메트포르민

1. 개요

메트포르민은 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 위한 1차 치료제로 사용되는 약물이다. 다낭성 난소 증후군 환자의 불임 치료에도 사용되며, 미국 당뇨병 협회와 미국 내과 의사 협회는 제2형 당뇨병 치료의 1차 약제로 메트포르민을 권장한다. 메트포르민은 설포닐우레아와 달리 체중 감소 효과를 보이며, 저혈당증 위험이 낮지만, 위장 장애와 비타민 B12 결핍 등의 부작용이 나타날 수 있다. 메트포르민은 간에서의 포도당 생산을 억제하며, AMPK 활성화를 통해 다양한 효과를 나타낸다.

2. 의학적 용도

메트포르민은 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 위해 사용되는 1차 치료제이다. 다낭성 난소 증후군 환자의 불임 치료를 위한 2차 치료제로도 사용된다.

* 2형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병)
: 과거에는 메트글루코만이 고용량(1일 2250mg까지) 처방이 가능했고, 글리코란 및 후발 의약품은 1일 750mg까지로 제한되었다.

미국 당뇨병 협회와 미국 내과 의사 협회는 모두 메트포르민을 제2형 당뇨병 치료의 1차 약제로 권장한다. 이는 레파글리니드만큼 효과적이며 제2형 당뇨병에 대한 다른 모든 경구 약물보다 더 효과적이다.

유럽 당뇨병 연구 협회, 유럽 심장 학회, 미국 당뇨병 협회를 포함한 주요 전문 협회의 치료 지침은 메트포르민의 심혈관 효능에 대한 증거가 불확실하다고 설명한다. 2020년 코크란 체계적 검토에서는 메트포르민 단독 요법을 다른 혈당 강하제, 행동 변화 중재, 위약 또는 무중재와 비교했을 때 심혈관 사망률, 비치명적 심근 경색 또는 비치명적 뇌졸중의 감소에 대한 충분한 증거를 찾지 못했다.

메트포르민의 사용은 설포닐우레아와 달리 제2형 당뇨병 환자의 체중을 감소시키며, 설포닐우레아는 체중 증가와 관련이 있다. 메트포르민은 설포닐우레아보다 저혈당증 위험이 낮지만, 과도한 운동, 칼로리 결핍, 또는 혈당을 낮추는 다른 약물과 함께 사용했을 때 드물게 저혈당증이 발생했다. 메트포르민은 저밀도 지단백질과 트리글리세라이드 수치를 다소 감소시킨다.

당뇨병 전단계 환자에서 제2형 당뇨병 발병 위험 감소에 대한 메트포르민과 다른 중재의 효과를 비교한 2019년 체계적 검토에 따르면, 메트포르민이 식이요법 및 운동 또는 위약과 비교했을 때 제2형 당뇨병 발병 위험을 감소시킨다는 중간 품질의 증거가 발견되었다. 그러나 메트포르민과 집중적인 식이요법 또는 운동을 비교했을 때는 메트포르민이 제2형 당뇨병 발병 위험을 감소시키지 않는다는 중간 품질의 증거가 발견되었으며, 집중적인 식이요법 또는 운동에 메트포르민을 추가하는 것이 집중적인 운동 및 식이요법 단독과 비교했을 때 제2형 당뇨병 위험 감소에 어떠한 장점이나 단점도 보이지 않는다는 매우 낮은 품질의 증거가 발견되었다. 동일한 검토에서는 당뇨병 전단계 환자에서 제2형 당뇨병 발병 위험을 감소시키는 데 있어 메트포르민과 설포닐우레아의 효과를 비교하는 적절한 임상 시험이 하나 있었지만, 이 시험에서는 환자 관련 결과가 보고되지 않았다.

다낭성 난소 증후군(PCOS) 환자의 경우, 메트포르민 사용이 생존 출산율을 증가시킨다는 잠정적인 증거가 있다. 여기에는 클로미펜으로 임신에 성공하지 못한 여성도 포함된다. 메트포르민은 유산 위험을 변화시키지 않는 것으로 보인다. 임신 중 및 비임신 PCOS 여성 모두에서 다른 여러 가지 이점도 발견되었다. PCOS 여성의 IVF/ICSI 전후 메트포르민과 위약/무치료를 비교한 업데이트된 코크란(2020) 리뷰에서는 생존 출산율이 개선되었다는 결정적인 증거는 발견되지 않았다.

