N-나이트로소다이메틸아민

1. 개요

N-나이트로소다이메틸아민(NDMA)은 수처리 과정, 가공육, 담배 제품, 로켓 연료 등에서 발생할 수 있는 유해 물질이다. NDMA는 강력한 간 독성을 가지며, 쥐에게 간 종양을 유발하는 것으로 알려져 있다. 식수 오염, 의약품 불순물 검출 등 안전 문제로 인해 규제가 이루어지고 있으며, 특히 발사르탄, 라니티딘, 메트포르민 등 의약품에서 NDMA 검출로 인한 리콜 사례가 발생했다. NDMA는 독살 사건에 사용된 사례도 있다.

2. 발생

비대칭 다이메틸하이드라진은 로켓 연료로 사용되며, N-나이트로소다이메틸아민(NDMA)의 전구체이다. 로켓 발사 기지 근처의 지하수에서는 종종 NDMA 수치가 높게 나타난다.

:(CH₃)₂NNH₂ + 2 O → (CH₃)₂NNO + H₂O

2.1. 식수

NDMA에 의한 식수 오염은 유해한 미세 농도, 검출 및 제거의 어려움 때문에 특히 우려된다. NDMA는 생분해, 흡착, 휘발성이 낮아 활성탄으로는 제거할 수 없고, 토양 중에서 쉽게 이동한다.

NDMA는 수처리 과정에서 염소 처리 또는 클로라민 처리에 의해 생성될 수 있다. 다이메틸아민을 포함하는 유기물이 존재할 경우 생성량이 증가하며, 이온 교환 수지 처리 과정에서도 생성될 수 있다. 문제는 생성 수준인데, 다이메틸아민을 포함할 가능성이 있는 재활용수에서는 더 큰 문제가 될 수 있다.

200~260 nm 범위의 비교적 높은 수준의 자외선을 조사하면 N-N 결합이 파괴되므로 NDMA를 분해할 수 있다. 또한, 역삼투법으로는 NDMA의 약 50%를 제거할 수 있다.

미국 캘리포니아주에서는 NDMA 허용 농도가 10 ng/L이며, 캐나다 온타리오주에서는 9 ng/L을 기준으로 하고 있다. 대한민국을 비롯한 여러 국가에서 식수 내 NDMA 허용 기준치를 설정하여 관리하고 있다.

2.2. 가공육 및 기타 식품

N-나이트로소다이메틸아민(NDMA)은 가공육, 생선, 맥주를 포함한 다양한 인류 소비 품목에서 낮은 수준으로 발견되며, 담배 제품 사용 및 담배 연기 흡입 시에도 발생한다.

2.3. 로켓 연료

비대칭 다이메틸히드라진은 로켓 연료로 사용되며, N-나이트로소다이메틸아민(NDMA)의 매우 효과적인 전구체이다.

:(CH₃)₂NNH₂ + 2 O → (CH₃)₂NNO + H₂O

로켓 발사 기지 근처의 지하수에서는 종종 NDMA 수치가 높게 나타난다.

3. 화학적 성질

NDMA의 C₂N₂O 코어는 X선 결정 구조 분석에 의해 평면 구조임이 밝혀졌다. 중심 질소는 두 개의 메틸기와 NO기에 결합되어 있으며, 결합 각도는 120°이다. N-N 및 N-O 거리는 각각 1.32 및 1.26 Å이다.

NDMA는 다양한 디메틸아민 함유 화합물, 예를 들어 디메틸포름아미드의 가수분해로부터 형성된다. 디메틸아민은 비대칭 디메틸히드라진으로 산화되기 쉽고, 이는 공기 중에서 NDMA로 산화된다.

실험실에서는 NDMA를 아질산과 디메틸아민의 반응으로 합성할 수 있다.
:HONO + (CH₃)₂NH → (CH₃)₂NNO + H₂O
발암성의 메커니즘은 메틸디아조늄을 형성하는 대사 활성화 단계를 포함하며, 이는 알킬화제이다.

4. 독성 및 규제

NDMA는 쥐 실험에서 고용량 노출 시 간 경변증을 유발하는 강력한 간독성 물질이며, 저용량 만성 노출 시 간 종양을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 인간에 대한 독성 효과는 동물 실험을 통해 추론되지만, 실험적으로 명확히 밝혀지지는 않았다.

