시냅스 소포
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1. 개요
시냅스 소포는 직경 약 40nm의 작은 구형 막 구조물로, 신경세포의 축삭 말단에 존재하며 신경전달물질을 저장하고 방출하는 역할을 한다. 시냅스 소포는 인지질과 단백질로 구성되며, 신경전달물질 수송 단백질과 이동 단백질이 존재한다. 시냅스 소포는 시냅스 소포 주기, 즉 이동, 신경전달물질 싣기, 도킹, 시동, 막 융합, 세포내이입 과정을 거치며 재활용된다. 시냅스 소포는 완전융합 모델과 키스앤런 모델을 통해 재활용되며, 신경독소에 의해 손상될 수 있다. 1950년대 초 전자 현미경의 발달로 처음 발견되었으며, 1954년 데 로베르티스와 베넷에 의해 '시냅스 소포'라는 용어가 처음 사용되었다. 시냅스 소포는 기능에 따라 바로 방출 풀, 재이용 풀, 예비 풀로 분류된다.
2. 구조
시냅스 소포는 직경이 약 40 nm인 작은 구형 막 구조로, 신경전달물질을 저장하고 운반하는 역할을 한다. 시냅스 소포는 막에 존재할 수 있는 단백질의 수가 제한되어 있어 비교적 단순한 구성을 가진다.[47]
시냅스 소포에는 신경전달물질 재흡수에 관여하는 수송 단백질과 시냅스 소포의 세포외유출, 세포내이입, 재활용에 관여하는 이동 단백질의 두 가지 필수적인 요소가 있다.[90]
2. 1. 구성 성분
시냅스 소포는 지름이 약 40nm인 구형으로, 포함될 수 있는 단백질 수가 제한되어 있어 비교적 단순한 구성을 가진다. 정제된 시냅스 소포의 단백질:인지질 비율은 1:3이며, 지질은 포스파티딜콜린 (40%), 포스파티딜에탄올아민 (32%), 포스파티딜세린 (12%), 포스파티딜이노시톨 (5%), 콜레스테롤 (10%)로 구성된다.[90]
시냅스 소포는 신경전달물질의 수송과 관련된 수송 단백질과 시냅스 소포의 세포외유출, 세포내이입, 재활용에 관여하는 이동 단백질(trafficking protein)을 포함한다.
각 신경전달물질의 소포 내 이동에 따른 화학량론은 다음과 같다.
| 신경전달물질 유형 | 소포 내로 이동 | 소포 밖으로 이동 |
|---|---|---|
| 노르에피네프린, 도파민, 히스타민, 세로토닌, 아세틸콜린 | 신경전달물질+ | 2 H+ |
| GABA와 글라이신 | 신경전달물질 | 1 H+ |
| 글루탐산 | 신경전달물질– + Cl– | 1 H+ |
최근 연구에 따르면 시냅스 소포는 전령 RNA 조각, Y RNA 조각, miRNA 등 작은 RNA 분자도 포함하고 있다.[5]
2. 2. 신경전달물질의 종류와 수송
시냅스 소포는 다양한 종류의 신경전달물질을 저장하고 방출한다. 각 신경전달물질은 특정 수송체에 의해 소포 내로 운반되며, 이 수송 과정에는 V-ATP효소(V-ATPase)가 ATP를 분해하여 생성하는 양성자(H+) 기울기가 중요한 역할을 한다.각 신경전달물질이 소포로 이동하는 데 관여하는 양성자(H+)의 화학량론은 다음과 같다.
| 신경전달물질 유형 | 소포 내로 이동 | 소포 밖으로 이동 |
|---|---|---|
| 노르에피네프린, 도파민, 히스타민, 세로토닌, 아세틸콜린 | 신경전달물질+ | 2 H+ |
| GABA와 글라이신 | 신경전달물질 | 1 H+ |
| 글루탐산 | 신경전달물질– + Cl– | 1 H+ |
시냅스 소포는 신경전달물질을 저장하고 방출하여 신경 세포 간의 신호 전달을 매개한다. 시냅스 소포는 시냅스 소포 주기를 통해 재활용되며, 완전 융합 모델과 키스앤런 모델 두 가지 기작을 통해 신경전달물질을 방출하고 재활용된다.
