유전자 복제수 변이
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1. 개요
유전자 복제수 변이(CNV)는 유전체의 특정 영역에서 유전자의 복제 횟수가 변하는 현상이다. 짧은 반복 서열의 변이, 전체 유전자의 복제수 변화, 그리고 핫스팟 영역에서의 발생 등 다양한 유형이 존재한다. 유전자 복제수 변이는 상동성 기반(비대립 상동 재조합, 절단 유도 복제) 및 비상동성 기반(비상동 말단 연결, 중합 효소 미끄러짐) 메커니즘을 통해 발생하며, 헌팅턴병과 같은 질병의 원인이 되기도 한다.
유전자 복제수 변이는 세포유전학적 기술, 형광 제자리 혼성화(FISH), 비교 게놈 혼성화(CGH) 등의 방법으로 검출하며, 최근에는 고처리량 유전체 서열 분석, 단일 염기 다형성(SNP) 분석, DNA 서열 분석 기술이 활용된다. 특히, 알파-아밀라아제 유전자(AMY1)는 식단에 따른 복제수 변이가 나타나며, 인간 진화의 증거를 제공한다. 또한, 뇌 신경 세포에서도 복제수 변이가 빈번하게 관찰되며, 유전자 계열의 진화와 자연 선택에도 영향을 미친다.
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| 유전자 복제수 변이 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 정의 | 개인 간의 반복적인 DNA 서열의 변이 |
| 관련 질병 | 자폐 스펙트럼 장애 정신 분열증 전신 홍반 루푸스 다운 증후군 |
| 특징 | |
| 발생 빈도 | 인간 게놈의 상당 부분 (최대 66% 이상) |
| 구성 요소 | DNA 절편의 결실 삽입 복제 역전 복잡한 재배열 |
| 유전적 영향 | 유전자 발현, 표현형, 질병 감수성에 영향 |
| 메커니즘 | |
| 주요 기전 | 상동 염색체 간의 비균등 교차 복제 기반 메커니즘 (예: 꼬인 복제 포크) 비상동 말단 연결 |
| 검출 방법 | |
| 주요 방법 | DNA 마이크로어레이 차세대 염기서열 분석 (NGS) 다중 연결 의존성 프로브 증폭 (MLPA) |
| 추가 정보 | |
| 참고 문헌 | McCarroll SA, Altshuler DM. Copy-number variation and association studies of human disease. Nature Genetics. 2007 Jul;39(7 Suppl):S37-42. Sharp AJ, Locke DP, McGrath SD, Cheng Z, Bailey JA, Vallente RU, Pertz LM, Clark RA, Schwartz S, Segraves R, Oseroff VV, Albertson DG, Pinkel D, Eichler EE. Segmental duplications and copy-number variation in the human genome. American Journal of Human Genetics. 2005 Jul;77(1):78–88. de Koning AP, Gu W, Castoe TA, Batzer MA, Pollock DD. Repetitive elements may comprise over two-thirds of the human genome. PLOS Genetics. 2011 Dec;7(12):e1002384. Zarrei M, MacDonald JR, Merico D, Scherer SW. A copy number variation map of the human genome. Nature Reviews. Genetics. 2015 Mar;16(3):172–83. Hastings PJ, Lupski JR, Rosenberg SM, Ira G. Mechanisms of change in gene copy number. Nature Reviews. Genetics. 