세포외 배출

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1. 개요

세포외 배출은 세포가 세포 외부로 물질을 배출하는 과정으로, 1963년 크리스티앙 드뒤브에 의해 처음 명명되었다. 진핵생물의 세포외 배출은 칼슘 의존성 조절 및 비조절 방식으로 나뉘며, 원핵생물인 그람 음성 세균에서도 세균성 외막 소포를 통한 세포외 배출이 발견되었다. 세포외 배출은 소포 수송, 테더링, 도킹, 프라이밍, 융합의 다섯 단계를 거쳐 일어나며, 시냅스 소포의 회수를 위해 세포내 섭취가 일어난다. 이 과정은 세포 간 통신, 세포 성장, 호르몬 및 신경전달물질 분비 등 다양한 생명 현상에 중요한 역할을 한다.

세포외 배출

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1. 개요
2. 역사
3. 유형
4. 단계
5. 소포 회수 (Vesicle retrieval)

2. 역사

세포외 배출이라는 용어는 1963년에 크리스티앙 드뒤브가 제안했다.

3. 유형

진핵생물에는 다음과 같은 두 가지 유형의 세포외 배출이 있다.

# Ca²⁺에 의해 유발되는 비구성적 세포외 배출 (조절된 세포외 배출)
# Ca²⁺에 의해 유발되지 않는 구성적 세포외 배출 (조절되지 않는 세포외 배출)

Ca²⁺ 유발 비구성적 세포외 배출은 외부 신호, 소포에 대한 특정 분류 신호, 클라트린 외피 및 세포 내 Ca²⁺ 증가를 필요로 한다. 뉴런의 화학 시냅스에서의 세포외 배출은 Ca²⁺에 의해 유발되며 뉴런 간의 신호 전달을 담당한다. 시냅토타그민은 동물에서 Ca²⁺에 의해 유발되는 세포외 배출의 주요 센서로 인식되어 왔다.

구성적 세포외 배출은 모든 세포에서 수행되며, 세포외 기질 성분 방출 또는 운반 소포 융합 후 원형질막에 통합된 새로 합성된 막단백질의 전달을 매개한다.

원핵생물인 그람 음성 세균의 소포성 세포외 배출은 세 번째 메커니즘이며 최근에 발견된 세포외 배출 방식이다. 주변세포질은 미생물의 생화학적 신호를 진핵 숙주 세포 또는 근처에 있는 다른 미생물로 전달하기 위한 세균성 외막 소포로 만들어진다. 숙주-병원체 상호작용에서 일어나는 막 소포 수송의 발견은 세포외 배출이 진핵세포에서만 일어나는 현상이 아님을 보여주었다.

4. 단계

세포외 배출은 다음과 같은 다섯 단계로 구성되어 있다.

신경전달물질 방출에서 세포외 배출을 유도하는 분자 기구. 핵심 SNARE 복합체는 시냅토브레빈, 신택신 및 SNAP-25가 기여하는 4개의 α-나선으로 형성되며, 시냅토타그민은 칼슘 센서 역할을 하며 SNARE 지퍼링을 밀접하게 조절한다.

* 소포 수송: 세포 내에서 소포가 목표 지점(세포막)으로 이동한다.
* 소포 테더링: 소포가 세포막에 느슨하게 연결된다.
* 소포 도킹: 소포가 세포막에 더 강하게 결합한다.
* 소포 프라이밍: 세포외 배출을 위한 분자 재배열 및 준비 과정이 일어난다. (신경세포의 경우)
* 소포 융합: 소포 막과 세포막이 융합하여 소포 내용물이 세포 밖으로 방출된다.

분비 과립은 세포 내 섬유군의 작용에 의해 세포질 내를 이동하여 세포막에 접근한다. 그리고 분비 과립막 외층이 세포막 내층과, 분비 과립막 내층이 세포막 외층과 융합한다. 이로 인해 분비 과립 내강이 세포 외계와 연결되어, 과립내용물은 세포 밖으로 유출된다. 세포막과 융합된 과립막은 그대로 새로운 세포막이 되거나, 세포 내로 다시 돌아간다.

4.1. 소포 수송 (Vesicle trafficking)

특정 소포의 수송 단계는 적당히 짧은 거리에 걸쳐 소포를 운반하는 단계이다. 예를 들어 골지체에서 세포 표면으로 단백질을 운반하는 소포는 운동 단백질과 세포 골격을 사용하여 목표 지점에 보다 가까워지게 된다. 테더링이 적절해지기 전에 골지체는 단백질을 운반하기 위해 ATP를 필요로 하지 않기 때문에 능동 수송에 사용되는 많은 단백질이 수동 수송으로 설정된다. 액틴 및 미세소관은 여러 운동 단백질들과 함께 이러한 과정에 관여한다. 소포가 목표 지점에 도달하면 이를 억제할 수 있는 테더링 인자와 접촉하게 된다.

