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알킬화제

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목차

1. 개요

알킬화제는 DNA의 알킬화를 통해 작용하는 화학 요법제이다. 제1차 세계 대전 중 화학 무기로 처음 사용되었으며, 질소 머스타드는 의학적으로 사용된 최초의 알킬화제이자 최초의 현대적인 암 화학 요법제였다. 알킬화제는 DNA의 구아닌과 교차 결합하여 DNA 복제를 방해하고 세포 분열을 억제한다. 주요 종류로는 질소 머스타드, 백금 착화물, 알킬 술폰산염 등이 있으며, 사이클로포스파미드와 같은 일부는 생체 내에서 활성 물질로 전환되어야 한다. 알킬화제의 효과는 MGMT라는 DNA 복구 효소의 존재에 의해 제한될 수 있으며, 부작용으로는 내성이 발생할 수 있다.

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알킬화제
알킬화 항종양제
질소 머스타드
질소 머스타드의 일반적인 구조
약물 정보
작용 메커니즘DNA 알킬화
ATC 코드L01A (알킬화제)
약물 분류항암제
알킬화제
작용 기전
상세 기전세포 DNA의 구아닌 염기의 N7 위치에 알킬 그룹을 부착하여 DNA 가닥의 가교 결합 및 DNA 손상을 유발, 세포 자멸사(apoptosis)를 유도함.
종류
질소 머스타드메클로레타민
클로람부실
시클로포스파미드
이포스파미드
멜팔란
우라무스틴
에틸렌이민티오테파
알트레타민
알킬 설폰산부설판
만노설판
트레오설판
니트로소우레아카무스틴
로무스틴
스트렙토조신
트리아진다카르바진
테모졸로미드
백금 기반시스플라틴
카보플라틴
옥살리플라틴
트레오설판
기타프로카르바진
헥사메틸멜라민
피포브로만
미토브로니톨
에스트라무스틴
부작용
주요 부작용골수 억제 (백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈), 탈모증, 구역질, 구토, 불임
간독성드물게 간 손상 유발 가능

2. 역사

알킬화제는 본래 제1차 세계 대전에서 사용된 화학 무기인 겨자 가스에서 유래했다. 이후 질소 머스타드가 의학적으로 연구되면서 최초의 현대적인 암 화학요법제로 사용되기 시작했다.[2][3] 1942년 예일 대학교에서 굿맨(Goodman)과 길먼(Gilman) 등이 연구를 시작했으며, 초기 임상 시험에서 호지킨 림프종 등에 효과를 보였다. 그러나 전쟁 중 군사 기밀 유지로 인해 이러한 연구 결과는 1946년에야 발표될 수 있었다.[2] 이 발표는 암 화학 요법 분야의 발전을 촉진하는 계기가 되었다.[3]

2. 1. 화학 무기에서 항암제로

알킬화제는 화학요법에 사용되기 이전에 제1차 세계 대전에서 화학 무기인 겨자 가스로 더 잘 알려져 있었다. 의학적으로 사용된 최초의 알킬화제이자 최초의 현대적인 암 화학 요법제는 질소 머스타드였다. 1942년, 굿맨(Goodman)과 길먼(Gilman) 등은 예일 대학교에서 질소 머스타드 연구를 시작했다. 쥐를 이용한 실험에서 종양에 대한 치료 반응이 때로는 극적이었지만 매우 다양하게 나타났으며, 같은 해 말에는 인간에게 처음으로 시험되었다. 염산 메틸-비스(베타-클로로에틸) 아민(메클로레타민, 머스틴)과 염산 트리스(베타-클로로에틸) 아민을 호지킨 림프종, 림프육종, 백혈병 및 기타 악성 종양 환자에게 사용한 결과, 종양 덩어리가 눈에 띄게 일시적으로 줄어드는 효과가 나타났다. 그러나 전쟁 가스 프로그램과 관련된 비밀 유지 때문에 이러한 연구 결과는 1946년까지 발표되지 못했다.[2] 이 발표는 이전에는 존재하지 않았던 암 화학 요법 분야의 급속한 발전을 이끌었으며, 이후 20년 동안 치료 효과가 있는 수많은 새로운 알킬화제가 개발되었다.[3]