3. 생리적 기능
3. 1. 시냅스 소포 주기
시냅스 소포는 다음과 같은 주기를 거치며 재활용된다.[93][10][53]
1. '''시냅스로의 이동''': 시냅스 소포는 키네신 운동단백질족을 이용하여 시냅스로 이동한다. 예쁜꼬마선충에서 시냅스 소포를 이동시키는 주요 운동단백질은 UNC-104이다.[94][11][54] UNC-16/Sunday Driver 등 다른 단백질도 시냅스 소포를 수송하는 운동단백질을 조절한다.[95][12][55]
2. '''신경전달물질 싣기''': 시냅스에 도착한 시냅스 소포에는 신경전달물질이 실린다. 이 과정은 신경전달물질 수송체와 전기화학적 기울기를 만드는 양성자 펌프 ATPase가 필요한 능동적인 수송 과정이다. 수송체는 각 신경전달물질에 선택성이 있다. 아세틸콜린 수송체와 소포 GABA 수송체를 부호화하는 unc-17과 unc-47이 현재까지 밝혀져 있다.[96][13][56]
3. '''도킹''': 신경전달물질이 들어간 시냅스 소포는 방출 자리 근처에 도킹한다. 도킹에 대해서는 밝혀진 바가 적다. 시냅스 소포 표면과 방출 자리에 있는 단백질은 밝혀졌지만, 그 중에서 도킹 단계를 설명할 수 있는 단백질은 없다. rab-3와 unc-18의 돌연변이는 소포 도킹이나 구성을 변화시킬 수 있지만, 도킹 과정을 완전히 저해하지는 않는다.[97][14][57] SNARE 단백질은 이 단계에 관여하지 않는 듯 하다.[15][58]
4. '''시동'''(priming): 시냅스 소포가 도킹한 후 막 융합이 일어나기 전에 시동 과정이 필요하다. 시동 과정은 칼슘 유입에 따라 빠르게 막 융합이 일어날 수 있도록 하는 과정이다. 이 과정에서 SNARE 복합체가 부분적으로 조립되고, Munc13, RIM, 및 RIM-BP 등 단백질이 관여한다.[98][16][59] Munc13은 t-SNARE 신택신을 닫힌형에서 열린형으로 전환하고, 이어 v-SNARE/t-SNARE 복합체 조립을 유도한다.[99][17][60] RIM은 시동을 조절하지만, 이 단계에서 필수적인 요소는 아니다.
5. '''막 융합''': 세포질에 칼슘 농도가 높아지면 소포는 빠르게 융합한다. 융합 과정은 SNARE 조립으로 얻은 에너지를 이용하며, SNARE가 직접적으로 매개한다. 칼슘을 감지하는 역할은 칼슘 결합 시냅스 소포 단백질인 시냅토타그민이 담당한다. 칼슘 의존적으로 막 융합을 매개하는 SNARE 단백질이 인 비트로에서 구현된 바 있다. 예쁜꼬마선충에서 v-SNARE와 t-SNARE 돌연변이는 치명적이며, 이것은 융합 과정에서 SNARE가 필수적인 요소라는 사실과 일치한다. 마찬가지로, 초파리속의 돌연변이와 녹아웃 생쥐 실험에 따르면 SNARE는 시냅스 세포외유출에 중요한 역할을 한다.[93][10][53]
6. '''세포내이입''': 이 과정은 완전한 막 융합 모델에서 시냅스 소포가 재흡수되는 과정이다.