영국 국립 보건 임상 연구소는 2004년에 PCOS가 있고 체질량 지수가 25 이상인 여성에게 다른 치료법으로 결과를 얻지 못할 경우 무배란 및 불임 치료를 위해 메트포르민을 투여할 것을 권장했다. 그러나 영국 및 국제 임상 진료 지침은 메트포르민을 첫 번째 치료법으로 권장하지 않거나, 포도당 불내성이 있는 여성을 제외하고는 전혀 권장하지 않는다. 지침에서는 클로미펜을 첫 번째 약물 옵션으로 제시하고 의료 치료와는 별도로 생활 방식 개선을 강조한다. 메트포르민 치료는 기준선에서 포도당 내성이 손상된 PCOS 여성의 제2형 당뇨병 발병 위험을 감소시킨다.

임신 중 메트포르민 사용에 대한 전반적인 검토 결과, 인슐린 단독 사용과 비교했을 때 산모와 아기 모두에게 단기적으로는 안전한 것으로 나타났지만, 장기적인 안전성은 불분명하다. 여러 관찰 연구와 무작위 대조 시험에서 메트포르민이 임신성 당뇨병 관리에 인슐린만큼 효과적이고 안전하다는 사실이 밝혀졌다.

그럼에도 불구하고, 여러 가지 우려가 제기되었으며, 산모와 자녀 모두에게 메트포르민의 장기적인 안전성에 대한 증거는 부족하다. 인슐린과 비교했을 때, 메트포르민으로 치료받은 임신성 당뇨병 여성은 체중 증가가 적고 임신 중 임신중독증 발생 가능성이 낮다. 메트포르민으로 치료받은 여성에게서 태어난 아기는 내장 지방이 적으며, 이는 나중에 인슐린 저항성이 생길 가능성을 낮출 수 있다. 임신성 당뇨병에 대한 메트포르민 사용은 인슐린 치료에 비해 더 작은 아기를 낳았다. 그러나 초기 저체중에도 불구하고, 임신 중 메트포르민에 노출된 아이들은 출생 후 성장 속도가 빨라졌고, 생후 중반에는 임신 중 인슐린에 노출된 아이들보다 더 무거웠다. 초기 저체중 출생 후 비교 대상 아이들을 능가하는 성장 패턴은 장기적인 심혈관 대사 질환과 관련이 있다.

메트포르민 사용은 일반적으로 체중 감소와 관련이 있다. 항정신병제 약물인 올란자핀과 클로자핀으로 인한 체중 증가를 상쇄하는 데 안전하고 효과적인 것으로 보인다. 클로자핀과 관련된 체중 증가가 메트포르민으로 다소 완화되기는 하지만, 체중 증가의 일차적 예방이 더 가치가 있다.

메트포르민은 제1형 당뇨병 환자의 인슐린 요구량을 줄일 수 있지만, 저혈당증의 위험이 증가할 수 있다.

* 다발성 대장 폴립 억제
사람에게서 메트포르민이 대장 폴립을 억제하는 것이 실증되었지만, 그 효과의 정도는 제한적인 것으로 보인다. 한편, 아세틸살리실산 (아스피린)에 대해서는 더 현저한 효과가 확인되었다. 그래서 두 약물의 병용 투여에 대한 임상 시험이 진행되고 있지만, 아직 결론이 나오지 않았으며, 사람 대상 임상 시험 중이다. 아스피린과의 저용량 병용 투여(ASAMET)에 의한 효과가 기대되고 있다. 이 요법은 유전성을 포함한 폴리포시스(주로 선종) (가족성 대장 선종증) 등에 특히 유효하지 않을까 생각된다. 현 시점(2023/03)에서는 요코하마 시립 대학에서 임상 시험이 진행 중이다. 현재 건강 보험 적용은 없으며, 이 용법에 정통한 의사로부터의 자가 부담 진료만 가능하다.

2.1. 제2형 당뇨병

미국 당뇨병 협회와 미국 내과 의사 협회는 모두 메트포르민을 제2형 당뇨병 치료의 1차 약제로 권장한다. 이는 레파글리니드만큼 효과적이며 제2형 당뇨병에 대한 다른 모든 경구 약물보다 더 효과적이다.
유럽 당뇨병 연구 협회, 유럽 심장 학회, 미국 당뇨병 협회를 포함한 주요 전문 협회의 치료 지침은 메트포르민의 심혈관 효능에 대한 증거가 불확실하다고 설명한다. 2020년 코크란 체계적 검토에서는 메트포르민 단독 요법을 다른 혈당 강하제, 행동 변화 중재, 위약 또는 무중재와 비교했을 때 심혈관 사망률, 비치명적 심근 경색 또는 비치명적 뇌졸중의 감소에 대한 충분한 증거를 찾지 못했다.