일반적으로 알려진 이야기와는 달리, 굿맨과 길먼이 질소 머스타드를 암 치료제로 연구하게 된 계기가 1943년 이탈리아 바리에서 발생한 머스타드 가스 노출 사고는 아니었다. 당시 생존자들에게서 백혈구 감소증이 나타난 것을 보고 연구를 시작했다는 통념이 있지만, 실제 동물 및 인간 임상 시험은 그보다 1년 전인 1942년에 이미 시작되었다. 길먼은 질소 머스타드의 초기 시험에 대한 기록에서 바리 사건을 언급하지 않았으며,[4] 머스타드 가스가 골수에 영향을 미쳐 혈구 생성을 억제한다는 사실은 제1차 세계 대전 종전 이후부터 이미 알려져 있었다.[3]

2. 2. 초기 항암제 개발

알킬화제는 화학요법에 사용되기 전에 겨자 가스("머스타드 가스")와 관련된 화학 무기로서 제1차 세계 대전에서 더 잘 알려져 있었다. 질소 머스타드는 의학적으로 사용된 최초의 알킬화제이자 최초의 현대적인 암 화학 요법제였다. 굿맨(Goodman)과 길먼(Gilman) 등은 1942년 예일 대학교에서 질소 머스타드 연구를 시작했다. 쥐를 이용한 실험에서 종양에 대한 치료 반응이 때로는 극적이었지만 일정하지는 않았다. 이러한 결과를 바탕으로 같은 해 말, 처음으로 인체 대상 시험이 이루어졌다. 염산 메틸-비스(베타-클로로에틸) 아민(메클로레타민, 머스틴)과 염산 트리스(베타-클로로에틸) 아민을 호지킨 림프종, 림프육종, 백혈병 및 기타 악성 종양 환자에게 사용한 결과, 종양 덩어리가 눈에 띄게 줄어드는 일시적인 효과가 나타났다. 그러나 전쟁 가스 프로그램과 관련된 비밀 유지 때문에 이러한 연구 결과는 1946년까지 발표되지 못했다.[2] 결과가 발표된 후, 이전에는 존재하지 않았던 암 화학요법 분야는 빠르게 발전하기 시작했으며, 이후 20년 동안 치료 효과를 가진 많은 새로운 알킬화제가 개발되었다.[3]

흔히 알려진 이야기와는 달리, 굿맨과 길먼이 질소 머스타드를 암 치료에 연구하게 된 계기가 1943년 이탈리아 바리에서 겨자 가스에 노출된 생존자들이 백혈구 감소증을 보였기 때문이라는 것은 사실과 다르다. 실제로는 동물 실험과 인체 대상 임상 시험은 바리 사건 전년도인 1942년에 이미 시작되었다. 또한 길먼 자신도 초기 질소 머스타드 시험에 대한 기록에서 바리 사건을 언급하지 않았으며,[4] 겨자 가스가 골수를 억제하는 효과가 있다는 사실은 제1차 세계 대전 이후부터 이미 알려져 있었다.[3]

2. 3. 현대 항암 치료의 발전

알킬화제는 화학요법에 사용되기 이전에 제1차 세계 대전에서 화학 무기인 겨자 가스로 더 잘 알려져 있었다. 의학적으로 사용된 최초의 알킬화제이자 최초의 현대적인 암 화학 요법제는 질소 머스타드였다. 1942년 예일 대학교에서 굿맨(Goodman), 길먼(Gilman) 등이 질소 머스타드 연구를 시작했다. 쥐를 이용한 실험에서 종양에 대한 치료 반응이 때로는 극적이었지만 매우 다양하게 나타났으며, 같은 해 말에 처음으로 인간에게 시험되었다. 염산 메틸-비스(베타-클로로에틸) 아민(메클로레타민, 머스틴) 및 염산 트리스(베타-클로로에틸) 아민을 호지킨 림프종, 림프육종, 백혈병 및 기타 악성 종양에 사용한 결과, 종양 덩어리가 눈에 띄게 줄어드는 일시적인 효과가 나타났다. 그러나 전쟁 가스 프로그램과 관련된 비밀 유지 때문에 이러한 연구 결과는 1946년까지 발표되지 못했다.[2] 이 발표는 이전에는 존재하지 않았던 암 화학 요법 분야의 급속한 발전을 이끌었으며, 이후 20년 동안 치료 효과가 있는 수많은 새로운 알킬화제가 발견되었다.[3]

