슐린, 인슐린 저항성, 당화혈색소(HbA1c), 트라이아실글리세롤, LDL 콜레스테롤을 개선할 가능성이 있음을 확인하였다. 12건의 위약 대조 임상시험에 대한 메타분석에서는 체중과 체질량지수(BMI)를 약간이나마 유의미하게 감소시키는 것으로 나타났지만, 비용 효과는 높다고 말하기 어렵다.
5.3. 기타 연구
ACSF3 결핍으로 인한 대사성 질환인 복합 말론산 메틸말론산 산성뇨증(CMAMMA)에서는 리포산 생합성의 전구체 반응인 미토콘드리아 지방산 합성(mtFASII)이 손상된다. 그 결과 피루브산 탈수소효소 복합체(PDC) 및 알파-케토글루타르산 탈수소효소 복합체(α-KGDH)와 같은 중요한 미토콘드리아 효소의 리포일화 정도가 감소한다. 리포산을 보충해도 미토콘드리아 기능은 회복되지 않는다.