셀렉틴

1. 개요

셀렉틴은 L-셀렉틴, E-셀렉틴, P-셀렉틴의 세 가지 단백질로 구성된 세포 부착 분자 계열이다. 이들은 렉틴 도메인, EGF 유사 도메인, 반복 단위, 막횡단 도메인, 세포질 꼬리로 구성되며, 조직 분포와 결합 역학의 차이를 보인다. E-셀렉틴은 내피 세포, L-셀렉틴은 백혈구, P-셀렉틴은 혈소판과 내피 세포에서 발현되며, 림프구 항상성 유지, 염증 과정, 암 전이에 관여한다. 특히 염증 반응에서 백혈구의 혈관 내 이동을 조절하며, 암세포의 전이에도 중요한 역할을 한다. 셀렉틴은 전단 응력에 따라 결합 친화도가 변하는 캐치 결합과 슬립 결합 거동을 보이며, 암 전이의 장기 선택성을 결정하는 데 기여한다. 셀렉틴은 '선택된'을 의미하는 단어와 렉틴에서 유래되었으며, 골다공증 치료 연구에도 활용될 가능성이 있다.

2. 구조

셀렉틴 계열에 속하는 세 가지 단백질인 L-셀렉틴, E-셀렉틴, P-셀렉틴은 공통적인 구조를 가진다. N-말단, 칼슘 의존성 렉틴 도메인, 상피 성장 인자(EGF) 유사 도메인, 다양한 수의 컨센서스 반복 단위(L-, E-, P-셀렉틴에 각각 2, 6, 9개), 막횡단 도메인, 세포질 내 꼬리로 구성된다. 막횡단 및 세포질 부분은 셀렉틴 간에 보존되지 않아 각 셀렉틴이 다른 구획으로 표적화되는 역할을 한다.

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3. 종류

셀렉틴은 E-셀렉틴, L-셀렉틴, P-셀렉틴의 세 가지 주요 유형으로 분류된다. 이들은 발현되는 세포와 기능에 차이가 있다.

* E-셀렉틴: 내피 세포에서 발현된다.
* L-셀렉틴: 백혈구에서 발현된다.
* P-셀렉틴: 혈소판과 내피 세포에서 발현된다.

세 가지 셀렉틴은 막횡단 및 세포질 도메인을 제외하고 서열 상동성을 공유하며, 종 간에도 이러한 상동성이 보존된다. 상동성 분석 결과, 당을 결합하는 렉틴 도메인이 가장 잘 보존되어 있으며, 이는 세 가지 셀렉틴이 유사한 당 구조에 결합함을 시사한다.

3.1. E-셀렉틴

E-셀렉틴은 내피 세포에서 발현되는 셀렉틴의 한 종류이다. 피부 미세 혈관을 제외하고는 평상시에는 발현되지 않지만, 염증성 사이토카인에 의해 빠르게 발현이 유도된다. 염증 반응이 일어나면 E-셀렉틴은 백혈구가 혈관 내에서 이동하는 데 중요한 역할을 한다.

E-셀렉틴, L-셀렉틴, P-셀렉틴 이 세 가지 셀렉틴은 서로 간에, 그리고 종 간에 상당한 정도의 서열 상동성을 공유한다. 특히 당을 결합하는 렉틴 도메인이 가장 잘 보존되어 있어, 세 가지 셀렉틴이 유사한 당 구조에 결합함을 알 수 있다. 세포질 및 막횡단 도메인은 종 간에는 매우 보존되어 있지만, 셀렉틴 간에는 보존되지 않는다. 이 부분은 P-셀렉틴은 분비 과립으로, E-셀렉틴은 세포막으로, L-셀렉틴은 백혈구의 미세 주름 끝으로 표적화하는 것과 같이 서로 다른 구획으로 단백질을 이동시키는데 관여한다.

3.2. L-셀렉틴

L-셀렉틴은 혈관계 셀렉틴 중 가장 작으며, 모든 과립구, 단핵구와 대부분의 림프구에서 발현되어 백혈구의 대부분에 존재한다. L-셀렉틴은 백혈구의 림프절 이동 및 염증 부위로의 이동에 관여한다.