2009 Aug;10(8):551–64. Pawel Stankiewicz, James R. Lupski. Structural Variation in the Human Genome and its Role in Disease. Annual Review of Medicine. 2010;61:437–455. Jonathan Sebat et al. Large-Scale Copy Number Polymorphism in the Human Genome. Science 305, 525 (2004). Hastings PJ, Lupski JR, Rosenberg SM, Ira G. Mechanisms of change in gene copy number. Nature Reviews Genetics 10, 551–564 (2009). Hansoo Park, Jong-Il Kim et al. Discovery of common Asian copy number variants using integrated high-resolution array CGH and massively parallel DNA sequencing. Nature Genetics 42, 400–405 (2010). |
2. 유형 및 염색체 재배열
유전자 복제수 변이의 가장 잘 알려진 예시 중 하나는 신경 질환인 헌팅턴병을 유발하는 헌팅틴 유전자의 CAG 염기쌍 삼핵산 반복이다.[6] 이 경우, CAG 삼핵산 반복이 삼핵산 반복 확장에서 36번 이상 반복되면 개인에게 헌팅턴병이 발병하고 자손에게 유전될 가능성이 높다.[6] CAG 삼핵산 반복 횟수는 헌팅턴병의 발병 연령과 반비례 관계에 있다.[7] 이러한 유형의 짧은 반복 서열 변이는 복제 과정에서 폴리머라아제 활성의 오류, 예를 들어 폴리머라아제 미끄러짐, 템플릿 스위칭, 복제 분기점 스위칭 등으로 인해 발생하는 것으로 여겨진다.[8] 이러한 짧은 반복 서열은 폴리머라아제에 의해 잘못 인식되기 쉬워 이미 복제된 영역이 다시 복제되어 반복 횟수가 늘어날 수 있다.[8] 또한, 이러한 삼핵산 반복이 유전자의 코딩 영역 내 동일한 리딩 프레임에 위치하면 동일한 아미노산이 길게 이어지는 사슬을 만들어 세포 내에서 단백질 응집을 유발할 수 있다.[7] 반면, 짧은 반복 서열이 유전자의 비코딩 영역에 존재하면 유전자 발현 및 조절에 영향을 미칠 수 있다.
유전자 복제수 변이(CNV)가 형성되는 분자 메커니즘은 크게 상동성 기반 메커니즘과 비상동성 기반 메커니즘 두 가지 유형으로 나눌 수 있다.[5] 여러 가설이 제시되었지만, 대부분은 아직 추측 단계에 머물러 있으며 특정 유전자 복제수 변이가 어떤 특정 메커니즘에 의해 발생하는지를 명확히 밝힌 결정적인 증거는 부족한 실정이다.
유전자 복제수 변이는 초기에 세포유전학적 관찰을 통해 게놈의 극히 일부만을 차지하는 것으로 여겨졌다.[12] 당시에는 주로 작은 직렬 반복이나 특정 유전 질환과 관련하여 특정 위치에서만 연구되었다.[13] 초기 연구는 염색체의 물리적 구조를 관찰하는 세포유전학적 기술에 의존했다.[12] 대표적인 기술로는 특정 DNA 서열에 형광 표지를 붙여 위치를 확인하는 형광 제자리 혼성화(FISH)가 있다.[10] 또한, 비교 게놈 혼성화(Comparative Genomic Hybridization, CGH)는 형광단을 이용해 염색체 길이를 비교하여 유전자 복제수 변이를 검출하는 데 사용되었다.[10]
전체 유전자의 반복적인 복제수 변이의 한 예는 알파-아밀라아제 1 유전자(''AMY1'')이다. 이 유전자는 타액에 존재하는 효소인 아밀라아제를 암호화하며, 전분을 단당류로 분해하는 역할을 한다.[9] ''AMY1'' 유전자는 서로 다른 식단을 가진 인간 집단 간에 상당한 복제수 변이를 보이며,[9] 인간 게놈에서 가장 광범위하게 연구되고 염기서열이 분석된 유전자 중 하나이다.[9] 이 유전자의 상동 유전자는 다른 영장류에서도 발견되므로, 영장류의 ''AMY1'' 유전자가 인간 ''AMY1'' 유전자의 조상 유전자이며 영장류 진화 초기에 적응했을 가능성이 높다.[9]
