성선자극호르몬분비호르몬 작용제
1. 개요
성선자극호르몬분비호르몬 작용제(GnRH 작용제)는 다양한 의학적 상황에서 사용되는 약물이다. 체외 수정 시 배란 조절, 암 치료, 성조숙증 치료, 성 정체성 장애, 여성 질환 관리, 트랜스젠더 호르몬 치료, 고안드로겐혈증, 성범죄 치료, 화학 요법 시 난소 기능 보존 등 여러 질환에 사용된다. GnRH 작용제는 주사, 임플란트, 비강 스프레이 등 다양한 제형으로 제공되며, 부작용으로는 열감, 성선 기능 저하증 증상, 장기간 치료 시 대사 이상 등이 나타날 수 있다. 약리학적으로 GnRH 작용제는 GnRH 수용체에 작용하여 초기에는 호르몬 분비를 증가시키지만, 지속적인 투여는 수용체를 탈감작시켜 호르몬 분비를 감소시킨다.
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항에스트로겐 -
아비라테론 아세테이트
아비라테론 아세테이트는 전이성 거세저항성 전립선암 치료제로, 코르티코스테로이드와 함께 CYP17A1 효소를 억제하여 안드로겐 생성을 억제하며, 2011년 미국 FDA 승인 후 유럽 등에서 승인받았다. -
생식샘자극호르몬 분비호르몬과 생식샘자극호르몬 -
생식샘 자극 호르몬
생식샘 자극 호르몬은 뇌하수체 전엽에서 분비되어 생식샘의 기능과 성호르몬 생성을 조절하는 호르몬으로, 황체 형성 호르몬(LH), 난포 자극 호르몬(FSH), 융모 성선 자극 호르몬(hCG) 등이 있으며, 결핍 시 성선 기능 저하증이나 불임을 유발할 수 있다. -
생식샘자극호르몬 분비호르몬과 생식샘자극호르몬 -
황체형성호르몬
황체형성호르몬은 남녀 생식 기능에 중요한 이량체 당단백질 호르몬으로, 여성의 배란 및 프로게스테론 분비, 남성의 테스토스테론 생성을 촉진하며 뇌하수체에서 분비되고 시상하부의 GnRH에 의해 조절된다. -
호르몬성 항암제 -
단백동화 스테로이드
단백동화 스테로이드는 테스토스테론을 변형하여 세포 성장과 남성적 특징 발달에 영향을 미치는 합성 약물로, 의학적, 비의학적 목적으로 사용되지만 다양한 부작용과 법적 규제를 받는다. -
호르몬성 항암제 -
케토코나졸
2. 의학적 용도
성선자극호르몬분비호르몬(GnRH) 작용제는 다음과 같은 다양한 의학 분야에서 활용된다.
* [[체외 수정|(IVF)]]: 자발적인 배란을 억제하기 위해 사용된다.
* 암 치료: 전립선암, 유방암과 같이 호르몬에 민감한 암 치료에 사용된다.
* 성조숙증 및 성 정체성 장애: 성조숙증 환자의 사춘기 진행을 늦추거나, 성 정체성 장애가 있는 어린이의 이차 성징 발달을 지연시킨다.
* 여성 질환: 에스트로겐에 의존하는 월경과다, 자궁내막증, 자궁선근증, 자궁 근종과 같은 여성 질환을 관리한다.
* 트랜스젠더 호르몬 치료: 트랜스젠더, 특히 트랜스젠더 여성의 성 호르몬 수치를 억제한다.
* [[고안드로겐혈증]] 및 [[성도착증]] 치료: 선천성 부신 과형성증과 같은 심각한 고안드로겐혈증이나 성범죄 위험이 높은 남성의 성도착증 치료에 사용된다.
* 화학 요법 시 난소 기능 보존: 세포 독성 화학 요법을 받는 여성의 난소 기능 보존을 위해 사용되기도 하지만, 이에 대한 효과는 추가적인 연구가 필요하다.