일반적으로 알려진 통념과는 달리, 1943년 이탈리아 바리에서 머스타드 가스에 노출된 생존자들이 백혈구 감소증을 보인 사건이 굿맨과 길먼이 질소 머스타드를 암 치료법으로 연구하게 된 직접적인 계기는 아니었다. 실제 동물 및 인간 임상 시험은 그보다 1년 전인 1942년에 이미 시작되었으며, 길먼은 질소 머스타드의 초기 시험에 대한 설명에서 바리 사건을 언급하지 않았다.[4] 또한 머스타드 가스의 골수 억제 효과는 제1차 세계 대전 종전 이후부터 이미 알려져 있던 사실이었다.[3]

3. 작용 기전

알킬화제는 DNA의 구아닌 염기(주로 7번 질소 원자)에 알킬기를 첨가하여 DNA 구조를 변형시키는 방식으로 작용한다.[5] 이 과정에서 DNA 가닥 사이에 가교(cross-linking)가 형성되거나 염기 자체가 변형되어 DNA의 정상적인 복제나 전사 과정이 방해받는다. 결과적으로 세포 분열이 억제되며, 이러한 세포독성 효과는 알킬화제가 항암제로 사용되는 주요 기전이다.[5] 알킬화제의 구체적인 작용 방식과 종류, 체내 활성화 여부에 따라 다양한 특성을 나타낸다.

3. 1. DNA 손상 유발

알킬화제는 DNA의 구아닌 염기, 특히 7번 질소 원자(7-N-구아닌)를 공격하여 가교 결합을 형성함으로써 DNA를 손상시킨다. 이렇게 변형된 DNA 이중나선은 정상적으로 분리되거나 풀릴 수 없게 되어 세포 분열을 불가능하게 만들고, 이는 결과적으로 세포독성을 나타낸다.

이러한 DNA 손상 유발 메커니즘은 알킬화제가 항암제로 사용될 수 있는 기반이 된다. 일부 알킬화제는 세포 내 환경에서 활성화되어 종양 세포의 DNA를 직접 공격한다. 이들은 DNA 이중 나선의 구아닌 핵염기 사이에 가교를 형성하여 DNA 가닥이 풀리고 분리되는 것을 막는다. DNA 복제 과정에 필수적인 이 단계가 차단되면 종양 세포는 더 이상 분열할 수 없게 되어 성장이 억제된다. 질소 머스타드, 메탄술폰산염, 시스플라틴과 같은 친전자성 알킬화제는 이러한 방식으로 작용하며, 단일 및 이중 알킬화, 가닥 간 및 가닥 내 가교 결합, DNA-단백질 가교 결합 등 다양한 형태의 DNA 손상을 유발하는 경향이 있다.[5]

알킬화제는 작용 방식에 따라 크게 이알킬화제와 모노알킬화제로 나눌 수 있다.

  • '''이알킬화제'''(Bifunctional alkylating agent)는 분자 내에 두 개의 반응 부위를 가지고 있어 서로 다른 두 개의 7-N-구아닌 잔기와 반응할 수 있다.
  • 만약 반응하는 두 구아닌이 DNA의 서로 다른 가닥에 존재한다면, 이는 DNA 가닥 사이에 가교를 형성하여 이중 나선이 풀리는 것을 효과적으로 방지한다.
  • 두 구아닌 잔기가 동일한 가닥에 있는 경우에는 약물 분자가 DNA에 고착(adduct)된 형태로 남게 된다.
  • 부설판은 대표적인 이알킬화제의 예시로, 1,4-부탄디올의 메탄설폰산 다이에스터 구조를 가진다. 메탄설폰산 그룹은 좋은 이탈기로 작용하여 떨어져 나가고, 분자의 양쪽 끝이 각각 DNA 염기(주로 구아닌)에 의해 공격받아 두 염기 사이에 부틸렌 가교를 형성한다.