인간 뇌의 신경 세포 중 체세포에서 유래된 복제수 변이가 빈번하게 나타난다.[28] 복제수 변이는 다양한 변동성을 보이는데, 여러 연구에 따르면 뇌 신경 세포의 9%에서 많게는 100%까지 변이가 관찰된다. 대부분의 변이는 크기가 2~10 Mb 사이이며, 증폭보다는 결실이 훨씬 더 많이 발생하는 경향을 보인다.[28]
[1]
논문
Copy-number variation and association studies of human disease
2007-07
전체 유전자의 반복 횟수가 변하는 경우는 상대적으로 드물게 발견된다. 대표적인 예로 침 속 알파-아밀라아제를 암호화하는 ''AMY1'' 유전자가 있으며, 이 유전자는 서로 다른 식단을 가진 인구 집단 간에 상당한 복제수 변이를 보인다.[9] ''AMY1'' 유전자의 복제수가 변화하는 정확한 메커니즘은 아직 명확히 밝혀지지 않았지만, 비상동 말단 연결이나 미세 상동성 매개 말단 연결과 같은 과정이 관여할 수 있다는 가설이 있다.[9] 전체 유전자의 반복은 해당 유전자의 발현 수준에 직접적인 영향을 미치며, ''AMY1'' 유전자의 복제수 변이가 특정 식단과 연관되어 있다는 사실은 인간의 최근 진화적 적응을 보여주는 사례로 주목받는다.[9] 보고된 모든 복제수 변이 데이터를 종합하면, 복제수 변이의 평균 크기는 약 118kb이고, 중앙값은 약 18kb이다.[10]
게놈 내에는 복제수 변이가 다른 영역보다 약 4배 더 빈번하게 발생하는 특정 '핫스팟' 영역이 존재한다.[2] 이 핫스팟 영역은 90-100% 유사한 긴 반복 서열이 연속적 또는 산재적으로 분포하는 분절 중복 지역으로 정의되며, 중요한 특징은 이 영역에서 염색체 재배열이 더 높은 빈도로 일어난다는 점이다.[2] 이러한 대규모 염색체 재배열은 정상적인 유전적 변이뿐만 아니라 유전 질환을 유발하는 원인이 될 수 있다.[1] 흥미롭게도, 이러한 복제수 변이 핫스팟은 서로 다른 대륙의 여러 인구 집단에서 일관되게 나타난다. 이는 각 인구 집단이 독립적으로 핫스팟을 획득하여 여러 세대에 걸쳐 전달했거나, 혹은 인류 집단이 분화되기 전 초기 진화 과정에서 공통적으로 획득했을 가능성을 시사하며, 후자의 가능성이 더 높게 평가된다.[1]
과거 형광 현미경 검사법이나 마이크로새틀라이트 분석 초기에는 복제수 반복이 텔로미어, 중심체 주변, 헤테로크로마틴과 같은 반복적인 DNA 영역에 집중되어 있다고 여겨졌으나,[11] 최근의 전장 유전체 연관성 연구 결과는 이를 반박한다.[2] 즉, 대부분의 염색체 재배열 핫스팟이 발견되는 서브텔로미어 영역이나 중심체 주변 영역에서 복제수 변이가 특별히 더 많이 증가하는 경향은 관찰되지 않았다.[2] 또한, 이러한 핫스팟 영역이 유전자 수가 특별히 적은 영역에 편중되어 있지도 않아, 복제수 변이의 게놈 내 위치에 대한 뚜렷한 공간적 편향은 최소화되어 있는 것으로 보인다.[2]
3. 분자 메커니즘
=== 상동성 기반 메커니즘 ===
상동성 기반 메커니즘은 염색체 간의 유사한 서열을 바탕으로 작동한다.
==== 비대립 상동 재조합 (NAHR) ====
비대립 상동 재조합(Non-allelic homologous recombination, NAHR)은 유전자 복제수 변이뿐만 아니라 결실이나 역위와 같은 다른 염색체 구조 변이를 일으키는 가장 잘 알려진 메커니즘 중 하나이다.[19] 감수 분열 과정에서 상동 염색체는 쌍을 이루고 이중 가닥 절단이 발생한 후 홀리데이 접합이라는 구조를 형성하며 유전 정보를 교환한다. 하지만 이 과정에서 오류가 발생하여, 이중 가닥 절단 부위가 잘못 정렬되거나 염색체 교차가 동일 염색체 내의 다른 위치(비대립 위치)에서 일어나면 문제가 생긴다. 홀리데이 접합이 풀릴 때, 이러한 불균등한 교차로 인해 한 염색체에서 다른 염색체로 유전 물질이 비정상적으로 전달되어 특정 DNA 영역이 중복될 수 있다.[19] 이렇게 중복된 영역은 더 이상 독립적 분리의 법칙을 따르지 않게 되어, 염색체의 중복된 부분이 그대로 자손에게 유전된다.