2.1. 조절된 난소 과자극
체외 수정(IVF) 시술 시 자발적인 배란을 억제하고, 난포 성장을 조절하기 위해 GnRH 작용제가 사용된다. 일반적으로 GnRH 작용제로 저에스트로겐 상태를 유도한 후, 외인성 난포 자극 호르몬(FSH)을 투여하여 난소 난포를 자극하고, 그 후 사람 융모성 성선 자극 호르몬(hCG)을 투여하여 난자 방출 유발을 유도한다. 이 목적으로 일반적으로 사용되는 GnRH 작용제는 부세렐린, 류프로렐린, 나파렐린, 트리토렐린 등이 있다.
2.2. 암 치료
GnRH 작용제는 호르몬에 민감하여 저성선 자극 상태가 재발 가능성을 낮추는 암 치료에 사용된다. 따라서 전립선암의 의학적 관리에 일반적으로 사용되며, 유방암 환자에게도 사용되어 왔다.
2.3. 성조숙증 치료
성조숙증 환자의 사춘기 진행을 지연시킨다.
2.5. 여성 질환 관리
에스트로겐 의존성 여성 질환 관리에 사용된다. 월경과다, 자궁내막증, 자궁선근증, 자궁 근종이 있는 여성은 난소 활동을 억제하고 저에스트로겐 상태를 유도하기 위해 GnRH 작용제를 투여받을 수 있다.
2.6. 트랜스젠더 호르몬 치료
GnRH 작용제는 트랜스젠더 사람, 특히 트랜스젠더 여성의 성 호르몬 수치를 억제하는 데 유용하게 사용된다.
2.9. 화학 요법 시 난소 기능 보존
생식 연령의 여성이 세포 독성 화학 요법을 받을 때, 치료 과정에서 난모세포 손실 위험을 줄이고 난소 기능을 보존하기 위해 GnRH 작용제를 사전에 투여하기도 한다. 이러한 방식의 유용성에 대해서는 추가 연구가 필요하다.
3. 사용 가능한 형태
성선자극호르몬분비호르몬(GnRH) 작용제는 다양한 투여 경로와 제형으로 제공된다. 임상에서 사용되는 GnRH 작용제는 주사, 임플란트, 비강 스프레이 등 다양한 형태로 투여할 수 있다.
임상에서 사용되는 GnRH 작용제는 부세렐린, 고나도렐린, 고세렐린, 히스트렐린, 류프로렐린, 나파렐린, 트립토렐린이 있다. 주로 수의학에서 사용되는 GnRH 작용제로는 데슬로렐린과 페르티렐린이 있다. 프로고나도트로핀으로 사용되는 고나도렐린을 제외한 모든 승인된 GnRH 작용제는 안티고나도트로핀으로 사용된다.
3.1. 투여 경로
성선자극호르몬분비호르몬(GnRH) 작용제는 다양한 방법으로 투여할 수 있다. 일반적인 투여 경로는 다음과 같다:
* 주사: 매일, 매월, 또는 매 분기 투여하는 제형이 있다. 부세렐린, 히스트렐린, 류프로렐린, 트립토렐린 등이 속효성 주사제로 사용되며, 류프로렐린과 트립토렐린은 지속형 데포 주사 또는 주사형 펠렛 형태로도 사용된다.
* 피하 임플란트: 1개월에서 3개월, 또는 1년까지 효과가 지속되는 제형이 있다. 부세렐린, 고세렐린, 류프로렐린 등이 주사형 임플란트로 사용되며, 히스트렐린과 류프로렐린은 외과적으로 삽입하는 펠렛 형태로도 사용된다.
* 비강 스프레이: 하루에 두세 번 사용하는 방식으로, 부세렐린과 나파렐린이 이 형태로 사용된다.
