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알파-케토글루타르산 탈수소효소 복합체

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목차

1. 개요

알파-케토글루타르산 탈수소효소 복합체는 시트르산 회로, 라이신 분해, 트립토판 대사에 관여하는 효소 복합체이다. 이 복합체는 E1, E2, E3의 세 가지 구성 요소로 이루어져 있으며, 피루브산 탈수소효소 복합체 및 분지쇄 알파-케토산 탈수소효소 복합체와 유사한 구조와 보조 인자를 공유한다. 알파-케토글루타르산 탈수소효소는 시트르산 회로의 주요 조절 지점이며, 생성물인 석시닐 CoA와 NADH, 그리고 세포 내 에너지 상태와 칼슘 이온에 의해 조절된다. 이 효소는 미토콘드리아에서 산화-환원 센서 역할을 하며, 스트레스 상황에서 일시적인 억제 후 상향 조절되어 적응하지만, 만성적인 스트레스는 병태생리학적 문제를 유발할 수 있다. 알파-케토글루타르산 탈수소효소는 원발 담즙성 간경변의 자가항원으로 인식되며, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 등 여러 신경퇴행성 질환과 관련이 있다.

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알파-케토글루타르산 탈수소효소 복합체
효소 정보
이름옥소글루타레이트 탈수소효소
EC 번호1.2.4.2
IUBMB EC 번호1/2/4/2
CAS 번호9031-02-1
GO 코드0004591

2. 구성 요소

알파-케토글루타르산 탈수소효소 복합체(OGDC)는 피루브산 탈수소효소 복합체(PDC)와 마찬가지로 세 가지 효소 소단위체로 구성된 복합체이다. 각 소단위체는 E1, E2, E3로 불린다.

알파-케토글루타르산 탈수소효소 복합체의 구성 요소
단위EC 번호이름유전자보조 인자
E11.2.4.2옥소글루타르산 탈수소효소OGDH티아민 피로인산(TPP)
E22.3.1.61다이하이드로리포일 숙시닐트랜스퍼라제DLST리포산, 조효소 A
E31.8.1.4다이하이드로리포일 탈수소효소DLDFAD, NAD



이러한 다중 효소 복합체는 세 가지 유형으로 분류할 수 있다. 첫 번째는 피루브산 특이적, 두 번째는 2-옥소글루타르산 특이적, 세 번째는 분지쇄 α-케토산 특이적 복합체이다. 옥소글루타르산 탈수소효소 복합체는 피루브산 탈수소효소 복합체 및 분지쇄 알파-케토산 탈수소효소 복합체와 동일한 소단위체 구조를 가지기 때문에, 티아민 피로인산(TPP), 조효소 A, 리포산, FAD, NAD와 같은 보조 인자를 사용한다. E3 소단위체는 세 효소 복합체에서 공통적으로 공유된다.[1]

2. 1. E1 (옥소글루타르산 탈수소효소)

E1은 옥소글루타르산 탈수소효소(Gene: ''OGDH'')이며, 티아민 피로인산(TPP)을 보조 인자로 사용한다.[1] E1은 α-케토글루타르산의 탈카복실화 반응을 촉매한다.

OGDH E1-TPP 메커니즘은 안정화된 카바니온 중간체의 형성을 포함한다.

2. 2. E2 (다이하이드로리포일 숙시닐트랜스퍼라제)

리포산, 조효소 A를 보조 인자로 사용하며, 활성화된 숙시닐기를 CoA로 전달한다.[1]

2. 3. E3 (다이하이드로리포일 탈수소효소)

피루브산 탈수소효소 복합체 (PDC)와 마찬가지로, 이 효소는 세 가지 구성 요소로 이루어진 복합체를 형성한다. E3 (다이하이드로리포일 탈수소효소)는 FAD와 NAD를 보조 인자로 사용하여, 환원된 리포산을 산화시켜 E2 (다이하이드로리포일 숙시닐트랜스퍼레이스)가 다시 반응에 참여할 수 있도록 한다.[1] 옥소글루타르산 탈수소효소 복합체는 피루브산 탈수소효소 복합체 및 분지쇄 알파-케토산 탈수소효소 복합체와 동일한 E3 서브유닛을 공유한다.[1]

3. 생화학적 성질

알파-케토글루타르산 탈수소효소 복합체(OGDC)는 시트르산 회로, 라이신 분해, 트립토판 대사라는 세 가지 주요 대사 경로에 관여한다.[1]

OGDC가 관여하는 대사 경로
대사 경로KEGG 링크
시트르산 회로[https://www.genome.jp/kegg/pathway/map/map00020.html MAP00020]
라이신 분해[http://www.genome.jp/kegg/pathway/map/map00310.html MAP00310]
트립토판 대사[http://www.genome.jp/kegg/pathway/map/map00380.html MAP00380]


3. 1. 반응 메커니즘



이 효소에 의해 촉매되는 반응은 다음과 같다.

: α-케토글루타르산 + NAD+ + CoA → 석시닐 CoA + CO2 + NADH

이 반응은 다음의 세 단계로 진행된다.