==== 절단 유도 복제 (BIR) ====
절단 유도 복제(Break-induced replication, BIR)는 예상치 못한 이중 가닥 절단이 발생했을 때 이를 복구하는 과정에서 오류가 생겨 유전자 복제수 변이를 유발할 수 있는 또 다른 상동 재조합 기반 메커니즘이다.[20] 세포는 이중 가닥 절단이 발생하면 즉시 복구 시스템을 가동한다.[20] 하지만 복구 과정에서 끊어진 DNA 가닥의 말단이 원래의 짝을 찾아 재결합하는 대신, 상동 염색체의 다른 부분을 침입할 수 있다.[20] 이는 비대립 상동 재조합과 유사하게, 특정 DNA 영역의 추가적인 복사본이 다른 염색체로 옮겨가 중복을 일으키는 결과를 낳는다. 코헤신이라는 단백질 복합체는 끊어진 DNA 말단들을 서로 가깝게 유지시켜 다른 염색체로의 침입을 막고 정확한 복구를 돕는 역할을 하는 것으로 알려져 있다.[21] 만약 리보솜 RNA 유전자의 활성화 등 어떤 이유로 코헤신의 기능에 문제가 생기면, 특정 부위에서 이중 가닥 절단 복구 오류가 발생할 확률이 높아질 수 있다.[21]
=== 비상동성 기반 메커니즘 ===
비상동성 기반 메커니즘은 염색체 간의 상동성이 거의 없거나 전혀 없는 상태에서도 작동할 수 있다. 상동성 쌍 형성은 염기 서열이 매우 유사하고(약 97% 이상) 특정 길이 이상인 DNA 가닥 사이에서 일어나지만,[5] 비상동성 메커니즘은 단지 몇 개의 염기쌍 유사성만으로도 작동할 수 있어, 이 과정에서 유전 물질의 교환이나 중복이 발생할 수 있다.[5]
==== 비상동성 말단 연결 (NHEJ) / 미세 상동성 매개 말단 연결 (MMEJ) ====
비상동성 말단 연결(Non-homologous end joining, NHEJ) 또는 미세 상동성 매개 말단 연결(Microhomology-mediated end joining, MMEJ)은 이중 가닥 절단을 복구하는 또 다른 방식이다.[22] 이 메커니즘들은 상동성이 거의 없거나 짧은 미세 상동성만을 필요로 한다.[5] 복구 과정에서 종종 작은 결실이나 삽입이 발생하기도 한다. 또한, 이 복구 시스템을 통해 역전사 트랜스포존과 같은 이동성 유전 요소가 유전체 내에 삽입될 수 있다.[22] 만약 역전사 트랜스포존이 염색체의 비대립 위치에 삽입된 후 감수 분열 재조합이 일어나면, 이 삽입된 요소가 이미 존재하던 동일 영역의 복사본과 같은 가닥으로 재조합되어 중복을 유발할 수도 있다.
==== 절단-융합-브리지 사이클 ====
절단-융합-브리지(Breakage-fusion-bridge, BFB) 사이클은 이중 가닥 절단으로 인해 양쪽 텔로미어(염색체 말단 보호 부위)를 모두 잃어버린 자매 염색 분체가 관여하는 메커니즘이다.[23] 텔로미어가 없는 자매 염색 분체들은 서로 끝부분이 융합하여 막대 모양의 이중 중심 염색체(dicentric chromosome)를 형성할 수 있다. 세포 분열 시 이 이중 중심 염색체가 양극으로 끌려가면 중간 부분이 끊어지면서 다시 이중 가닥 절단이 발생하고, 이렇게 생긴 불안정한 말단이 다른 절단된 말단과 다시 융합하여 사이클이 반복될 수 있다.[23] 자매 염색 분체의 융합 과정에서 역위된 중복(inverted duplication)이 발생할 수 있으며, 이 사이클이 반복됨에 따라 역위된 영역이 계속 증폭되어 복제수가 증가하게 된다.[23]
==== 중합 효소 미끄러짐 (템플릿 전환) ====
중합 효소 미끄러짐(Polymerase slippage), 또는 템플릿 전환(Template switching)이라고도 불리는 이 메커니즘은 DNA 복제 과정 자체의 오류로 인해 발생할 수 있다.[24] 특히 지연 가닥을 복제할 때, DNA 중합 효소는 짧은 DNA 조각들을 만들기 위해 주형 가닥에 반복적으로 결합하고 떨어져야 한다.[24] 만약 DNA 서열 내에 짧은 반복 서열(예: 이염기체 또는 삼염기체 반복)이 존재하는 경우, 중합 효소가 복제를 재개하기 위해 주형 가닥에 다시 결합할 때 '혼란'을 일으켜 잘못된 위치에 결합할 수 있다. 이로 인해 이미 복제된 영역의 일부를 다시 복제하게 되어 반복 횟수가 늘어나는 유전자 복제수 변이가 발생한다.[24] 이 메커니즘은 실험적으로 관찰되었고 널리 받아들여지고 있지만, 이러한 오류를 유발하는 정확한 분자적 상호작용은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 중합 효소가 DNA 가닥을 따라 이동하며 복제하는 특성상, 수 킬로베이스(kb) 떨어진 다른 위치로 건너뛰어 다시 결합하기는 어렵기 때문에, 이 메커니즘은 주로 짧은 반복 서열의 복제수 변이에 더 큰 영향을 미치는 것으로 생각된다.[25]
