시냅스 소포

1. 개요

시냅스 소포는 직경 약 40nm의 작은 구형 막 구조물로, 신경세포의 축삭 말단에 존재하며 신경전달물질을 저장하고 방출하는 역할을 한다. 시냅스 소포는 인지질과 단백질로 구성되며, 신경전달물질 수송 단백질과 이동 단백질이 존재한다. 시냅스 소포는 시냅스 소포 주기, 즉 이동, 신경전달물질 싣기, 도킹, 시동, 막 융합, 세포내이입 과정을 거치며 재활용된다. 시냅스 소포는 완전융합 모델과 키스앤런 모델을 통해 재활용되며, 신경독소에 의해 손상될 수 있다. 1950년대 초 전자 현미경의 발달로 처음 발견되었으며, 1954년 데 로베르티스와 베넷에 의해 '시냅스 소포'라는 용어가 처음 사용되었다. 시냅스 소포는 기능에 따라 바로 방출 풀, 재이용 풀, 예비 풀로 분류된다.

2. 구조

시냅스 소포는 직경이 약 40 nm인 작은 구형 막 구조로, 신경전달물질을 저장하고 운반하는 역할을 한다. 시냅스 소포는 막에 존재할 수 있는 단백질의 수가 제한되어 있어 비교적 단순한 구성을 가진다.

시냅스 소포에는 신경전달물질 재흡수에 관여하는 수송 단백질과 시냅스 소포의 세포외유출, 세포내이입, 재활용에 관여하는 이동 단백질의 두 가지 필수적인 요소가 있다.

2.1. 구성 성분

시냅스 소포는 지름이 약 40nm인 구형으로, 포함될 수 있는 단백질 수가 제한되어 있어 비교적 단순한 구성을 가진다. 정제된 시냅스 소포의 단백질:인지질 비율은 1:3이며, 지질은 포스파티딜콜린 (40%), 포스파티딜에탄올아민 (32%), 포스파티딜세린 (12%), 포스파티딜이노시톨 (5%), 콜레스테롤 (10%)로 구성된다.

시냅스 소포는 신경전달물질의 수송과 관련된 수송 단백질과 시냅스 소포의 세포외유출, 세포내이입, 재활용에 관여하는 이동 단백질(trafficking protein)을 포함한다.

* 수송 단백질: 전기화학적 기울기를 생성하는 양성자 펌프와 신경전달물질 흡수를 조절하는 신경전달물질 수송체로 구성된다. V-ATPase는 ATP를 분해하여 양성자 기울기를 생성하고, 소포 수송체는 신경전달물질을 세포질에서 시냅스 소포 안으로 이동시킨다. 예를 들어 소포 글루탐산 수송체(VGluT)는 글루탐산을 소포에 저장한다.
* 이동 단백질: 내재막단백질, 주변결합단백질, SNARE 등 다양한 단백질을 포함한다.

각 신경전달물질의 소포 내 이동에 따른 화학량론은 다음과 같다.

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📌 열 고정 해제

신경전달물질 유형	소포 내로 이동	소포 밖으로 이동
노르에피네프린, 도파민, 히스타민, 세로토닌, 아세틸콜린	신경전달물질+	2 H+
GABA와 글라이신	신경전달물질	1 H+
글루탐산	신경전달물질– + Cl–	1 H+

최근 연구에 따르면 시냅스 소포는 전령 RNA 조각, Y RNA 조각, miRNA 등 작은 RNA 분자도 포함하고 있다.

2.2. 신경전달물질의 종류와 수송

시냅스 소포는 다양한 종류의 신경전달물질을 저장하고 방출한다. 각 신경전달물질은 특정 수송체에 의해 소포 내로 운반되며, 이 수송 과정에는 V-ATP효소(V-ATPase)가 ATP를 분해하여 생성하는 양성자(H⁺) 기울기가 중요한 역할을 한다.

각 신경전달물질이 소포로 이동하는 데 관여하는 양성자(H⁺)의 화학량론은 다음과 같다.

3. 생리적 기능

시냅스 소포는 신경전달물질을 저장하고 방출하여 신경 세포 간의 신호 전달을 매개한다. 시냅스 소포는 시냅스 소포 주기를 통해 재활용되며, 완전 융합 모델과 키스앤런 모델 두 가지 기작을 통해 신경전달물질을 방출하고 재활용된다.

3.1. 시냅스 소포 주기

시냅스 소포는 다음과 같은 주기를 거치며 재활용된다.