L-셀렉틴은 (막 관통 도메인과 세포질 도메인을 제외하고) 다른 셀렉틴 및 종간 상동성을 보이며, 특히 당을 결합하는 렉틴 도메인이 가장 고도로 보존되어 있어 3가지 셀렉틴이 유사한 당 구조에 결합할 것으로 시사된다. 세포질 도메인과 막 관통 도메인은 종간에는 고도로 보존되어 있지만, 셀렉틴 유형 간에는 보존성이 나타나지 않는다. 이 부분들은 각각 다른 구획으로의 표적화를 담당하며, L-셀렉틴은 백혈구의 microfold 선단으로 표적화된다.

3.3. P-셀렉틴

P-셀렉틴은 셀렉틴 중 가장 크며, 혈소판의 α과립과 내피 세포의 Weibel–Palade 소체에 저장되어 있다. 활성화된 내피 세포와 혈소판에서 세포 표면으로 이동하며,혈소판 및 내피 세포에서 발현된다.

4. 기능

셀렉틴은 림프구 항상성 유지, 급성 및 만성 염증 과정, 암 전이에 중요한 역할을 한다. 특히 염증 반응에서 백혈구의 혈관 내 이동을 조절하는 데 핵심적인 역할을 한다.

4.1. 염증 반응

염증 반응 동안 내피 세포에서 P-셀렉틴이 먼저 발현되고, E-셀렉틴이 나중에 발현된다. 히스타민과 트롬빈과 같은 자극은 내피 세포가 세포 내부의 Weibel-Palade 소체로부터 미리 형성된 P-셀렉틴을 즉시 방출하도록 유발한다. TNF-알파와 같은 사이토카인은 E-셀렉틴 및 추가적인 P-셀렉틴의 전사 및 번역을 자극하여 몇 시간의 지연을 설명한다.

백혈구가 혈관 벽을 따라 이동함에 따라, 셀렉틴의 원위 렉틴 유사 도메인은 백혈구의 단백질(예: PSGL-1)에 제시된 특정 탄수화물 그룹에 결합하여 세포의 속도를 늦추고 혈관을 떠나 감염 부위로 들어갈 수 있도록 한다. 셀렉틴의 낮은 친화력은 백혈구 부착 연쇄 반응 동안 백혈구에 기인하는 특징적인 "구르는" 작용을 가능하게 한다.

4.2. 리간드 결합

각 셀렉틴은 반대쪽 세포의 특정 글리칸(탄수화물)에 결합하는 탄수화물 인식 도메인을 가지고 있다. 이들은 매우 유사한 단백질 폴드와 탄수화물 결합 잔기를 가지며, 그 결과 결합하는 글리칸에 중복이 발생한다.

셀렉틴은 시알릴 루이스 X (SLe^x) 결정인 “NeuAcα2-3Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAc”에 결합한다. 그러나 SLe^x 자체는 효과적인 셀렉틴 수용체가 아니며, SLe^x 및 관련 시알산화, 푸코실화된 글리칸은 더 광범위한 결합 결정인자의 구성 요소이다.

세 가지 셀렉틴에 대한 가장 잘 알려진 리간드는 모든 백혈구에서 발현되는 뮤신형 당단백질인 P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 (PSGL-1)이다.

호중구와 호산구는 E-셀렉틴에 결합한다. E-셀렉틴에 대한 보고된 리간드 중 하나는 시알산화된 루이스 X 항원(SLe^x)이다. 호산구는 호중구와 마찬가지로 시알산화되고 프로테아제에 저항하는 구조를 사용하여 E-셀렉틴에 결합하지만, 호산구는 표면에 이러한 구조를 훨씬 낮은 수준으로 발현한다.

호산구와 호중구의 P-셀렉틴에 대한 리간드는 유사한 시알산화, 프로테아제 민감성, 엔도-베타-갈락토시다아제 저항성 구조이며, E-셀렉틴에 대해 보고된 것과 명확히 다르며, 염증 반응 동안 동원에서 P-셀렉틴과 E-셀렉틴의 상이한 역할을 시사한다.

4.3. 결합 메커니즘

셀렉틴은 힌지 도메인을 가지고 있어 나노초 범위 내에서 '열린' 형태와 '닫힌' 형태 사이의 빠른 구조적 변화를 겪을 수 있다. 전단 응력이 셀렉틴 분자에 가해지면 '열린' 형태를 선호하게 된다.