메트포르민의 사용은 설포닐우레아와 달리 제2형 당뇨병 환자의 체중을 감소시키며, 설포닐우레아는 체중 증가와 관련이 있다. 메트포르민은 설포닐우레아보다 저혈당증 위험이 낮지만, 과도한 운동, 칼로리 결핍, 또는 혈당을 낮추는 다른 약물과 함께 사용했을 때 드물게 저혈당증이 발생했다. 메트포르민은 저밀도 지단백질과 트리글리세라이드 수치를 다소 감소시킨다.

2.1.1. 효능

당뇨병 전단계 환자에서 제2형 당뇨병 발병 위험 감소에 대한 메트포르민과 다른 중재의 효과를 비교한 2019년 체계적 검토에 따르면, 메트포르민이 식이요법 및 운동 또는 위약과 비교했을 때 제2형 당뇨병 발병 위험을 감소시킨다는 중간 품질의 증거가 발견되었다. 그러나 메트포르민과 집중적인 식이요법 또는 운동을 비교했을 때는 메트포르민이 제2형 당뇨병 발병 위험을 감소시키지 않는다는 중간 품질의 증거가 발견되었으며, 집중적인 식이요법 또는 운동에 메트포르민을 추가하는 것이 집중적인 운동 및 식이요법 단독과 비교했을 때 제2형 당뇨병 위험 감소에 어떠한 장점이나 단점도 보이지 않는다는 매우 낮은 품질의 증거가 발견되었다. 동일한 검토에서는 당뇨병 전단계 환자에서 제2형 당뇨병 발병 위험을 감소시키는 데 있어 메트포르민과 설포닐우레아의 효과를 비교하는 적절한 임상 시험이 하나 있었지만, 이 시험에서는 환자 관련 결과가 보고되지 않았다.

2.2. 다낭성 난소 증후군

다낭성 난소 증후군(PCOS) 환자의 경우, 메트포르민 사용이 생존 출산율을 증가시킨다는 잠정적인 증거가 있다. 여기에는 클로미펜으로 임신에 성공하지 못한 여성도 포함된다. 메트포르민은 유산 위험을 변화시키지 않는 것으로 보인다. 임신 중 및 비임신 PCOS 여성 모두에서 다른 여러 가지 이점도 발견되었다. PCOS 여성의 IVF/ICSI 전후 메트포르민과 위약/무치료를 비교한 업데이트된 코크란(2020) 리뷰에서는 생존 출산율이 개선되었다는 결정적인 증거는 발견되지 않았다.

영국 국립 보건 임상 연구소는 2004년에 PCOS가 있고 체질량 지수가 25 이상인 여성에게 다른 치료법으로 결과를 얻지 못할 경우 무배란 및 불임 치료를 위해 메트포르민을 투여할 것을 권장했다. 그러나 영국 및 국제 임상 진료 지침은 메트포르민을 첫 번째 치료법으로 권장하지 않거나, 포도당 불내성이 있는 여성을 제외하고는 전혀 권장하지 않는다. 지침에서는 클로미펜을 첫 번째 약물 옵션으로 제시하고 의료 치료와는 별도로 생활 방식 개선을 강조한다. 메트포르민 치료는 기준선에서 포도당 내성이 손상된 PCOS 여성의 제2형 당뇨병 발병 위험을 감소시킨다.

2.3. 임신성 당뇨병

임신 중 메트포르민 사용에 대한 전반적인 검토 결과, 인슐린 단독 사용과 비교했을 때 산모와 아기 모두에게 단기적으로는 안전한 것으로 나타났지만, 장기적인 안전성은 불분명하다. 여러 관찰 연구와 무작위 대조 시험에서 메트포르민이 임신성 당뇨병 관리에 인슐린만큼 효과적이고 안전하다는 사실이 밝혀졌다.

그럼에도 불구하고, 여러 가지 우려가 제기되었으며, 산모와 자녀 모두에게 메트포르민의 장기적인 안전성에 대한 증거는 부족하다. 인슐린과 비교했을 때, 메트포르민으로 치료받은 임신성 당뇨병 여성은 체중 증가가 적고 임신 중 임신중독증 발생 가능성이 낮다. 메트포르민으로 치료받은 여성에게서 태어난 아기는 내장 지방이 적으며, 이는 나중에 인슐린 저항성이 생길 가능성을 낮출 수 있다. 임신성 당뇨병에 대한 메트포르민 사용은 인슐린 치료에 비해 더 작은 아기를 낳았다. 그러나 초기 저체중에도 불구하고, 임신 중 메트포르민에 노출된 아이들은 출생 후 성장 속도가 빨라졌고, 생후 중반에는 임신 중 인슐린에 노출된 아이들보다 더 무거웠다. 초기 저체중 출생 후 비교 대상 아이들을 능가하는 성장 패턴은 장기적인 심혈관 대사 질환과 관련이 있다.