1. 시냅스로의 이동: 시냅스 소포는 키네신 운동단백질족을 이용하여 시냅스로 이동한다. 예쁜꼬마선충에서 시냅스 소포를 이동시키는 주요 운동단백질은 UNC-104이다. UNC-16/Sunday Driver 등 다른 단백질도 시냅스 소포를 수송하는 운동단백질을 조절한다.
2. 신경전달물질 싣기: 시냅스에 도착한 시냅스 소포에는 신경전달물질이 실린다. 이 과정은 신경전달물질 수송체와 전기화학적 기울기를 만드는 양성자 펌프 ATPase가 필요한 능동적인 수송 과정이다. 수송체는 각 신경전달물질에 선택성이 있다. 아세틸콜린 수송체와 소포 GABA 수송체를 부호화하는 unc-17과 unc-47이 현재까지 밝혀져 있다.
3. 도킹: 신경전달물질이 들어간 시냅스 소포는 방출 자리 근처에 도킹한다. 도킹에 대해서는 밝혀진 바가 적다. 시냅스 소포 표면과 방출 자리에 있는 단백질은 밝혀졌지만, 그 중에서 도킹 단계를 설명할 수 있는 단백질은 없다. rab-3와 unc-18의 돌연변이는 소포 도킹이나 구성을 변화시킬 수 있지만, 도킹 과정을 완전히 저해하지는 않는다. SNARE 단백질은 이 단계에 관여하지 않는 듯 하다.
4. 시동(priming): 시냅스 소포가 도킹한 후 막 융합이 일어나기 전에 시동 과정이 필요하다. 시동 과정은 칼슘 유입에 따라 빠르게 막 융합이 일어날 수 있도록 하는 과정이다. 이 과정에서 SNARE 복합체가 부분적으로 조립되고, Munc13, RIM, 및 RIM-BP 등 단백질이 관여한다. Munc13은 t-SNARE 신택신을 닫힌형에서 열린형으로 전환하고, 이어 v-SNARE/t-SNARE 복합체 조립을 유도한다. RIM은 시동을 조절하지만, 이 단계에서 필수적인 요소는 아니다.
5. 막 융합: 세포질에 칼슘 농도가 높아지면 소포는 빠르게 융합한다. 융합 과정은 SNARE 조립으로 얻은 에너지를 이용하며, SNARE가 직접적으로 매개한다. 칼슘을 감지하는 역할은 칼슘 결합 시냅스 소포 단백질인 시냅토타그민이 담당한다. 칼슘 의존적으로 막 융합을 매개하는 SNARE 단백질이 인 비트로에서 구현된 바 있다. 예쁜꼬마선충에서 v-SNARE와 t-SNARE 돌연변이는 치명적이며, 이것은 융합 과정에서 SNARE가 필수적인 요소라는 사실과 일치한다. 마찬가지로, 초파리속의 돌연변이와 녹아웃 생쥐 실험에 따르면 SNARE는 시냅스 세포외유출에 중요한 역할을 한다.
6. 세포내이입: 이 과정은 완전한 막 융합 모델에서 시냅스 소포가 재흡수되는 과정이다.

3.2. 소포 재활용 기작

시냅스 소포는 세포외공간으로 신경전달물질을 방출하는 시냅스 구멍을 형성하는 것으로 시작하여, 주로 두 가지 기작을 통해 재활용된다. 신경전달물질 방출 후, 구멍이 완전히 확장되어 시냅스 소포가 세포막으로 완전히 합쳐지거나(완전융합 모델), 구멍이 빠르게 닫히고 막을 죄어(키스앤런 모델) 재활용된다.

신경 시냅스에 강한 자극이 주어지면 소포의 수가 감소하고 세포의 전기용량과 표면적이 증가한다. 이는 시냅스 소포가 신경전달물질을 방출한 후 세포막과 합쳐져 일부가 된다는 것을 의미한다. 호이저와 리스는 HRP(말무 과산화 효소)를 시냅스 소포에 부착하여 개구리 신경근육 접합부에서 세포막 일부가 세포에 흡수되어 시냅스 소포로 다시 전환되는 것을 발견했다. 시냅스 소포의 엑소사이토시스, 회수 및 재형성 전체 주기는 1분 미만이 소요된다.