4. 검출 및 식별
유전체학 기술이 발전하면서 유전자 복제수 변이를 더 높은 해상도로 검출하는 방법들이 개발되었고, 이를 통해 게놈 전체에서 더 많은 유전자 복제수 변이가 발견되었다.[10] 초기 유전체학 기술로는 약 1 메가베이스(Mb) 간격의 세균 인공 염색체(Bacterial Artificial Chromosome, BAC) 어레이를 사용한 방법이 있다.[14] BAC 어레이는 재배열이 자주 일어나는 영역(hotspot)에서 유전자 복제수 변이를 검출하여 119개의 새로운 변이를 찾아내기도 했다.[2] 이후 고처리량 유전체 서열 분석(High-throughput sequencing) 기술의 등장은 인간 유전체학 연구에 혁신을 가져왔으며, 유전자 복제수 변이 검출을 위한 생체 내(in vivo) 연구를 가능하게 했다.[2] 예를 들어, 약 40kb 크기의 포스미드(fosmid) 클론을 참조 서열과 비교하는 방법이 사용되었다.[15] 포스미드 클론의 양 끝 서열(end sequence read)을 분석하여 참조 서열과 정렬되지 않는 부분을 찾아내면, 해당 영역에 유전자 복제수 변이가 있음을 추론할 수 있다.[15] 이러한 방식은 높은 게놈 해상도를 제공하며, 반복 서열의 정확한 위치 파악 및 역위와 같은 다른 구조적 변이 검출에도 유용하다.[10]
단일 염기 다형성(Single Nucleotide Polymorphism, SNP) 데이터를 활용하는 방법도 있다.[10] 인간 게놈에는 방대한 양의 SNP 데이터가 축적되어 있으며, 이를 이용해 유전자 복제수 변이를 간접적으로 검출하려는 시도가 이루어졌다.[16] 이 방법은 인간의 유전적 재조합이 비교적 드물고 특정 '재조합 핫스팟'에서 주로 발생한다는 점을 이용한다. 즉, 연관 불평형(Linkage Disequilibrium, LD) 분석을 통해 특정 하플로타입(haplotype) SNP과 유전자 복제수 변이 사이의 연관성을 파악하고, SNP을 표지자(marker) 삼아 유전자 복제수 변이의 존재를 추정하는 것이다.[16]
최근에는 짧은 판독(short-read) 및 긴 판독(long-read) 서열 분석을 포함한 DNA 서열 분석 기술이 유전자 복제수 변이 검출에 점점 더 많이 활용되고 있으며, 기존의 어레이 기반 기술을 대체하는 추세이다.[17][18]
5. 알파-아밀라아제 유전자 (''AMY1'')
''AMY1'' 유전자는 단백질 기능이 복제수와 관련이 있다는 설득력 있는 증거를 보여준 몇 안 되는 유전자 중 하나이다.[9] 일반적으로 유전자 복제수는 해당 유전자의 전사 및 번역 수준을 변화시키는 것으로 알려져 있지만, 단백질 수준과 복제수 간의 관계는 가변적일 수 있다.[26] 그러나 유럽계 미국인을 대상으로 한 연구에서, 타액 아밀라아제의 농도는 ''AMY1'' 유전자의 복제수와 밀접한 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다.[9] 이를 바탕으로 ''AMY1'' 유전자의 복제수가 전분을 소화하는 단백질 기능과 직접적인 관련이 있다는 가설이 제기되었다.[9]
실제로 ''AMY1'' 유전자 복제수는 서로 다른 집단의 전분 섭취량과 상관관계를 보인다.[9] 서로 다른 대륙의 8개 집단을 대상으로 고해상도 FISH와 qPCR을 사용하여 ''AMY1'' 유전자 복제수를 분석한 결과, 고전분 식단을 섭취하는 집단(일본인, 하드자족, 유럽계 미국인)이 저전분 식단을 섭취하는 집단(비아카족, 음부티족, 다토그족, 야쿠트족)보다 평균 ''AMY1'' 복제수가 유의미하게 높았다(약 두 배).[9] 이는 식단의 전분 함량이 ''AMY1'' 유전자의 복제수에 직접적인 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.[9] 즉, 집단의 일상 식단에 전분이 많을수록 여러 개의 ''AMY1'' 유전자를 갖는 것이 진화적으로 유리했을 수 있다.