2.4. 체중 변화

메트포르민 사용은 일반적으로 체중 감소와 관련이 있다. 항정신병제 약물인 올란자핀과 클로자핀으로 인한 체중 증가를 상쇄하는 데 안전하고 효과적인 것으로 보인다. 클로자핀과 관련된 체중 증가가 메트포르민으로 다소 완화되기는 하지만, 체중 증가의 일차적 예방이 더 가치가 있다.

2.5. 인슐린과의 병용

메트포르민은 제1형 당뇨병 환자의 인슐린 요구량을 줄일 수 있지만, 저혈당증의 위험이 증가할 수 있다.

3. 금기 사항

메트포르민은 다음 환자에게는 투여하지 않는다.

* 심각한 신장 기능 손상(추정 신장 기능(사구체 여과율, eGFR) 30 mL/min/1.73 m² 미만)
* 메트포르민에 대한 알려진 과민 반응
* 조절되지 않는 당뇨병으로 인한 당뇨병성 케톤산증을 포함한 급성 또는 만성 대사성 산증, 혼수 동반 여부와 관계없이

4. 부작용

메트포르민의 가장 흔한 이상 반응은 위장 자극으로, 설사, 경련, 메스꺼움, 구토 및 방귀 증가를 포함한다. 메트포르민은 다른 대부분의 항당뇨병 약물보다 위장 관련 이상 반응과 더 흔하게 관련이 있다.

메트포르민의 가장 심각한 잠재적 이상 반응은 젖산 산증이며; 이러한 합병증은 드물며, 간 또는 신장 기능 손상과 관련이 있는 것으로 보인다. 메트포르민은 중증 신장 질환 환자에게 사용하도록 승인되지 않았지만, 신장 문제가 있는 환자에게는 더 낮은 용량으로 사용될 수 있다.

주요한 부작용으로 여겨지는 것은 유산 산증, 저혈당(1~5% 미만), 간 기능 장애, 황달, 횡문근융해증이다.(빈도 미기재는 빈도 불명)

* 유산 산증 (혈액의 산성화). 부포르민 등 다른 비구아니드계 약물에 비해 적기 때문에, 간 장애, 신장애가 없으면 빈도는 드물다. 일본의 MORE study에서는 한 건도 보이지 않았다).
:* 심부전, 간 장애, 만성 신장병, 고령자, 알코올 다음자에서는 유산 산증이 일어나기 쉽다.
:* 알코올은 NAD⁺를 소비하고 고갈시킨다. 메트포르민도 호흡 사슬 복합체 I을 억제하여 NAD⁺의 공급을 억제한다. 결과적으로 상가적으로 NAD⁺가 고갈되어 구연산 회로가 반응하지 않게 된다.
* 피부 소양감
* 설사, 구토, 구역질, 복통
* 3년 이상의 장기 투여 또는 1000mg/일 이상의 투여의 경우, 비타민 B₁₂ 결핍증이 나타날 수 있다.

http://www.radiology.jp/content/files/994.pdf 요오드 조영제(요로·혈관용)와 비구아니드계 당뇨병 약제와의 병용 주의에 관하여 (제2보) 일본 의학 방사선 학회·일본 방사선 전문의회/의회 합동 조영제 안전성 위원회 2012년 4월

4.1. 위장 장애

위장 장애는 심한 불편함을 유발할 수 있으며, 메트포르민을 처음 투여하거나 용량을 늘릴 때 가장 흔하게 나타난다. 낮은 용량(1.0~1.7g/일)으로 시작하여 점차적으로 용량을 늘리면 이러한 불편함을 피할 수 있지만, 낮은 용량에서도 5%의 사람들은 메트포르민을 견딜 수 없을 수 있다. 서방형 또는 지속 방출 제제를 사용하면 내약성을 향상시킬 수 있다.

메트포르민의 장기간 사용은 호모시스테인 수치 증가 및 비타민 B₁₂의 흡수 장애와 관련이 있다. 고용량 및 장기간 사용은 비타민 B₁₂ 결핍 발생률 증가와 관련이 있으며, 일부 연구자들은 선별 검사 또는 예방 전략을 권장한다.

설사, 구토, 구역질, 복통이 나타날 수 있다. 3년 이상의 장기 투여 또는 1000mg/일 이상의 투여의 경우, 비타민 B₁₂ 결핍증이 나타날 수 있다.

4.2. 비타민 B12 결핍

메트포르민 치료는 특정 사람들에게서 비타민 B₁₂ 감소와 관련이 있다. 치료하지 않고 방치하면, 비타민 B₁₂ 결핍은 신경학적 문제 및 빈혈을 포함한 심각한 건강 문제로 이어질 수 있다. 이러한 연관성의 기전을 이해하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하지만, 메트포르민을 복용하는 사람들은 비타민 B₁₂ 수치를 모니터링하고 낮을 경우 보충을 시작하는 것이 권장된다. 대부분의 결핍 사례에서, 비타민 B₁₂의 외인성 투여로 결핍을 교정할 수 있다면, 의사의 감독하에 메트포르민 치료를 계속할 수 있다.