  • α-케토글루타르산의 탈카복실화
  • NAD+의 NADH로의 환원
  • 최종 생성물인 석시닐 CoA를 형성하는 CoA로의 후속 전달


이 반응의 ΔG°'는 -7.2 kcal mol−1이다. 이 산화에 필요한 에너지는 석시닐 CoA의 티오에스터 결합 형성에 보존된다.

3. 2. 효소 속도론적 특성

다음 값은 아조토박터 비넬란디이(Azotobacter vinelandii)(1)에서 얻은 것이다.

  • KM: 0.14 ± 0.04 mM
  • Vmax: 9 ± 3 μmol.min−1.mg−1

4. 조절 기작

알파-케토글루타르산 탈수소효소 복합체(OGDC)는 시트르산 회로의 주요 조절 지점 중 하나이다.[6]

4. 1. 알로스테릭 조절

알파-케토글루타르산 탈수소효소는 시트르산 회로의 주요 조절 지점이다. 이 효소는 생성물인 석시닐 CoA와 NADH에 의해 억제된다. 세포 내 높은 에너지 전하 또한 억제 효과를 나타낸다. ADP와 칼슘 이온(Ca2+)은 이 효소의 알로스테릭 활성제이다.[6]

알파-케토글루타르산 탈수소효소는 미토콘드리아에서 산화-환원 센서로 간주되며, 산화 손상을 예방하기 위해 미토콘드리아의 기능 수준을 변경하는 능력을 가지고 있다.[3] 활성 산소 종의 농도가 높을 때, 알파-케토글루타르산 탈수소효소는 완전히 가역적인 활성 산소 매개 억제를 겪는다. 극단적인 경우, 이 효소는 완전한 산화 억제를 겪을 수도 있다.[4]

미토콘드리아 기능의 일시적인 억제는 알파-케토글루타르산 탈수소효소 E2-리포산 도메인의 가역적인 글루타티온화에서 기인하는 것으로 여겨진다.[5] 번역 후 변형의 한 형태인 글루타티온화는 활성 산소 농도가 증가하는 동안 발생하며, 글루타레독신을 통해 과산화 수소가 소모된 후 해제될 수 있다.[4]

알파-케토글루타르산 탈수소효소 활성은 효소를 손상으로부터 보호하기 위해 활성 산소가 존재할 때 꺼진다. 세포에서 활성 산소가 소모되면, 효소의 활성은 글루타레독신을 통해 다시 켜진다.

알파-케토글루타르산 탈수소효소 활성은 ATP/ADP 비율, 석시닐-CoA 대 CoA-SH의 비율, 다양한 금속 이온 조효소(Mg2+, Ca2+)의 농도에 의해 조절된다.[6] 효소 복합체의 활성은 높은 수준의 ADP 및 Pi, Ca2+, 및 CoA-SH로 상향 조절된다. 이 효소는 높은 ATP 수준, 높은 NADH 수준, 및 높은 석시닐-CoA 농도에 의해 억제된다.[7]

4. 2. 산화-환원 조절

알파-케토글루타르산 탈수소효소는 미토콘드리아에서 산화-환원 센서로 간주되며, 산화 손상을 예방하기 위해 미토콘드리아의 기능 수준을 변경할 수 있다.[3] 활성 산소 종(ROS) 농도가 높을 때, 알파-케토글루타르산 탈수소효소는 완전히 가역적인 활성 산소 매개 억제를 겪는다.[4] 극단적인 경우, 이 효소는 완전한 산화 억제를 겪을 수도 있다.[4]

미토콘드리아를 과도한 과산화 수소로 처리하면 전자 전달계를 통한 흐름이 감소하고 NADH 생성이 중단된다.[4][5] 활성 산소 공급원이 소모되고 제거되면 정상적인 미토콘드리아 기능이 회복된다.

미토콘드리아 기능의 일시적인 억제는 알파-케토글루타르산 탈수소효소의 E2-리포산 도메인의 가역적인 글루타티온화에서 기인하는 것으로 여겨진다.[5] 번역 후 변형의 한 형태인 글루타티온화는 활성 산소 농도가 증가하는 동안 발생하며, 글루타레독신을 통해 과산화 수소가 소모된 후 해제될 수 있다.[4] 글루타티온화는 E2 도메인의 리포산을 산화 손상으로부터 "보호"하여 알파-케토글루타르산 탈수소효소 복합체가 산화 스트레스를 받는 것을 돕는다.

알파-케토글루타르산 탈수소효소 활성은 효소를 손상으로부터 보호하기 위해 활성 산소가 존재할 때 억제된다. 세포에서 활성 산소가 소모되면, 효소의 활성은 글루타레독신을 통해 다시 활성화된다. 산화 스트레스 시 효소 활성의 감소는 또한 전자 전달계를 통한 흐름을 늦추어 활성 산소의 생성을 늦추는 역할을 한다.