* 완전융합 모델 (Full Collapse Fusion): 시냅스 소포는 세포막에 합쳐서 그 일부가 된다. 활동전위 도달 후 Ca²⁺가 시냅스전 막으로 유입되고, Ca²⁺는 시냅토타그민을 포함한 세포질의 특정 단백질에 결합하여 시냅스 소포가 세포막과 완전히 융합하게 된다. 이 융합에는 SNARE 단백질의 도움이 필요하다. 시냅토브레빈, 신택신, SNAP-25로 구성된 t-SNARE 복합체의 작용으로 시냅스 소포가 세포막에 도킹, 프라이밍 및 융합된다.
완전융합 모델은 보툴리눔 독소와 파상풍 독소의 표적이다. 보툴리눔 독소는 SNAP-25 단백질을 방해하여 시냅스 소포가 신경전달물질, 특히 아세틸콜린을 방출하는 것을 막는다. 파상풍 독소는 시냅스 소포에 있는 시냅토브레빈 단백질을 공격한다.

* 키스앤런 모델 (Kiss-and-Run): 시냅스 소포가 세포막 일부와 접촉하면서("kiss") 작은 구멍을 뚫고 소포에 들어 있는 신경전달물질을 방출한 다음, 구멍을 닫고 세포로 돌아간다("run"). 자극 빈도가 높거나 소포가 부족하여 자원을 보존해야 할 때 이용될 것으로 예상된다. 카츠와 델 카스티요가 처음 관찰하였으며, 완전융합 기작과는 달리 세포의 전기용량이 증가하지 않는다는 것이 밝혀졌다.

세포는 막 재활용을 위해 최소 두 가지 기작을 따르며, 특정 조건(Ca²⁺ 농도 등)에 따라 한 기작에서 다른 기작으로 전환할 수 있다.

4. 신경독소의 영향

신경독소 중 바트라코톡신 등은 시냅스 소포를 파괴하는 것으로 알려져 있다. 파상풍 독소는 v-SNARE의 일종인 소포연관 막 단백질(VAMP)을 손상시키고, 보툴리눔 독소는 t-SNARE와 v-SNARE를 손상시켜 시냅스 전달을 저해한다. α-라트로톡신이라는 거미 독은 뉴렉신(neurexin^영어)에 결합하여 소포를 손상시키고 신경전달물질이 다량 방출되게 한다.

5. 역사

1950년대 초, 전자 현미경의 등장으로 신경 말단에서 전자 투과성(전자에 투명한) 소포가 다수 발견되었다. 1954년, 데 로베르티스(De Robertis)와 베넷(Bennett)은 "시냅스 소포"라는 용어를 처음으로 사용하였다.

이후, 신경 전달 물질인 아세틸콜린이 실제로 시냅스 소포에 들어 있는지 증명하는 것이 중요해졌다. 1960년대, 빅터 P. 휘태커와 에두아르도 데 로베르티스 연구팀은 각각 독립적으로 뇌 조직에 세포 분획법 기술을 적용하여 시냅스 소포를 분리하고, 아세틸콜린이 시냅스 소포에 저장되어 있음을 증명했다. 휘태커의 연구는 1960년에 초록 형태로 처음 발표되었고, 1963년과 1964년에 더 자세히 발표되었다. 데 로베르티스 그룹의 논문은 1963년에 발표되었다.

이후의 연구들을 통해 아미노산, 카테콜아민, 세로토닌, ATP와 같은 다른 신경 전달 물질도 시냅스 소포에 존재함이 밝혀졌다.

6. 소포 유형 (Pool)

축삭말단에 있는 소포는 세 가지 유형(pool^영어)으로 나눌 수 있다. 바로 방출될 수 있는 유형, 재이용 유형, 예비 유형이 그것이다. 각 유형은 기능과 신경 말단에서 위치하는 곳에 따라 구분한다.

* 바로 방출될 수 있는 유형(readily releasable pool): 세포막에 붙어 있어 자극이 오면 가장 먼저 방출되는 집단이다. 이 유형은 적으며, 빠르게 고갈된다.
* 재이용 유형(recycling pool): 세포막에 가까이 있고, 적당한 자극에 반응하여 소포의 형성 속도와 같거나 낮은 속도로 방출된다. 이 유형은 바로 방출될 수 있는 유형보다 많고 방출되는 데에 더 오래 걸린다.
* 예비 유형(reserve pool): 신경 말단에 있는 소포 대부분은 예비 유형에 해당하지만, 정상적으로 이 유형의 소포가 어떻게 방출되는지는 불분명하다. 실험적으로는 강한 자극에 따라 움직이고, 다른 두 유형이 고갈되었을 때에만 방출되는 것으로 보인다. 유리 기판에서 배양된 뉴런에서는 상당히 클 수 있지만(~50%) 완전한 뇌 조직 내 성숙한 시냅스에서는 매우 작거나 존재하지 않는다.