3년 이상의 장기 투여 또는 1000mg/일 이상의 투여의 경우, 비타민 B₁₂ 결핍증이 나타날 수 있다.

4.3. 젖산 산증

젖산 산증은 일반적인 의료 환경에서 메트포르민 노출 시 드물게 발생한다. 메트포르민 관련 젖산 산증의 발생률은 연간 10만 명당 약 9명으로, 이는 일반 인구의 젖산 산증의 기본 발생률과 유사하다. 체계적 검토 결과, 메트포르민과 젖산 산증을 명확하게 연결하는 데이터는 존재하지 않는다고 결론 내렸다.

메트포르민은 경증에서 중등도의 만성 신장 질환 환자에게 일반적으로 안전하며, 추정 사구체 여과율(eGFR)의 심각도에 따라 메트포르민 용량을 비례적으로 줄이고, 신장 기능에 대한 주기적인 평가를 수행한다. 미국 식품의약국(FDA)은 eGFR 컷오프 30 mL/분/1.73 m² 미만의 보다 심각한 만성 신장 질환 환자에게 메트포르민 사용을 피할 것을 권장한다.

메트포르민은 간의 젖산 흡수를 감소시키므로, 알코올 중독, 심부전 및 호흡기 질환(조직 산소 공급 부족으로 인한) 등 젖산 산증을 촉진할 수 있는 모든 상태는 금기 사항이다. 신장 기능이 심각하게 손상된 경우, 메트포르민과 젖산의 제거가 감소하여 두 물질의 수치가 증가하고, 잠재적으로 젖산 축적을 유발할 수 있다.

4.4. 과량 투여

과량 투여 후 가장 흔한 증상으로는 구토, 설사, 복통, 빈맥, 졸음, 드물게 저혈당증 또는 고혈당증이 있다. 메트포르민 과량 투여의 치료는 일반적으로 대증 요법으로, 특정 해독제가 알려져 있지 않다. 심각한 과량 투여 시에는 체외 치료가 권장된다. 메트포르민의 낮은 분자량과 혈장 단백질 결합의 부재로 인해 이러한 기술은 혈장에서 메트포르민을 제거하여 젖산 과다 생성을 막는 이점이 있다.

메트포르민은 치료를 모니터링하고, 중독 진단을 확인하거나, 법의학적 사망 조사를 돕기 위해 혈액, 혈장 또는 혈청에서 정량화될 수 있다. 혈액 또는 혈장 메트포르민 농도는 일반적으로 치료 용량을 받는 사람의 경우 1–4 mg/L, 급성 과다 복용 피해자의 경우 40–120 mg/L, 사망자의 경우 80–200 mg/L 범위에 있다. 크로마토그래피 기술이 일반적으로 사용된다.

메트포르민 관련 젖산 산증의 위험은 메트포르민의 대량 과다 복용으로 인해 증가하지만, 매우 많은 양을 복용하더라도 치명적이지 않은 경우가 많다.

4.5. 약물 상호작용

H2 수용체 길항제인 시메티딘은 신장에서 메트포르민의 청산을 감소시켜 메트포르민의 혈장 농도를 증가시킨다. 메트포르민과 시메티딘은 모두 세관 분비에 의해 체내에서 제거되며, 시메티딘의 양전하 형태는 동일한 수송 메커니즘에 대해 경쟁한다. 항생제 세파렉신 역시 유사한 메커니즘으로 메트포르민 농도를 증가시킨다는 연구 결과가 있다. 이론적으로 다른 양이온성 약물도 동일한 효과를 낼 수 있다. 메트포르민은 위장 운동성에 영향을 미치는 항콜린제와 상호 작용하여 위장관에 머무는 시간을 연장시켜 혈장 내 메트포르민 농도를 증가시키고 부작용의 위험을 증가시킬 수 있다.

5. 작용 기전

메트포르민은 간에서의 포도당 생산을 억제하여 고혈당 상태에서 혈당을 낮춘다. 제2형 당뇨병 환자는 정상인보다 포도당 생산량이 3배 정도 많은데, 메트포르민 요법은 이를 3분의 1 수준으로 낮춘다.

메트포르민의 정확한 작용 기전은 완전히 밝혀지지 않았지만, 다음과 같은 여러 기전이 제시되고 있다.