''AMY1'' 유전자는 분자 유전학 수준에서 진화를 뒷받침하는 강력한 증거를 제공한 최초의 유전자 중 하나이다.[26] 비교 게놈 혼성화를 이용해 일본인 집단과 야쿠트 집단의 전체 게놈 복제수 변이를 비교한 연구에서, ''AMY1'' 유전자의 복제수 변이는 다른 유전자나 게놈 영역의 변이와 유의하게 달랐다. 이는 ''AMY1'' 유전자가 다른 유전자에는 거의 영향을 미치지 않는 강력한 자연 선택 압력을 받았음을 시사한다.[9] 또한, 두 집단 간 783개 마이크로새틀라이트 길이의 변동성과 ''AMY1'' 유전자 복제수 변동성을 비교했을 때, ''AMY1'' 유전자 복제수 범위는 조사된 마이크로새틀라이트의 97% 이상보다 컸다.[9] 이는 자연 선택이 이 두 집단에서 평균 ''AMY1'' 유전자 수를 형성하는 데 중요한 역할을 했음을 의미한다.[9] 다만, 이 연구는 6개 집단만을 대상으로 했으므로, 전분 외에 다른 식단 또는 문화적 요인이 ''AMY1'' 복제수에 영향을 미쳤을 가능성도 고려해야 한다.
''AMY1'' 유전자 복제수가 언제 증가하기 시작했는지는 명확하지 않지만, 초기 영장류에 ''AMY1'' 유전자가 존재했음은 확인되었다. 인간과 가장 가까운 진화적 친척인 침팬지는 인간 ''AMY1'' 유전자와 길이가 동일한 두 개의 2배체 ''AMY1'' 유전자를 가지고 있다.[9] 반면, 또 다른 근연종인 보노보는 두 개 이상의 2배체 ''AMY1'' 유전자를 가지지만, 염기서열 분석 결과 코딩 서열이 파괴되어 기능이 저하된 타액 아밀라아제를 생성할 가능성이 있다.[9] 따라서 보노보의 ''AMY1'' 복제수 증가는 식단의 전분량과 관련이 없을 수 있다. 유인원 중 기능성 단백질을 생성하는 두 개 이상의 ''AMY1'' 유전자를 가진 종이 없다는 점에서, 복제수 증가는 호미닌 진화 초기에 시작되었을 것으로 추정된다.[9]
구체적으로 ''AMY1'' 복제수 증가는 인간이 수렵 채집인 생활 방식에서 농업 사회로 전환하며 전분 함량이 높은 뿌리 채소에 대한 의존도가 높아진 약 20,000년 전에 시작되었을 것으로 추정된다.[9] 이 가설은 논리적이지만, 과거 식단 변화에 대한 직접적인 증거 확보의 어려움으로 인해 실험적 증거는 부족하다. 향후 네안데르탈인과 같은 고대 DNA 염기서열 분석 기술의 발전은 ''AMY1'' 유전자 복제수 증가 시점과 인간 식단 및 유전자 진화에 대한 더 많은 정보를 제공할 수 있을 것이다.