  • '''모노알킬화제'''(Monofunctional alkylating agent)는 분자 내에 하나의 반응 부위만을 가지고 있어 구아닌의 7-N 위치 한 곳에서만 반응할 수 있다.


DNA에 고착되거나 모노알킬화가 일어난 경우, 이중 나선의 두 가닥이 분리되는 것을 직접적으로 막지는 못하지만, DNA 복제나 전사에 필요한 중요한 효소들이 DNA에 접근하는 것을 방해한다.

결과적으로 이알킬화와 모노알킬화 모두 세포의 정상적인 DNA 대사 과정을 방해하여 세포 성장을 억제하거나 세포 자멸사를 유도하게 된다.

3. 2. 세포 사멸 유도

알킬화제는 DNA의 구아닌(특히 7번 질소 원자, 7-N-구아닌) 염기를 공격하여 손상시킨다. 이 과정에서 DNA 가닥 사이에 교차결합(cross-linking)이 형성될 수 있다.[5] 이렇게 손상된 DNA 이중나선은 정상적으로 풀리거나 분리될 수 없게 되어, 세포 분열이 불가능해진다. 이러한 세포독성 작용 때문에 알킬화제는 항암제로 사용될 수 있다.[5]

알킬화제는 세포 내 환경에서 활성을 띠며 DNA 이중 나선 가닥의 구아닌 핵염기를 직접 공격하여 종양 성장을 억제한다. 예를 들어, 질소 머스타드, 메탄술폰산염, 시스플라틴과 같은 친전자성 알킬화제는 DNA에 단일 또는 이중 알킬화, 가닥 간 및 가닥 내 교차 결합, DNA-단백질 교차 결합 등 다양한 형태의 손상을 유발한다.[5]

알킬화제는 작용 방식에 따라 다음과 같이 나눌 수 있다.

  • 이알킬화제(Bifunctional alkylating agent): 두 개의 반응 부위를 가지고 있어, 서로 다른 DNA 가닥에 있는 두 개의 구아닌 잔기와 반응하여 가닥 간 가교(interstrand cross-link)를 형성할 수 있다. 이는 DNA 이중 나선이 풀리는 것을 효과적으로 막는다.[5] 만약 같은 가닥에 있는 두 구아닌 잔기와 반응하면, 이는 가닥 내 가교(intrastrand cross-link) 또는 약물 분자가 DNA에 고착(adduct)된 형태로 볼 수 있다.[5] 부설판은 이알킬화제의 한 예시로, 분자 양쪽 끝이 DNA 염기와 반응하여 두 염기 사이에 부틸렌 가교를 형성한다.[5]
  • 모노알킬화제(Monofunctional alkylating agent): 하나의 반응 부위만 가지므로 구아닌 한 곳에만 작용하여 DNA 염기를 변형시킨다.[5]


DNA에 고착되거나 모노알킬화가 일어난 경우, 이중 나선의 분리를 직접적으로 막지는 못하지만, DNA 복제나 전사, 수리에 필요한 중요한 효소들이 DNA에 접근하는 것을 방해한다.[5] 결과적으로 알킬화제의 작용은 세포의 성장을 억제하거나 세포 자멸사(apoptosis)를 유도하게 된다.[5]

3. 3. 활성화가 필요한 알킬화제

어떤 알킬화제는 몸 안에서 활성 물질로 바뀌어야 효과를 나타낸다. 대표적인 예로 사이클로포스파미드가 있다.

사이클로포스파미드는 매우 강력한 면역억제제 중 하나이다. 적은 양을 복용할 경우, 전신 홍반 루푸스, 자가면역 용혈성 빈혈, 다발혈관염을 동반한 육아종증 및 기타 자가면역 질환 치료에 효과적이다. 그러나 많은 양을 복용하면 범혈구 감소증과 출혈성 방광염을 일으킬 수 있다.

4. 종류

해부 치료 화학 분류 시스템(ATC)에서 알킬화제는 L01A 코드로 분류된다.

알킬화제는 작용 방식이나 화학 구조에 따라 여러 종류로 나눌 수 있다. 크게 고전적 알킬화제와 비고전적 알킬화제로 구분하기도 한다. 고전적 알킬화제는 분자 내에 실제 알킬기를 가지고 있으며, 오랫동안 사용되어 온 약물들이 많다.[6]

주요 알킬화제 그룹은 다음과 같다. 각 그룹에 대한 자세한 내용은 하위 섹션을 참고할 수 있다.