* 미토콘드리아의 호흡 사슬 복합체 I을 억제하여 세포 내 AMP/ATP 비율을 증가시켜 AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK)를 활성화한다. 활성화된 AMPK는 포도당 신생뿐만 아니라 중성 지방 및 콜레스테롤 합성을 억제하여 지방간 및 혈중 지질 수치 개선에도 효과를 나타낸다.
* 글루카곤에 의해 유도되는 사이클릭 아데노신 일인산(cAMP) 생성을 억제하여 단백질 키나아제 A(PKA) 활성을 감소시킨다.
* 미토콘드리아 글리세롤-3-인산 탈수소효소의 GPD2 변이체에 대한 복합체 IV 매개 억제를 통해 간 포도당 신생에 대한 글리세롤 기여를 감소시킨다.
* 장내 미생물군에 영향을 주어 글루카곤 유사 펩타이드-1 분비에 영향을 미친다.
* 고베 대학의 연구에 따르면, 메트포르민은 대변 속으로 포도당을 배설하는 작용을 한다.

AMPK 활성화는 작은 이형이량체 파트너 발현 증가에 필요하며, 이는 간 포도당 신생 유전자 포스포엔올피루브산 카르복시키나아제와 글루코스 6-인산 분해효소의 유전자 발현을 억제한다. 메트포르민은 AMPK 효능제로서 AICA 리보뉴클레오티드와 함께 연구에 자주 사용된다.

메트포르민은 간 포도당 생성을 억제하는 것 외에도 인슐린 감수성을 높이고, 말초 포도당 섭취를 증가시키며 (GLUT4 강화 인자의 인산화를 유도), 인슐린 유도 지방산 산화 억제를 감소시키고, 위장관에서 포도당 흡수를 감소시킨다.

메트포르민은 인슐린 저항성이 있는 여성의 테스토스테론 수치를 최대 50%까지 감소시킬 수 있지만, 코크란 리뷰에 따르면 안드로겐 수치 감소 효과는 미미하다.

6. 약동학

메트포르민은 공복 상태에서 경구 생체 이용률이 50~60%이며, 느리게 흡수된다. 즉시 방출형 메트포르민 복용 후 1~3시간, 서방형 제제 복용 후 4~8시간 이내에 최고 혈장 농도(C_max)에 도달한다. 혈장 단백질 결합은 무시할 만하며, 겉보기 분포 부피는 300–1000 L이다. 정상 상태는 일반적으로 1~2일 이내에 도달한다.

메트포르민은 산 해리 상수 값(pK_a)이 2.8과 11.5로, 생리적 pH 값에서 대부분 친수성 양이온 형태로 존재한다. 메트포르민 pK_a 값은 혈액 내 비이온화 상태가 0.01% 미만으로 다른 염기성 약물보다 강한 염기성을 나타낸다. 비이온화 종의 친유성은 logP 값이 −1.43으로 낮다. 이러한 낮은 지질 용해도로 인해 세포 내로 들어가기 위해서는 막 수송 단백질 SLC22A1 수송체가 필요하다. 메트포르민의 logP는 펜포르민(−0.84)보다 낮은데, 이는 메트포르민의 두 개의 메틸 치환기가 펜포르민의 더 큰 페닐에틸 측쇄보다 더 낮은 친유성을 부여하기 때문이다. 현재 메트포르민보다 경구 흡수가 우수한 전구 약물을 생산하기 위해 메트포르민의 더 친유성 유도체에 대한 연구가 진행 중이다.

메트포르민은 약물 대사를 거치지 않고, 세뇨관 분비를 통해 신체에서 제거되며, 소변으로 변하지 않은 채 배설된다. 단일 경구 투여 후 24시간 이내에 혈장에서는 검출되지 않는다. 혈장의 평균 생물학적 반감기는 6.2시간이다. 적혈구로 분포되며, 더 긴 제거 반감기인 17.6시간을 가진다. (비당뇨병 환자를 대상으로 한 단일 용량 연구에서 18.5~31.5시간 범위로 보고됨).

일부 증거에 따르면, 경구 투여 시 문맥 흡수와 간의 초회 통과 섭취로 인해 인간의 간 내 메트포르민 농도가 혈장 농도보다 2~3배 높을 수 있다.

7. 화학적 성질

염산 메트포르민(1,1-디메틸비구아니드 염산염)은 물에 잘 녹고, 에탄올에는 약간 녹지만, 아세톤, 에테르 또는 클로로포름에는 거의 녹지 않는다. 메트포르민의 pK_a는 12.4이다. 1922년에 처음 기술된 메트포르민의 일반적인 합성은 디메틸아민 염산염과 2-시아노구아니딘을 과열 상태에서 한 번에 반응시키는 것이다.