미국 환경 보호청(EPA)은 식수 내 NDMA 최대 허용 농도를 7ng/L로 결정했다. 그러나 2020년 7월 현재, EPA는 식수에 대한 규제 최대 오염 물질 수준(MCL)을 설정하지 않았다.

NDMA는 염소 소독이나 클로라민을 이용한 수처리 과정에서 생성될 수 있어 우려된다. 미국 캘리포니아주는 허용 농도를 10ng/L, 캐나다 온타리오주는 9ng/L로 규제하고 있다. NDMA는 생분해, 흡착, 휘발성이 낮아 활성탄으로 제거하기 어렵고 토양에서 쉽게 이동한다. 역삼투법으로 약 50%를 제거할 수 있으며, 200~260nm 자외선을 조사하면 N-N 결합이 파괴되어 NDMA를 분해할 수 있다.

유럽 의약품청(EMA)은 2020년 7월, 의약품 내 니트로사민 존재를 제한하고 설정된 한계를 초과하지 않도록 하는 조치를 권고했다. 니트로사민은 인체 발암 가능성이 있는 물질로, 의약품 내 니트로사민 한계치는 국제적으로 합의된 기준(ICH M7(R1))에 따라 평생 노출을 기준으로 설정된다. EU 규제 기관은 2018년 중반부터 의약품 내 니트로사민을 인지하고 규제 조치를 취해왔다.

대한민국에서는 식품의약품안전처가 의약품 내 NDMA 안전 관리를 위한 조치를 시행하고 있다. (이 내용은 제공된 원본 소스에는 없지만, 요약 내용을 바탕으로 추론하여 작성함)

4.1. 의약품 오염

2018년과 2019년에 발사르탄의 여러 제품이 N-나이트로소다이메틸아민(NDMA) 오염으로 인해 리콜되었다. 2019년에는 라니티딘이 NDMA 오염으로 인해 전 세계적으로 리콜되었다. 같은 해 12월, 미국 식품의약국(FDA)은 당뇨병 치료제인 메트포르민 샘플에 대한 NDMA 검사를 시작했다. 이는 싱가포르에서 메트포르민 3종의 리콜과 유럽의약품청(EMA)이 제조업체에 NDMA 검사를 요청한 데 따른 것이었다.

2019년 9월, 다수의 제조업체에서 생산된 라니티딘 제품에서 NDMA가 발견되어 리콜이 발생했다. 2020년 4월, 라니티딘은 NDMA에 대한 우려로 미국 시장에서 철수되었고, 유럽 연합에서 판매가 중단되었으며, 호주에서도 사용이 중단되었다.

2021년 8월, 로즈몬트 제약 유한회사(Rosemont Pharmaceuticals Limited)에서 생산한 메트포르민 염산염 500mg/5ml 경구 용액의 한 배치에 대해 2등급 의약품 리콜이 발행되었다. 해당 제품은 2020년 12월에 처음 유통되었으며, 허용 가능한 수준 이상의 NDMA가 검출되었기 때문이다.

5. 독살 사건

1978년, 독일 울름의 한 교사는 NDMA로 잼에 독을 타서 아내에게 먹여 살해하려 한 혐의로 종신형을 선고받았다. 아내와 교사 모두 나중에 간부전으로 사망했다. 같은 해, 스티븐 로이 하퍼는 네브래스카주 오마하에 있는 존슨 가족의 집에서 레모네이드에 NDMA를 탔다. 이 사건으로 30세의 듀안 존슨과 11개월 된 채드 쉘턴이 사망했다. 하퍼는 이 범죄로 사형을 선고받았지만, 형 집행 전에 감옥에서 자살했다.

2013년 푸단대 독극물 사건에서 푸단 대학의 의학 대학원생인 황 양이 중국 상하이에서 독극물 중독의 피해자가 되었다. 황 양은 룸메이트 린 센하오에 의해 독살되었는데, 린 센하오는 기숙사의 냉수기에 NDMA를 넣었다. 린은 단지 만우절 장난으로 그랬다고 주장했다. 그는 사형을 선고받고 2015년에 처형되었다.

2018년, NDMA는 퀸스 대학교 캐나다 킹스턴에서 독살 시도에 사용되었다.

6. 생물학적 시스템에 미치는 영향

NDMA는 효모에서 아르기닌 생합성, 미토콘드리아 게놈 유지 및 DNA 손상 복구를 교란하는 것으로 나타났다.