''AMY1'' 유전자의 초기 복제를 유발한 정확한 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다. 레트로바이러스 서열의 삽입이 비상동 말단 연결을 통해 복제를 유발했을 가능성이 제기되지만,[27] 이를 뒷받침하는 직접적인 증거는 아직 부족하여 추측에 머물러 있다. ''AMY1'' 유전자의 복제수가 비교적 최근에 다양해졌다는 사실은, 환경과 직접 상호작용하는 유전자의 복제수가 그렇지 않은 유전자에 비해 환경 변화에 따라 매우 빠르게 증가하거나 감소할 수 있음을 시사한다.[26] ''AMY1'' 유전자는 유전자 용량이 특정 환경에서 유기체의 생존에 어떻게 영향을 미치는지 보여주는 대표적인 예이다. 여러 개의 ''AMY1'' 유전자는 전분 함량이 높은 식단에 의존하는 사람들에게 진화적 이점을 제공했으며, 그 결과 높은 유전자 복제수가 해당 집단에서 유지되었을 것이다.[26]
6. 뇌 세포
유전자의 유전체 중복 및 삼중 복제는 파킨슨병 발병의 드문 원인으로 여겨지지만, 점 돌연변이보다는 상대적으로 흔하게 나타난다.[29] 또한, ''RCL1'' 유전자의 복제수 변이는 어린이에게 나타나는 다양한 신경정신과적 표현형과 관련이 있는 것으로 보고되었다.[30]
7. 유전자 군(Gene families) 및 자연 선택
최근 복제수 변이와 유전자 계열을 연결하는 논의가 이루어지고 있다. 유전자 계열은 유사한 기능을 수행하지만 약간의 시간적 또는 공간적 차이를 가지는 관련 유전자 집합으로 정의되며, 이러한 유전자들은 하나의 조상 유전자에서 유래했을 가능성이 높다.[26] 복제수 변이가 유전자 계열과 연결되는 주된 이유는 계열 내 유전자들이 복제되어 여러 사본으로 분화된 하나의 조상 유전자에서 파생되었을 수 있기 때문이다.[26] 시간이 지남에 따라 유전자 내에 돌연변이가 축적되고, 자연 선택이 유전자에 작용하면서, 일부 돌연변이는 환경적 이점을 제공하여 해당 유전자가 후대에 전달되고, 결국 뚜렷한 유전자 계열이 분리된다.
복제수 변이로 인해 생성되었을 수 있는 유전자 계열의 예로는 글로빈 유전자 계열이 있다. 글로빈 유전자 계열은 알파 글로빈 유전자와 베타 글로빈 유전자, 배아와 성체 모두에서 발현되는 유전자, 그리고 유사유전자로 구성된 정교한 유전자 네트워크이다.[31] 글로빈 계열의 이러한 글로빈 유전자들은 모두 잘 보존되어 있으며, 유전자의 작은 부분에서만 차이를 보이는데, 이는 초기 글로빈 유전자의 복제로 인해 공통 조상 유전자에서 파생되었음을 나타낸다.[31]
연구에 따르면 복제수 변이는 기본적인 세포 활동에 관여하는 단백질보다 환경과 직접 상호 작용하는 단백질을 암호화하는 유전자에서 훨씬 더 흔하게 나타난다.[32] 이는 복제수 변이를 동반하는 유전자 용량 효과가 필수적인 세포 기능이 파괴될 경우 해로운 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 세포 경로에 관여하는 단백질은 강력한 정화 선택을 받기 때문일 수 있다.[32] 또한, 단백질은 함께 작용하고 다른 경로의 단백질과 상호 작용하므로 개별 단백질보다는 생체 분자 경로 전체에 대한 자연 선택의 영향을 살펴보는 것이 중요하다. 이를 바탕으로 경로 주변부의 단백질은 복제수 변이가 풍부하지만, 경로 중심부의 단백질은 복제수 변이가 감소한다는 사실이 밝혀졌다.[33] 이는 경로 주변부의 단백질이 더 적은 수의 단백질과 상호 작용하므로, 복제수 변화에 의해 영향을 받는 단백질 양의 변화가 세포 경로의 전반적인 결과에 미치는 영향이 더 작을 수 있기 때문으로 설명되었다.[33]
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