  • 니트로겐 머스타드 계열: 사이클로포스파미드, 멜팔란 등이 대표적이다.[7]
  • 알킬 술폰산염 계열: 부설판 등이 있다.
  • 백금 화합물 계열: 엄밀히는 알킬기를 가지지 않지만 DNA에 결합하여 유사한 방식으로 작용하므로 알킬화제 유사 약물로 분류되기도 한다. 시스플라틴, 카보플라틴 등이 있다.[8]
  • 기타 알킬화제: 니트로소우레아 계열이나 프로카바진, 다카르바진 등 다양한 약물들이 포함될 수 있으며, 분류 기준에 따라 비고전적 알킬화제로 언급되기도 한다.[9][10][11][12][13][14]

4. 1. 니트로겐 머스타드 계열

많은 약물들은 "고전적 알킬화제"로 알려져 있다. 이들은 진정한 알킬 그룹을 포함하며, 다른 알킬화제보다 더 오랫동안 사용되어 왔다. 멜팔란과 클로람부실 등이 대표적인 예시다.[6]

나이트로젠 머스타드(Nitrogen mustard)는 대표적인 고전적 알킬화제 그룹 중 하나이다.[7] 주요 약물은 다음과 같다.

  • 메클로레타민(Mechlorethamine): 클로르메틴(Chlormethine) 또는 머스틴(HN2)이라고도 불리며, 규제 승인을 받은 최초의 알킬화제이다.
  • 멜팔란(Melphalan)
  • 클로람부실(Chlorambucil)
  • 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide): 현대에 가장 널리 사용되는 알킬화제이다.
  • 이포스파미드(Ifosfamide)
  • 벤다무스틴(Bendamustine)
  • 트로포스파미드(Trofosfamide)
  • 우라무스틴(Uramustine): 우라실 머스타드라고도 한다.

4. 2. 알킬 술폰산염 계열


  • 부설판

4. 3. 백금 화합물 계열

백금 기반 화학요법 약물(백금 유사체라고도 함)은 유사한 방식으로 작용한다. 이 제제에는 알킬기가 없지만 그럼에도 불구하고 DNA를 손상시킨다.[8] 이들은 DNA 복구를 방해하기 위해 DNA에 영구적으로 배위 결합하므로 때때로 "알킬화제 유사"라고 설명된다. 이 제제들은 또한 구아닌의 N7 위치에 결합한다.

백금 화합물 계열 약물에는 다음과 같은 것들이 있다.[7]

4. 4. 기타 알킬화제

많은 약물들은 "고전적 알킬화제"로 알려져 있다. 이들은 진정한 알킬 그룹을 포함하며, 다른 알킬화제보다 더 오랫동안 알려져 왔다. 예를 들어 멜팔란과 클로람부실이 있다.[6]

다음 세 그룹은 거의 항상 "고전적"으로 간주된다.

고전적 알킬화제 분류[7]
분류주요 약물
나이트로젠 머스타드사이클로포스파미드 (현대에 가장 널리 사용), 클로르메틴 (메클로레타민 또는 머스틴(HN2)이라고도 하며, 규제 승인을 받은 최초의 알킬화제), 우라마스틴 (우라실 머스타드), 멜팔란, 클로람부실, 이포스파미드, 벤다무스틴
니트로소우레아카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신
알킬 설포네이트부설판



특정 알킬화제는 때때로 "비고전적"으로 묘사된다. 이 범주에 어떤 항목이 포함되는지에 대한 완벽한 합의는 없지만, 일반적으로 다음을 포함한다.