1975년 Aron 특허에 설명된 절차 및 제약 제조 백과사전에 따르면, 당량의 디메틸아민과 2-시아노구아니딘을 냉각하면서 톨루엔에 녹여 농축된 용액을 만들고, 당량의 염화수소를 천천히 첨가한다. 혼합물은 자체적으로 끓기 시작하고, 냉각 후 염산 메트포르민이 96% 수율로 침전된다.

7.1. 합성

7.2. 불순물

2019년 12월, 미국 식품의약국(FDA)은 미국 외에서 제조된 일부 메트포르민 의약품에 N-니트로소디메틸아민(NDMA)이라는 니트로사민 불순물이 낮은 수준으로 함유되어 있을 수 있다는 사실을 발표했다. 캐나다 보건부는 메트포르민의 NDMA 수준을 평가하고 있다고 발표했다.

2020년 2월, FDA는 테스트한 일부 메트포르민 샘플에서 허용 가능한 일일 섭취량을 초과하지 않는 NDMA 수준을 발견했다. 같은 해 2월, 캐나다 보건부는 아포텍스(Apotex) 속효성 메트포르민의 리콜을 발표했고, 3월에는 란박시(Ranbaxy) 메트포르민, 잼프(Jamp) 메트포르민의 리콜이 이어졌다. 5월에는 FDA가 5개 회사에 서방형 메트포르민 제품을 자발적으로 리콜할 것을 요청했다. 이 5개 회사는 밸리슈어(Valisure)에 보낸 서한을 통해 암닐 제약(Amneal Pharmaceuticals), 악타비스 파마(Actavis Pharma), 아포텍스 코프(Apotex Corp), 루핀 파마(Lupin Pharma), 마크산스 파마 리미티드(Marksans Pharma Limited)인 것으로 밝혀졌다.

2020년 6월, FDA는 테스트한 메트포르민 제품의 NDMA 양을 보여주는 실험실 결과를 게시했다. FDA는 특정 배치의 ER 메트포르민에서 NDMA를 발견했으며, NDMA 수준이 하루 96 나노그램의 허용 섭취 한도를 초과하는 배치에 대해 회사가 리콜할 것을 권고하고 있다. FDA는 또한 메트포르민에 대한 테스트 결과를 공유하기 위해 국제 규제 기관과 협력하고 있다. 7월, 루핀 제약(Lupin Pharmaceuticals)은 모든 로트 번호(배치)의 메트포르민을 회수했다. 8월, 베이쇼어 제약(Bayshore Pharmaceuticals)은 두 개의 정제 로트를 리콜했다.

FDA는 2024년 9월에 니트로사민 불순물에 대한 수정된 지침을 발표했다.

8. 역사

비구아니드 계열의 항당뇨병 약물은 갈레가 오피시날리스(Galega officinalis) 식물에서 유래한다. G. officinalis는 수세기 동안 민간요법에 사용되어 왔으며, 구아니딘과 갈레긴(isoamylene guanidine)보다 독성이 적도록 설계된 비구아니드 약물을 포함한다.

메트포르민은 1922년 에밀 베르너와 제임스 벨에 의해 N,N-디메틸구아니딘의 합성에 사용되는 생성물로 처음 기술되었다. 1929년, 슬로타와 체셰는 토끼에서 혈당 강하 작용을 발견했다. 그러나 이러한 결과는 신탈린과 인슐린에 의해 가려져 무시되었다.

메트포르민에 대한 관심은 1940년대 말에 다시 시작되었다. 1950년, 메트포르민은 혈압과 심박수를 감소시키지 않는다는 것이 발견되었다. 같은 해, 필리핀 의사 유세비오 Y. 가르시아는 메트포르민(Fluamine이라고 명명)을 사용하여 인플루엔자를 치료했으며, 혈당을 낮추고 독성이 없다고 언급했다. 그는 메트포르민이 세균 정지 작용, 항바이러스, 항말라리아, 해열, 및 진통 작용을 한다고 믿었다. 1954년 폴란드 약리학자 야누스 수프니에프스키는 항바이러스 효과를 관찰했다.

프랑스 당뇨병 전문의 장 스턴은 갈레긴의 고혈당 억제 특성을 연구했으며, 메트포르민을 당뇨병 치료에 처음으로 시도하고 "Glucophage"(포도당 섭식자)라는 이름을 붙였다.

메트포르민은 1958년 영국 약전에 등재되었고, 1972년 캐나다, 1994년 미국 식품의약국(FDA)에서 승인되었다. 브리스톨-마이어스 스퀴브의 라이센스 하에 생산된 Glucophage는 1995년 3월 3일부터 미국에서 판매된 메트포르민의 첫 번째 브랜드 제형이었다.