분비 과립은 세포 내 섬유군의 작용에 의해 세포질 내를 이동하여 세포막에 접근한다. 그리고 분비 과립막 외층이 세포막 내층과, 분비 과립막 내층이 세포막 외층과 융합한다. 이로 인해 분비 과립 내강이 세포 외계와 연결되어, 과립내용물은 세포 밖으로 유출된다. 세포막과 융합된 과립막은 그대로 새로운 세포막이 되거나, 세포 내로 다시 돌아간다.

4.2. 소포 테더링 (Vesicle tethering)

보다 안정된 패킹 상호작용과 목표에 대한 소포의 초기의 느슨한 테더링을 구별하는 것이 필요하다. 테더링은 주어진 막 표면에서 소포 직경의 약 절반 이상의 거리(>25 nm)에 있는 링크를 포함한다. 테더링 상호작용은 시냅스에서 시냅스 소포를 집중시키는 데 관여할 가능성이 높다.

테더링된 소포는 또한 세포의 전사 과정에도 관여한다.

4.3. 소포 도킹 (Vesicle docking)

분비 소낭은 단단한 t-/v-SNARE 고리 복합체를 통해 세포막의 포로솜에 일시적으로 도킹하고 융합한다.

4.4. 소포 프라이밍 (Vesicle priming)

뉴런의 세포외 배출에서 프라이밍은 시냅스 소포가 처음 도킹된 후 일어나는 모든 분자 재배열, ATP 의존성 단백질 및 지질 변형을 의미한다. 세포외 배출이 일어나려면 칼슘 이온이 유입되어야 하며, 이를 통해 신경전달물질이 즉각적으로 방출될 수 있다. 다른 세포 유형에서 나타나는 비-Ca²⁺ 유발 구성적 세포외 배출에서는 프라이밍 단계가 없다.

4.5. 소포 융합 (Vesicle fusion)

지질 선 구멍 이론(lipid-lined pore theory)에서 두 막은 서로를 향해 구부러져서 초기 융합 구멍을 형성한다. 두 막이 "임계" 거리에 도달하면 한 쪽 막의 지질 머리들이 다른 쪽 막으로 삽입되어 융합 구멍의 기반을 마련한다.

일시적인 소포 융합은 SNARE 단백질에 의해 일어나며, 소포의 내용물이 세포외 공간(또는 뉴런의 시냅스 틈)으로 방출된다.

공여체와 수용체 막의 융합은 다음과 같은 세 가지 작업을 수행한다.
* 융합된 소포의 표면에 의해 원형질막의 표면이 증가한다. 이것은 세포 생장과 같은 세포 크기의 조절에서 중요하다.
* 소포 내 물질은 외부로 방출된다. 이들은 노폐물이나 독소, 또는 흥분의 전달동안 호르몬이나 신경전달물질과 같은 신호 분자일 수 있다.
* 소포막에 내재된 단백질은 이제 원형질막의 일부가 된다. 소포의 내부를 향하고 있던 단백질은 이제 세포 외부를 향하게 된다. 이러한 메커니즘은 막관통 및 운반체의 조절에서 중요하다.

분비 과립은 세포 내 섬유군의 작용에 의해 세포질 내를 이동하여 세포막에 접근한다. 그리고 분비 과립막 외층이 세포막 내층과, 분비 과립막 내층이 세포막 외층과 융합한다. 이로 인해 분비 과립 내강이 세포 외계와 연결되어, 과립내용물은 세포 밖으로 유출된다. 세포막과 융합된 과립막은 그대로 새로운 세포막이 되거나, 세포 내로 다시 돌아간다.

5. 소포 회수 (Vesicle retrieval)

시냅스 소포의 회수는 세포내 섭취에 의해 일어난다. 대부분의 시냅스 소포는 포로솜을 통해 막으로 완전 융합 없이 (키스 앤 런 융합) 재활용된다. 비구성적 세포외 배출 및 이어지는 세포내 섭취는 에너지를 많이 소비하는 과정이기 때문에 미토콘드리아에 의존한다.

전자 현미경을 사용하여 분비 후 세포를 조사하면 분비 후에 부분적으로 비어 있는 소포의 존재가 증가함을 보여준다. 이것은 분비 과정 동안 소포의 내용물의 일부만 세포에서 나갈 수 있음을 시사한다. 이것은 소포가 일시적으로 포로솜에서 세포막과 연속성을 확립하고 그 내용물의 일부를 배출한 다음 분리, 재밀봉 및 세포질로 들어가는 경우에만 가능하다. 이러한 방식으로 분비 소낭은 그 내용물이 완전히 비워질 때까지 후속되는 세포외 배출, 세포내 섭취에 재사용될 수 있다.