5. 생리적 기능 및 스트레스 반응

알파-케토글루타르산 탈수소효소는 세포의 스트레스 반응에 관여한다. 효소 복합체는 급성 스트레스 노출 시 스트레스 매개 일시적 억제를 겪는다. 이 일시적인 억제 기간은 더 강력한 상향 조절 반응을 촉발하여, 알파-케토글루타르산 탈수소효소 활성 수준을 증가시켜 급성 스트레스 노출을 보상할 수 있게 한다.[8] 급성 스트레스 노출은 일반적으로 세포에 허용 가능한 낮은 수준에서 발생한다.

스트레스가 누적되거나 만성 스트레스로 발전하면 병태생리학적 문제가 발생할 수 있다. 급성 노출 이후 발생하는 상향 조절 반응은 효소 복합체의 억제가 너무 강해지면 소진될 수 있다.[8] 세포 내 스트레스는 신경전달물질 글루탐산의 생합성을 조절하는 데 문제를 일으킬 수 있다. 뇌에서 글루탐산 독성은 스트레스 시 글루탐산이 축적되어 발생한다. 알파-케토글루타르산 탈수소효소 활성이 제대로 기능하지 않으면 (적응성 스트레스 보상 없음) 글루탐산 축적을 해결할 수 없으며, 뇌 병리가 발생할 수 있다. 또한, 기능 장애가 있는 알파-케토글루타르산 탈수소효소는 신경 퇴행을 유발할 수 있는 다른 독소에 의한 세포 손상에 취약하게 만들 수 있다.[9]

6. 질병과의 연관성

원발 담즙성 간경변에서 2-옥소글루타르산 탈수소효소는 자가항원으로 인식된다.[10] 이러한 항체는 염증성 면역 반응으로 생성된 산화된 단백질을 인식하는 것으로 보이며, 이러한 염증 반응의 일부는 글루텐 과민증과 관련이 있다.[10] 피루브산 탈수소효소, 분지쇄 알파-케토산 탈수소효소 복합체도 항미토콘드리아 항체에 의해 인식되는 미토콘드리아 자가항원이다.

알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 핵상마비와 같은 여러 신경퇴행성 질환에서 2-옥소글루타르산 탈수소효소 복합체의 활성이 감소하는 것이 관찰된다.[11] 특히 알츠하이머병 환자의 경우 옥소글루타르산 탈수소효소의 활성이 현저히 감소하는데,[12] 이는 뇌에서 자유 라디칼 종의 축적을 유발하는 TCA 회로의 기능 부전이 옥소글루타르산 탈수소효소 복합체와 관련이 있을 수 있음을 시사한다. 그러나 이 효소 복합체의 질병 관련 억제 메커니즘은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다.

ACSF3 결핍으로 인한 대사 질환인 말론산 및 메틸말론산뇨증(CMAMMA)에서는 미토콘드리아 지방산 합성(mtFASII)이 손상되며, 이는 리포산 생합성의 전구 반응이다.[13][14] 그 결과, 옥소글루타르산 탈수소효소 복합체(OGDC)와 같은 중요한 미토콘드리아 효소의 리포일화 정도가 감소한다.[14]

참조

[1] 논문 Subunit interactions in the mammalian alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex. Evidence for direct association of the alpha-ketoglutarate dehydrogenase and dihydrolipoamide dehydrogenase components 1998-09
[2] 논문 Alpha-ketoglutarate dehydrogenase: a target and generator of oxidative stress 2005-12
[3] 논문 α-Ketoglutarate dehydrogenase: a mitochondrial redox sensor 2011-01
[4] 논문 Glutathionylation of α-ketoglutarate dehydrogenase: the chemical nature and relative susceptibility of the cofactor lipoic acid to modification 2013-08
[5] 논문 Reversible inhibition of alpha-ketoglutarate dehydrogenase by hydrogen peroxide: glutathionylation and protection of lipoic acid 2008-01
[6] 논문 Detailed kinetics and regulation of mammalian 2-oxoglutarate dehydrogenase 2011-09
[7] 논문 Often ignored facts about the control of the 2-oxoglutarate dehydrogenase complex
[8] 논문 Up-regulation of 2-oxoglutarate dehydrogenase as a stress response 2013-01
[9] 논문 The alpha-ketoglutarate-dehydrogenase complex: a mediator between mitochondria and oxidative stress in neurodegeneration
[10] 논문 Antimitochondrial antibodies in acute liver failure: implications for primary biliary cirrhosis 2007-11
[11] 논문 Inactivation and reactivation of the mitochondrial α-ketoglutarate dehydrogenase complex 2011-05
[12] 논문 Decreased pyruvate dehydrogenase complex activity in Huntington and Alzheimer brain 1983-01
[13] 웹사이트 Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort https://onlinelibrar[...] 2019
[14] 웹사이트 The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism https://linkinghub.e[...] 2019
[15] 저널 Subunit interactions in the mammalian alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex. Evidence for direct association of the alpha-ketoglutarate dehydrogenase and dihydrolipoamide dehydrogenase components 1998-09-11


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