백혈구 롤링에서 셀렉틴의 '열린' 형태는 PSGL-1 사슬을 따라 더 멀리 떨어진 곳에 위치한 시알릴 루이스 분자와 결합하여 전체 결합 친화도를 증가시킨다. 셀렉틴-시알릴 루이스 결합이 끊어지면 미끄러져 사슬 아래에 있는 다른 시알릴 루이스 분자와 새로운 결합을 형성할 수 있다. 그러나 '닫힌' 형태에서는 셀렉틴이 하나의 시알릴 루이스 분자와만 결합할 수 있으므로 결합 친화도가 크게 감소한다.

이러한 현상의 결과로 셀렉틴은 캐치 결합과 슬립 결합 행동을 보인다. 낮은 전단 응력 하에서는, 더 많은 셀렉틴이 '열린' 형태를 선호하기 때문에 결합에 가해지는 인장력의 증가로 인해 결합 친화도가 실제로 증가한다. 높은 응력에서는 셀렉틴-리간드 결합이 여전히 일반적인 슬립 결합이기 때문에 결합 친화도가 여전히 감소한다. 이 전단 응력 임계값은 백혈구 혈관 외유출을 시작하기에 적합한 혈관 직경을 선택하는 데 도움이 되며, 혈관 정체 시 부적절한 백혈구 응집을 방지하는 데에도 도움이 될 수 있다고 생각된다.

5. 암 전이에서의 역할

셀렉틴은 염증뿐만 아니라 암 진행에도 관여할 수 있다. 종양 세포는 셀렉틴 의존적 메커니즘을 이용하여 원격 장기 전이를 촉진하며, '백혈구 모방'을 보인다.

전이성 종양에서 탄수화물 리간드의 발현 증가, 종양 전이 부위의 내피 혈관 표면에서 E-셀렉틴 발현 증가, 전이성 종양 세포의 내피 세포 부착 능력 등은 셀렉틴이 전이에 관여함을 시사한다.

E-셀렉틴 외에도, 혈소판에서 발현되는 P-셀렉틴과 백혈구에서 발현되는 L-셀렉틴이 전이 초기 단계에서 순환하는 암 세포와 상호 작용하여 암 확산에 관여한다.

5.1. 장기 선택성

셀렉틴과 셀렉틴 리간드는 전이의 장기 선택성을 결정하는 데 중요한 역할을 한다. 특정 케모카인, 사이토카인 및 프로테아제의 유전자 조절 및 활성화는 전이를 선호하는 장기로 유도할 수 있다. 암세포가 혈관 밖으로 유출되기 위해서는 내피 세포와 암세포에 존재하는 리간드 또는 반대 수용체 간의 연속적인 부착 상호작용이 필요하다. 암세포는 사이토카인을 방출하여 내피 세포를 직접 활성화하거나, 간접적인 방식으로 내피 부착 분자의 발현을 유도할 수 있다.

혈관벽의 셀렉틴 발현 정도와 암세포에 적절한 리간드가 존재하는지는 특정 장기에 암세포가 부착하고 혈관 외 유출을 하는 데 결정적인 영향을 미친다. 내피의 차별적인 셀렉틴 발현 프로파일, 잠재적 표적 장기의 내피 세포에 의해 발현되는 셀렉틴, 그리고 암세포에서 발현되는 리간드의 특이적 상호작용은 전이의 장기 특이적 분포를 결정하는 주요 요인이다.

6. 어원

셀렉틴(selectin)이라는 이름은 "선택된"을 뜻하는 단어와 탄수화물 인식 단백질의 일종인 렉틴에서 유래되었다. 탄수화물 부분에 선택적으로 결합하는 데에서 이러한 명칭이 유래되었다.

7. 연구 동향

셀렉틴은 뼈를 생성하는 조골 세포(골아세포)가 부족해 발생하는 질병인 골다공증 치료 연구에 응용될 가능성이 있다. 조골 세포는 줄기 세포에서 발달하며, 과학자들은 환자의 골수에 줄기 세포를 추가하여 골다공증을 치료할 수 있기를 희망한다. 연구자들은 셀렉틴을 사용하여 혈관계에 도입된 줄기 세포를 골수로 유도하는 방법을 개발했다. E-셀렉틴은 골수에서 구성적으로 발현되며, 연구자들은 특정 당단백질로 줄기 세포를 태그하면 이러한 세포가 골수로 이동한다는 것을 보여주었다. 따라서 셀렉틴은 언젠가 골다공증의 재생 치료에 필수적일 수 있다.