9. 사회와 문화

9.1. 환경적 영향

메트포르민과 주요 변환 생성물인 구아닐우레아는 폐수 처리 시설 배출수에 존재하며, 표면수에서도 정기적으로 검출된다. 독일의 에르페강에서는 200μg/L 이상의 구아닐우레아 농도가 측정되었는데, 이는 수생 환경에서 제약 변환 생성물로 보고된 최고 농도 중 하나이다.

9.2. 제형

메트포르민은 영국 승인 명칭(BAN), 미국 채택 명칭(USAN), 국제 일반 의약품명(INN)이다. 여러 상표명으로 판매된다. 흔한 상표명으로는 미국에서 글루코파지(Glucophage), 리오메트(Riomet), 포르타메트(Fortamet), 글루메트자(Glumetza) 등이 있다. 세계 다른 지역에서는 오비메트(Obimet), 글루포르민(Gluformin), 디안벤(Dianben), 디아벡스(Diabex), 디아포르민(Diaformin), 메트솔(Metsol), 시오포르(Siofor), 메트포감마(Metfogamma), 글리포르(Glifor) 등도 있다. 메트포르민은 여러 제형으로 시판되고 있으며, 액상 제형을 제외한 모든 제형이 제네릭 의약품으로 출시되어 있다.

9.2.1. 다른 약물과의 복합제

2형 당뇨병 치료에 메트포르민을 사용할 때는 다른 약물과 병용하여 처방되는 경우가 많다. 여러 약물이 고정 용량 복합제로 제공되어 복용 약물의 수를 줄이고, 비용을 절감하며, 투약을 단순화할 수 있다.

10. 연구 중인 분야

메트포르민은 항당뇨 효과 외에도 광범위한 다면발현 약물로, 방대한 표적 외 활성을 나타낸다. 이러한 효과의 대부분은 AMPK에 대한 작용으로 여겨지지만, 다른 기전도 제안되어 왔다. 메트포르민은 비알코올 지방간 질환, 조기 사춘기, 암, 당뇨병 환자의 심혈관 질환, 노화 등 여러 질환에 대한 효과를 연구해 왔다.

메트포르민이 인간의 수명을 연장한다는 증거는 없지만, 노화를 늦추는 약물로서 상당한 관심을 받아왔다. 일부 동물 모델(예: 예쁜꼬마선충 및 귀뚜라미)에서 수명을 연장하는 것으로 나타났다. 이러한 효과는 당뇨병에 대한 효과와 유사하게 인슐린 및 탄수화물 조절에 의해 매개될 수 있다. 메트포르민이 건강한 사람의 수명 연장에 도움이 될 수 있는지 여부는 아직 알려져 있지 않다. 2021년 문헌 검토에 따르면 전반적인 수명보다는 건강한 상태로 보내는 기간인 건강 수명을 향상시킬 가능성이 높다고 한다.

2017년 검토에 따르면 메트포르민을 복용하는 당뇨병 환자는 모든 원인에 의한 사망률이 더 낮았다. 또한 다른 치료법을 받는 사람들에 비해 암 및 심혈관 질환이 감소했다. 당뇨병이 없는 사람의 경우 메트포르민은 암 및 심혈관 질환의 위험을 감소시키지 않는 것으로 보인다. 메트포르민의 잠재적인 항암 효과는 주로 AMPK 활성화 및 IGF-1R 조절을 포함하는 여러 경로를 통해 매개되는 것으로 여겨진다. 연구는 특히 위암에 초점을 맞춰 보호 효과(암 위험 감소)와 암이 이미 발병한 환자의 생존율 개선에 대한 증거가 있다. 유망한 결과에도 불구하고 증거는 아직 예비적이며 예방 및 치료 역할에 대한 합의는 이루어지지 않았다.

메트포르민을 사용하여 롱 코비드 발생을 줄이는 데 효과가 있다는 연구 결과가 나왔다. 메트포르민을 사용하여 COVID-19 환자를 치료할 때 사망 위험이 감소하는지 여부는 불분명하다.

메트포르민의 잠재적인 신경 보호 효과에 대한 연구는 알츠하이머병 및 기타 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병, 특정 유형의 간질, 취약 X 증후군을 포함한 발달 및 신경 퇴행성 질환에 대해 광범위하게 진행되었으나 결과는 엇갈리고 있다. 예비 연구에서는 메트포르민이 알츠하이머병의 위험을 줄일 수 있는지, 그리고 제2형 당뇨병과 알츠하이머병의 위험 사이에 상관관계가 있는지 조사했다. 메트포르민은 취약 X 증후군 환자의 체중을 감소시킬 수 있지만, 신경학적 또는 정신과적 증상을 개선하는지는 불확실하다.