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미토마이신

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목차

1. 개요

미토마이신은 다양한 암 치료에 사용되는 항암제이다. 생합성은 3-아미노-5-히드록시벤조산(AHBA), D-글루코사민, 카바모일 인산의 조합을 통해 마이토산 코어를 형성하고, 여러 효소의 작용을 거쳐 진행된다. 미토마이신 C는 폐암, 유방암, 자궁경부암, 간암, 췌장암, 직장암, 방광암, 만성 림프모구 백혈병, 만성 골수성 백혈병 등의 치료에 사용되며, 신부전증, 용혈성 요독 증후군, 골수억제 등의 부작용을 유발할 수 있다. 또한 세균과 진핵생물에 다양한 생물학적 영향을 미친다.

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미토마이신 - [화학 물질]에 관한 문서
약품 정보
IUPAC 명칭6-아미노-1,1a,2,8,8a,8b-헥사하이드로-8-(하이드록시메틸)-8a-메톡시-5-메틸-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카바메이트 (에스터)
CAS 등록번호50-07-7
ATC 코드L01DC03
펍켐(PubChem)5746
드럭뱅크(DrugBank)APRD00284
분자식C15H18N4O5
분자량334.327 g/mol
생체이용률알려진 바 없음
단백질 결합률8.4–12.8%
대사간
제거 반감기8-48분
임신 카테고리D (오스트레일리아, 미국)
법적 지위처방전 약품, 극약
투여 경로반드시 주사로만
일반 정보
종류항생 물질

2. 생합성





일반적으로 모든 마이토마이신의 생합성은 3-아미노-5-히드록시벤조산(AHBA), D-글루코사민, 카바모일 인산의 조합을 통해 마이토산 코어를 형성한 다음, 특정 맞춤 단계를 거쳐 진행된다.[3] AHBA는 리파마이신 및 안사마이신과 같은 다른 항암제의 일반적인 전구체이다.

마이토산 코어 형성 이후의 자세한 과정은 '맞춤 단계'에서 확인할 수 있다.

2. 1. AHBA 합성



일반적으로 모든 마이토마이신의 생합성은 3-아미노-5-히드록시벤조산(AHBA), D-글루코사민, 카바모일 인산의 조합을 통해 마이토산 코어를 형성한 다음, 특정 맞춤 단계를 거쳐 진행된다.[3] AHBA는 리파마이신 및 안사마이신과 같은 다른 항암제의 일반적인 전구체이다.

구체적으로, 생합성은 아직 발견되지 않은 효소로 인산 에놀피루브산(PEP)을 에리트로스-4-인산(E4P)에 첨가하는 것으로 시작하며, 이는 암모니아 처리되어 4-아미노-3-데옥시-D-아라비노 헵툴로손산-7-인산(aminoDHAP)을 생성한다. 다음으로, DHQ 신타제가 고리 닫힘 반응을 촉매하여 4-아미노-3-데히드로퀴네이트(aminoDHQ)를 생성하며, 이는 aminoDHQ 탈수소효소를 통해 이중 산화를 거쳐 4-아미노-데히드로시키메이트(aminoDHS)를 생성한다. AHBA는 AHBA 신타제에 의한 방향족화 반응을 통해 생성된다.

2. 2. 마이토산 코어 합성



마이토산 코어는 3-아미노-5-히드록시벤조산(AHBA)과 D-글루코사민의 축합 반응을 통해 합성된다. 그러나 이 변환을 매개하는 특정 효소는 아직 밝혀지지 않았다. 축합 반응 이후, 마이토산 코어는 다양한 효소에 의해 추가적인 변형을 거친다. 이러한 단계들의 순서와 정확한 정체는 아직 연구 중이다.[3]

2. 3. 맞춤 단계

마이토산 코어는 다양한 효소에 의해 맞춤화된다. 이러한 단계의 순서와 정체성은 아직 밝혀지지 않았다.[3]

  • C-6의 완전한 환원 - F420 의존성 테트라히드로메탄옵테린(H4MPT) 환원효소 및 H4MPT:CoM 메틸전이효소를 통해 수행될 가능성이 높음
  • C-5, C-7(후속 아미노기 전이) 및 C-9a의 히드록실화 - 시토크롬 P450 모노옥시게나제 또는 벤조산 수산화효소를 통해 수행될 가능성이 높음
  • C-9a에서 O-메틸화 - SAM 의존성 메틸전이효소를 통해 수행될 가능성이 높음
  • C-5 및 C8에서 산화 - 불명
  • 아지리딘 형성을 위한 분자 내 아민화 - 불명
  • C-10에서 카바모일화 - 카바모일 전이효소, L-시트룰린 또는 L-아르기닌에서 유래된 카바모일 인산(C4P) 사용


3. 적용증

미토마이신C는 폐암, 유방암, 자궁경부암, 간암, 췌장암, 직장암, 방광암, 만성 림프모구 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료나 증상 경감에 사용된다.