임상에서 사용되는 GnRH 작용제로는 부세렐린, 고나도렐린, 고세렐린, 히스트렐린, 류프로렐린, 나파렐린, 트립토렐린 등이 있다. 데슬로렐린과 페르티렐린은 주로 수의학에서 사용된다. 프로고나도트로핀으로 사용되는 고나도렐린을 제외한 모든 승인된 GnRH 작용제는 안티고나도트로핀으로 사용된다.
3.2. 제형
성선자극호르몬분비호르몬(GnRH) 작용제는 다양한 제형으로 출시되어 사용되고 있다. 임상에서 사용되는 GnRH 작용제는 부세렐린, 고나도렐린, 고세렐린, 히스트렐린, 류프로렐린, 나파렐린, 트립토렐린 등이 있다. 데슬로렐린과 페르티렐린은 주로 수의학에서 사용된다.
GnRH 작용제는 투여 경로에 따라 다음과 같이 나눌 수 있다.
* 주사 제형:
* 속효성 주사: 매일 투여하며, 부세렐린, 히스트렐린, 류프로렐린, 트립토렐린이 있다.
* 지속형 데포 주사 또는 주사형 펠렛: 1~6개월마다 한 번 투여하며, 류프로렐린, 트립토렐린이 있다.
* 임플란트 제형:
* 주사형 임플란트: 1~3개월마다 한 번 투여하며, 부세렐린, 고세렐린, 류프로렐린이 있다.
* 외과적 삽입 펠렛: 1년에 한 번 투여하며, 히스트렐린, 류프로렐린이 있다.
* 비강 스프레이 제형: 하루에 두세 번 투여하며, 부세렐린, 나파렐린이 있다.
다음은 시판 중이거나 임상 또는 수의학적으로 사용되는 GnRH 작용제 목록이다.
| 이름 | 브랜드 이름 | 승인된 용도 | 투여 경로 | 출시 연도 |
|---|---|---|---|---|
| 아자글리-나파렐린 | 고나존 | 수의학 (보조 생식, 화학적 거세) | 임플란트, 주사 | 2005년 |
| 부세렐린 | 수프레팩트 | 유방암, 자궁내막 증식증, 자궁내막증, 여성 불임(보조 생식), 전립선암, 자궁 근종 | 비강 스프레이, 주사, 임플란트 | 1984년 |
| 데슬로렐린 | 오부플란트, 수프렐로린 | 수의학 (보조 생식, 화학적 거세) | 임플란트, 주사 | 1994년 |
| 페르티렐린 | 오발리스 | 수의학 (보조 생식) | 주사 | 1981년 |
| 고나도렐린 | 팩트렐, 기타 | 잠복고환, 사춘기 지연, 진단 약물(뇌하수체 장애), 성선기능저하성 성선기능저하증, 수의학(보조 생식) | 주사, 주입 펌프, 비강 스프레이 | 1978년 |
| 고세렐린 | 졸라덱스 | 유방암, 자궁내막증, 여성 불임(보조 생식), 전립선암, 자궁 질환(자궁내막 얇아짐 치료제), 자궁 근종, 자궁 출혈 | 임플란트 | 1989년 |
| 히스트렐린 | 반타스, 서프렐린 LA | 성조숙증, 전립선암 | 임플란트 | 1993년 |
| 레시렐린 | 달마렐린 | 수의학 (보조 생식) | 주사 | 2000년 |
| 류프로렐린 | 루프론, 엘리가드, 프로크렌, 프로스타프, 스탈라덱스 | 유방암, 자궁내막증, 월경과다, 성조숙증, 전립선암, 자궁 근종 | 주사, 임플란트 | 1985년 |
| 나파렐린 | 시나렐 | 성조숙증, 자궁내막증 | 비강 스프레이 | 1990년 |
| 페포렐린 | 마프렐린 | 수의학 (보조 생식) | 주사 | 2001년 |