3. 2. 소포 재활용 기작
시냅스 소포는 세포외공간으로 신경전달물질을 방출하는 시냅스 구멍을 형성하는 것으로 시작하여, 주로 두 가지 기작을 통해 재활용된다. 신경전달물질 방출 후, 구멍이 완전히 확장되어 시냅스 소포가 세포막으로 완전히 합쳐지거나(완전융합 모델), 구멍이 빠르게 닫히고 막을 죄어(키스앤런 모델) 재활용된다.[100]
신경 시냅스에 강한 자극이 주어지면 소포의 수가 감소하고 세포의 전기용량과 표면적이 증가한다.[101] 이는 시냅스 소포가 신경전달물질을 방출한 후 세포막과 합쳐져 일부가 된다는 것을 의미한다. 호이저와 리스는 HRP(말무 과산화 효소)를 시냅스 소포에 부착하여 개구리 신경근육 접합부에서 세포막 일부가 세포에 흡수되어 시냅스 소포로 다시 전환되는 것을 발견했다.[102] 시냅스 소포의 엑소사이토시스, 회수 및 재형성 전체 주기는 1분 미만이 소요된다.[103]
완전융합 모델은 보툴리눔 독소와 파상풍 독소의 표적이다. 보툴리눔 독소는 SNAP-25 단백질을 방해하여 시냅스 소포가 신경전달물질, 특히 아세틸콜린을 방출하는 것을 막는다.[105] 파상풍 독소는 시냅스 소포에 있는 시냅토브레빈 단백질을 공격한다.
세포는 막 재활용을 위해 최소 두 가지 기작을 따르며, 특정 조건(Ca2+ 농도 등)에 따라 한 기작에서 다른 기작으로 전환할 수 있다.
4. 신경독소의 영향
신경독소 중 바트라코톡신 등은 시냅스 소포를 파괴하는 것으로 알려져 있다. 파상풍 독소는 v-SNARE의 일종인 소포연관 막 단백질(VAMP)을 손상시키고, 보툴리눔 독소는 t-SNARE와 v-SNARE를 손상시켜 시냅스 전달을 저해한다.[91] α-라트로톡신이라는 거미 독은 뉴렉신(neurexin|뉴렉신영어)에 결합하여 소포를 손상시키고 신경전달물질이 다량 방출되게 한다.
5. 역사
1950년대 초, 전자 현미경의 등장으로 신경 말단에서 전자 투과성(전자에 투명한) 소포가 다수 발견되었다.[27][28] 1954년, 데 로베르티스(De Robertis)와 베넷(Bennett)은 "시냅스 소포"라는 용어를 처음으로 사용하였다.[29]
이후, 신경 전달 물질인 아세틸콜린이 실제로 시냅스 소포에 들어 있는지 증명하는 것이 중요해졌다. 1960년대, 빅터 P. 휘태커와 에두아르도 데 로베르티스 연구팀은 각각 독립적으로 뇌 조직에 세포 분획법 기술을 적용하여 시냅스 소포를 분리하고, 아세틸콜린이 시냅스 소포에 저장되어 있음을 증명했다.[34][35] 휘태커의 연구는 1960년에 초록 형태로 처음 발표되었고, 1963년과 1964년에 더 자세히 발표되었다.[36][37] 데 로베르티스 그룹의 논문은 1963년에 발표되었다.[38]
이후의 연구들을 통해 아미노산, 카테콜아민, 세로토닌, ATP와 같은 다른 신경 전달 물질도 시냅스 소포에 존재함이 밝혀졌다.
6. 소포 유형 (Pool)
축삭말단에 있는 소포는 세 가지 유형(pool영어)으로 나눌 수 있다. 바로 방출될 수 있는 유형, 재이용 유형, 예비 유형이 그것이다.[92] 각 유형은 기능과 신경 말단에서 위치하는 곳에 따라 구분한다.
- 바로 방출될 수 있는 유형(readily releasable pool): 세포막에 붙어 있어 자극이 오면 가장 먼저 방출되는 집단이다. 이 유형은 적으며, 빠르게 고갈된다.[92]
- 재이용 유형(recycling pool): 세포막에 가까이 있고, 적당한 자극에 반응하여 소포의 형성 속도와 같거나 낮은 속도로 방출된다. 이 유형은 바로 방출될 수 있는 유형보다 많고 방출되는 데에 더 오래 걸린다.[92]
- 예비 유형(reserve pool): 신경 말단에 있는 소포 대부분은 예비 유형에 해당하지만, 정상적으로 이 유형의 소포가 어떻게 방출되는지는 불분명하다. 실험적으로는 강한 자극에 따라 움직이고, 다른 두 유형이 고갈되었을 때에만 방출되는 것으로 보인다.[92] 유리 기판에서 배양된 뉴런에서는 상당히 클 수 있지만(~50%) 완전한 뇌 조직 내 성숙한 시냅스에서는 매우 작거나 존재하지 않는다.[8][9]
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