4. 부작용

신부전증, 용혈성 요독 증후군(HUS)이 나타날 수 있다. 골수억제는 이 약의 주요 효능이자 위험한 부작용이다. 그 외에 기본적으로 안트라사이클린 항생물질의 공통적인 부작용이 나타날 수 있다.

5. 생물학적 효과

미토마이신 C는 세균인 레지오넬라 뉴모필라에서 유전능력을 유도하여 형질전환을 유도한다.[4] 자연 형질전환은 세포 간 DNA 전달 과정으로, 세균의 성적 상호작용의 한 형태로 여겨진다. 초파리에서 마이토마이신 C에 노출되면 감수 분열 동안 재조합이 증가하는데, 이는 성적 주기의 핵심 단계이다.[5] 식물 애기장대에서 감수 분열과 유사 분열 동안 재조합에 필요한 유전자에 결함이 있는 돌연변이 균주는 마이토마이신 C에 의해 사멸되는 데 과민하게 반응한다.[6]

5. 1. 세균 및 바이러스

레지오넬라 뉴모필라(''Legionella pneumophila'')에서 마이토마이신 C는 유전능력을 유도하여 형질전환을 유도한다.[4] 자연 형질전환은 세포 간의 DNA 전달 과정으로, 세균의 성적 상호작용의 한 형태로 여겨진다.

5. 2. 진핵생물

레지오넬라 뉴모필라에서 마이토마이신 C는 유전능력을 유도하여 형질전환을 유도한다.[4] 자연 형질전환은 세포 간의 DNA 전달 과정으로, 세균의 성적 상호작용의 한 형태로 여겨진다. 초파리에서 마이토마이신 C에 노출되면 감수 분열 동안 재조합이 증가하는데, 이는 성적 주기의 핵심 단계이다.[5] 애기장대에서 감수 분열과 유사 분열 동안 재조합에 필요한 유전자에 결함이 있는 돌연변이 균주는 마이토마이신 C에 의해 사멸되는 데 과민하게 반응한다.[6]

6. 의학적 용도 및 연구

미토마이신 C는 라임병의 원인균인 ''보렐리아 부르그도르페리''에 의해 유발된 정지기 지속 세포에 대해 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.[7][8] 미토마이신 C는 췌장암 및 위암 치료에 사용되며,[9] 위장관 협착,[10] 녹내장 수술 후 상처 치유,[11] 각막 엑시머 레이저 수술[12] 및 내시경 눈물주머니코안(비루) 성형술 치료 가능성에 대한 임상 연구가 진행 중이다.[13]

참조

[1] 서적 Bacteriophages : methods and protocols Humana Press 2009
[2] 논문 The mitomycin C (MMC)-binding protein from MMC-producing microorganisms protects from the lethal effect of bleomycin: crystallographic analysis to elucidate the binding mode of the antibiotic to the protein 2006-07
[3] 논문 Molecular characterization and analysis of the biosynthetic gene cluster for the antitumor antibiotic mitomycin C from Streptomyces lavendulae NRRL 2564 1999-04
[4] 논문 Antibiotics and UV radiation induce competence for natural transformation in Legionella pneumophila 2011-03
[5] 논문 The genetic effects of mitomycin C in Drosophila melanogaster. II. Induced meiotic recombination 1971-07
[6] 논문 Differing requirements for the Arabidopsis Rad51 paralogs in meiosis and DNA repair 2005-02
[7] 논문 Identification of new compounds with high activity against stationary phase Borrelia burgdorferi from the NCI compound collection 2015-06
[8] 논문 Borrelia burgdorferi, the Causative Agent of Lyme Disease, Forms Drug-Tolerant Persister Cells 2015-08
[9] 웹사이트 Mitomycin https://www.drugs.co[...] Drugs.com 2017
[10] 논문 Treatment of Refractory Gastrointestinal Strictures With Mitomycin C: A Systematic Review
[11] 논문 Mitomycin C versus 5-Fluorouracil for wound healing in glaucoma surgery 2015-11
[12] 논문 Topical mitomycin-C for subepithelial fibrosis after refractive corneal surgery 2000-01
[13] 논문 Efficacy of mitomycin C in endoscopic dacryocystorhinostomy: a systematic review and meta-analysis
[14] 저널 The mitomycin C (MMC)-binding protein from MMC-producing microorganisms protects from the lethal effect of bleomycin: crystallographic analysis to elucidate the binding mode of the antibiotic to the protein


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