| 트립토렐린 | 데카펩틸 | 유방암, 자궁내막증, 여성 불임(보조 생식), 성도착증, 성조숙증, 전립선암, 자궁 근종 | 주사 | 1986년 |
3.3. GnRH 작용제 목록 (한국어 위키백과 등재 기준)
| 이름 | 승인된 용도 | 투여 경로 | 출시 |
|---|---|---|---|
| 부세렐린 | 유방암, 자궁내막 증식증, 자궁내막증, 여성 불임(보조 생식), 전립선암, 자궁 근종 | 비강 스프레이, 주사, 임플란트 | 1984 |
| 고나도렐린 | 잠복고환, 사춘기 지연, 진단 약물(뇌하수체 장애), 성선기능저하성 성선기능저하증, 수의학(보조 생식) | 주사, 주입 펌프, 비강 스프레이 | 1978 |
| 고세렐린 | 유방암, 자궁내막증, 여성 불임(보조 생식), 전립선암, 자궁 질환(자궁내막 얇아짐 치료제), 자궁 근종, 자궁 출혈 | 임플란트 | 1989 |
| 히스트렐린 | 성조숙증, 전립선암 | 임플란트 | 1993 |
| 류프로렐린 | 유방암, 자궁내막증, 월경과다, 성조숙증, 전립선암, 자궁 근종 | 주사, 임플란트 | 1985 |
| 나파렐린 | 성조숙증, 자궁내막증 | 비강 스프레이 | 1990 |
| 트립토렐린 | 유방암, 자궁내막증, 여성 불임(보조 생식), 성도착증, 성조숙증, 전립선암, 자궁 근종 | 주사 | 1986 |
임상에서 사용되는 GnRH 작용제는 부세렐린, 고나도렐린, 고세렐린, 히스트렐린, 류프로렐린, 나파렐린, 트립토렐린 등이 있다. 데슬로렐린, 페르티렐린 등은 주로 수의학에서 사용된다. GnRH 작용제는 주사, 임플란트, 또는 비강 내 투여로 비강 스프레이 형태로 투여할 수 있다.
4. 금기 사항
성선자극호르몬분비호르몬(GnRH) 작용제는 임신 카테고리 X 약물이므로 임산부에게 투여해서는 안 된다.
5. 부작용
성선자극호르몬분비호르몬 작용제와 길항제의 흔한 부작용으로는 열감, 여성형 유방, 피로, 체중 증가, 체액 저류, 발기 부전, 성욕 감소 등 성선 기능 저하증 증상이 있다. 장기간 치료는 대사 이상, 체중 증가, 당뇨병 악화 및 골다공증을 유발할 수 있다. 드물지만 잠재적으로 심각한 부작용으로는 성선자극호르몬분비호르몬 작용제의 초기 주사 시 테스토스테론 급증으로 인한 전립선암의 일시적 악화와 뇌하수체 선종 환자의 뇌하수체 졸중이 있다. 일부 성선자극호르몬분비호르몬 작용제(히스토렐린, 고세렐린)와 관련하여 임상적으로 명백한 간 손상의 단일 사례가 보고되었지만, 보고서는 설득력이 부족했다. 구조적 유사성에도 불구하고 다양한 성선자극호르몬분비호르몬 유사체 간의 간 손상에 대한 교차 민감성을 나타내는 증거는 없다.
또한 진행성 전립선암 치료에 사용되는 성선자극호르몬분비호르몬 작용제가 심장 문제의 위험을 30% 증가시킬 수 있다는 보고가 있다.
6. 약리학
성선자극호르몬분비호르몬(GnRH) 작용제는 GnRH 수용체에 작용제로 작용한다. 이 약물은 펩타이드와 저분자 화합물일 수 있으며, 초기에는 난포자극호르몬(FSH)과 황체형성호르몬(LH) 분비를 증가시키지만, 지속적으로 사용하면 뇌하수체를 탈감작시켜 성 호르몬 분비를 억제한다.