  • 프로카바진[9]
  • 알트레타민[10]
  • 트리아젠 계열: 일부 자료에서는 다카르바진, 미토졸로미드, 테모졸로미드를 비고전적 범주에서 명시적으로 제외하기도 한다.[11] 그러나 다른 자료에서는 다카르바진을 비고전적으로 분류하며,[12] 일부에서는 테모졸로미드를 포함하기도 한다.[13]
  • 백금 제제 (시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 등): 때때로 비고전적 알킬화제로 묘사된다.[14]

5. 한계 및 부작용

알킬화 항암제는 특정 DNA 복구 효소인 O-6-메틸구아닌-DNA 메틸전달효소(MGMT)의 존재로 인해 그 효과가 제한될 수 있다. 이 효소는 알킬화제에 의해 손상된 DNA를 복구하는 역할을 하여 약물에 대한 내성을 유발할 수 있으며, 이는 치료의 한계점으로 작용한다.[15] MGMT 유전자의 메틸화 여부에 따라 약물 반응성이 달라질 수 있으며, 이는 신경교종과 같은 특정 암 치료에서 중요한 예측 인자로 활용된다.[15]

5. 1. 내성

알킬화 항암제는 특정 한계를 가지고 있다. 이 약물의 기능은 O-6-메틸구아닌-DNA 메틸전달효소(MGMT)라는 DNA 복구 효소가 존재할 때 제한되는 것으로 밝혀졌다. 알킬화제가 DNA 이중 가닥을 가교결합시키는 작용은 세포 내 DNA 복구 메커니즘인 MGMT에 의해 억제된다. 만약 MGMT 유전자의 프로모터 부위가 메틸화되면, 세포는 더 이상 MGMT 효소를 생성하지 못하게 되어 알킬화제에 대한 반응성이 높아진다. 이러한 원리를 이용하여 신경교종과 같은 특정 암에서는 MGMT 프로모터의 메틸화 여부를 통해 해당 종양이 알킬화제에 얼마나 잘 반응할지를 예측하는 데 활용한다.[15]

5. 2. 부작용

알킬화 항암제는 그 효과에 한계를 가질 수 있는데, 이는 O-6-메틸구아닌-DNA 메틸전달효소(MGMT)라는 DNA 복구 효소의 존재 때문이다. MGMT는 세포 내에서 알킬화제에 의해 손상된 DNA, 특히 이중 가닥 DNA의 가교결합을 복구하는 역할을 하여 항암제의 효과를 억제한다.

그러나 MGMT 유전자의 프로모터 부위가 메틸화되면, 세포는 더 이상 MGMT 효소를 생산하지 못하게 된다. 이러한 상태의 세포는 알킬화 항암제에 대해 더 민감하게 반응하여 치료 효과가 높아질 수 있다. 실제로 신경교종과 같은 특정 암에서는 MGMT 프로모터의 메틸화 상태를 확인하여 해당 종양이 알킬화제 치료에 얼마나 잘 반응할지를 예측하는 지표로 활용하기도 한다.[15]

참조

[1] 웹사이트 Alkylating Agents http://livertox.nih.[...] US National Library of Medicine 2014-08-02
[2] 논문 Nitrogen mustard therapy
[3] 논문 Cancer chemotherapy--the first twenty-five years
[4] 논문 The initial clinical trial of nitrogen mustard
[5] 논문 DNA Cross-Linking Agents as Antitumor Drugs https://pubs.acs.org[...] 1998-12-17
[6] 논문 Sequence selectivity, cross-linking efficiency and cytotoxicity of DNA-targeted 4-anilinoquinoline aniline mustards 1999-06
[7] 웹사이트 Principles of Oncologic Pharmacotherapy http://www.cancernet[...] Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach 2008
[8] 논문 Enhanced DNA-PK-mediated RPA2 hyperphosphorylation in DNA polymerase eta-deficient human cells treated with cisplatin and oxaliplatin 2008-04
[9] 논문 Reappraisal of the use of procarbazine in the treatment of lymphomas and brain tumors 2007-06
[10] 서적 Current cancer therapeutics Churchill Livingstone
[11] 서적 Manual of Cable Osteosyntheses: History, Technical Basis, Biomechanics of the Tension Band Principle, and Instructions for Operation https://archive.org/[...] Springer
[12] 서적 Cancer nursing: care in context https://archive.org/[...] Blackwell Science
[13] 서적 Current Practice Guidelines in Primary Care: 2007 (Current Practice Guidelines in Primary Care) https://archive.org/[...] McGraw-Hill Professional
[14] 서적 Principles and practice of pediatric oncology Lippincott Williams & Wilkins
[15] 간행물 N Engl J Med 2000;343;1350-4


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