6.1. 작용 기전
성선자극호르몬분비호르몬 작용제는 생식샘자극호르몬 분비 호르몬(GnRH)의 생물학적 표적인 GnRH 수용체에 작용제로 작용한다. 이 약물은 시상 하부의 신경호르몬인 GnRH를 모방하여 GnRH 수용체와 상호작용하고, 뇌하수체 호르몬인 난포자극호르몬(FSH)과 황체형성호르몬(LH)의 방출을 유발한다. 초기에는 "플레어 효과"로 인해 FSH와 LH 분비가 증가하지만, 지속적으로 투여하면 GnRH 수용체가 하향 조절되어 뇌하수체가 GnRH에 대해 탈감작된다. 뇌하수체 탈감작은 LH와 FSH 분비를 감소시켜 "가성 폐경" 또는 "의학적 난소 절제술"이라고 불리는 저성선자극성 저성선기능성 무배란 상태를 유도한다. 남성의 경우, 고환의 테스토스테론 생성을 95%까지 억제하여 테스토스테론 수치를 거세/여성 수준으로 감소시킨다.
GnRH 작용제는 GnRH 수용체에서 빠르게 분리되지 않아 초기에는 FSH와 LH 분비가 증가하는 "플레어 효과"가 나타난다. LH 수치는 최대 10배까지 증가할 수 있으며, 테스토스테론 수치는 일반적으로 기준 값의 140~200%까지 증가한다. 그러나 지속적으로 투여하면 수용체 내재화를 통한 수용체 하향 조절로 인해 FSH 및 LH 분비가 감소하는 저성선기능 효과가 나타난다. 이러한 가역적인 저성선기능증이 치료 목표이다. 플레어 기간 동안 테스토스테론 최고 수치는 2~4일 후에 나타나고, 기준 테스토스테론 수치는 7~8일 후에 회복되며, 거세 수준의 테스토스테론은 2~4주 이내에 달성된다. 불임 여성의 경우, GnRH 작용제 중단 후 정상적인 성선자극호르몬 분비가 회복되기까지 5~8일이 걸린다.
GnRH 작용제 치료 시작 시 테스토스테론 플레어 및/또는 그 효과를 예방하기 위해 시프로테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트와 같은 프로게스테론 및 디에틸스틸베스트롤, 포스페스트롤, 에스트라무스틴 인산염과 같은 에스트로겐, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드와 같은 항안드로겐, 케토코나졸, 아비라테론 아세테이트와 같은 안드로겐 합성 억제제를 사용할 수 있다.
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6.2. 테스토스테론 플레어 예방
GnRH 작용제 치료 시작 시 테스토스테론 플레어 및 그 효과를 예방하기 위해 다양한 약물을 사용할 수 있다. 여기에는 시프로테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트와 같은 프로게스테론을 비롯한 성선자극호르몬 억제제, 디에틸스틸베스트롤, 포스페스트롤 (디에틸스틸베스트롤 디포스페이트), 에스트라무스틴 인산염과 같은 에스트로겐이 포함된다. 또한, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드와 같은 비스테로이드성 항안드로겐인 항안드로겐과 케토코나졸, 아비라테론 아세테이트와 같은 안드로겐 합성 억제제도 포함된다.
7. 화학
GnRH 작동제는 자연 발생 GnRH 데카펩타이드를 모델로 하여 특정 변형을 통해 합성된다. 이러한 치환은 빠른 분해를 억제한다. 일반적으로 6번 위치(아미노산 치환), 9번 위치(알킬화) 및 10번 위치(삭제)에 변형이 가해진다. 류프로렐린, 부세렐린, 히스트렐린, 고세렐린, 데스로렐린은 두 개의 치환을 포함하는 작동제이고, 나파렐린, 트립토렐린은 6번 위치에 단일 치환이 있는 작동제이다.