NADH:유비퀴논 산화환원효소

3. 구성 및 구조

NADH:유비퀴논 산화환원효소(복합체 I)는 미토콘드리아 전자 전달계에서 가장 크고 복잡한 효소이다.^[2] 미토콘드리아 전자 전달 연쇄에는 복합체 I 외에도 코엔자임 Q-사이토크롬 c 환원효소(복합체 III), 사이토크롬 c 산화효소(복합체 IV)의 총 3종의 에너지 변환 효소가 있다.^[1]

복합체 I에 의해 촉매되는 반응은 다음과 같다.

:NADH + H⁺ + CoQ + 4H⁺_in→ NAD⁺ + CoQH₂ + 4H⁺_out

이 과정에서 복합체는 산화된 NADH 분자당 네 개의 양성자를 내막을 가로질러 이동시켜,^[3][4][5] ATP를 생산하는 데 사용되는 전기화학적 전위 차이를 만드는 데 기여한다.

높은 막 전위가 존재할 때, 반응은 역전될 수 있는데, 이는 유비퀴놀에 의한 호기성 숙신산염-지지 NAD⁺ 환원이라고 하며, 정확한 촉매 메커니즘은 알려져 있지 않다.^[7]

복합체 I은 세포자멸사를 유발하는 데 역할을 할 수 있다.^[8]

참고:

• ^a 곰팡이를 제외한 모든 종에서 발견됨
• ^b 어떤 종에도 존재하거나 존재하지 않을 수 있음
• ^c ''Schizosaccharomyces pombe''와 같은 곰팡이 종에서 발견됨
• ^d 최근 연구에서는 NDUFA4를 복합체 IV의 소단위체로 설명했으며 복합체 I의 소단위체가 아님을 밝힘^[34]

3. 1. 전자 전달 경로

4. 활성/불활성 전이

진핵생물 복합체 I의 촉매 활성은 복잡하다. 효소에는 촉매적·구조적으로 다른 두 가지 유형이 있는데, 하나는 활성형(A형)이고 다른 하나는 비활성형(D형)이다.^[47][48] 생리학적 온도(>30 °C)에서 기질이 결핍되면 효소는 비활성형으로 바뀐다. 하지만 NADH의 느린 반응(k~4 min^-1)과 이어서 일어나는 유비퀴논의 환원에 의해 활성화될 수 있다. 몇 번의 대사 회전 후, 효소는 활성 상태가 되어 빠른 속도(k~10⁴ min^-1)로 촉매 작용을 나타낸다. 2가 양이온(Mg²⁺, Ca²⁺)이 존재하거나 알칼리성 상태에서는 활성화가 더 길어진다.^[47][48]

비활성화 과정의 높은 활성화 에너지 (270 kJ/mol)는 복합체 I에 큰 구조 변화가 일어났음을 나타낸다. 그러나 현재까지 밝혀진 두 종류의 구조 간의 차이는 효소 표면에 노출되는 시스테인 잔기의 수뿐이다. 비활성형 복합체 I의 시스테인 잔기를 N-에틸말레이미드 또는 DTNB와 같은 설프히드릴 시약으로 보호하면, 효소는 활성화되지 않는다. 반면, A형은 설프히드릴 시약과는 반응하지 않는다.^[47][48]

이러한 구조 변화는 매우 중요한 생리학적 의의를 가질 수 있다는 것이 밝혀졌다. 활성형은 니트로소티올과 페르옥시질산에 의한 저해를 받기 어렵고, 반대로 비활성형은 더 받기 쉽다.^[49] 복합체 I의 활성 형태에서 비활성 형태로의 전환은 생리적 온도에서 효소의 전환율이 제한될 때 병리학적 조건에서 발생할 가능성이 있다. 예를 들어, 저산소증, 허혈^[50][51] 또는 조직의 산화 질소:산소 비율이 증가할 때(예: 대사성 저산소증)^[52] 발생한다.

5. 억제제

NADH:유비퀴논 산화환원효소(복합체 I)의 가장 잘 알려진 억제제는 로테논(유기 살충제로 사용)이다. 로테논 및 로테노이드는 안토니아(마전과), 데리스, 론코카르푸스 (콩과 콩아과) 등의 식물에서 생성되는 이소플라보노이드이다. 17세기부터 로테논 함유 식물을 인디언들이 어독성으로 사용했다는 보고가 있다^[82].피에리시딘 A도 유비퀴논과 유사한 화합물이며, 복합체 I의 유비퀴논 결합 부위에 강력하게 결합한다. 로테논 또는 피에리시딘과 같은 소수성 억제제는 종단 철-황 클러스터 N2와 유비퀴논 사이의 전자 이동을 억제하는 것으로 생각된다. 로테논에 의한 복합체 I의 장기적인 조직적 억제는 도파민 작용성 뉴런의 선택적 변성을 유발하는 것으로 알려져 있다^[83]。

아데노신 이인산 리보스에 의해서도 억제된다. 이것은 효소의 뉴클레오티드 결합 부위에서의 경쟁적 저해이다^[84]。 NADH의 친수성 유사체와 유비퀴논의 소수성 유사체는 이 효소의 처음과 마지막에서 전자의 전달을 억제하고 있다.

가장 유력한 복합체 I의 억제제는 아세토게닌류이다. 아세토게닌은 퀴논 결합에 필수적인 것으로 제시되는 ND2 서브유닛에 가교 결합한다^[85]。롤리니스타틴 2는 로테논과 결합 부위가 다른 최초의 억제제이다^[86]。

6. 병리학

복합체 I의 소단위체 돌연변이는 미토콘드리아 질환, 리 증후군(아급성 괴사성 뇌척수증)을 유발할 수 있다.^[62] 미토콘드리아 DNA(mtDNA)에서 유래한 다양한 복합체 I 소단위체의 점 돌연변이는 레버 유전 시신경 위축증을 유발할 수도 있다.^[62] 복합체 I 결함은 파킨슨병의 병인에 역할을 할 수 있는데, 이는 반응성 산소종 때문일 가능성이 있다. 복합체 I은 복합체 III처럼 산소로 전자를 누출하여 독성이 강한 초과산화물을 형성할 수 있다.^[62]

파킨슨병의 정확한 병인은 불분명하지만, 미토콘드리아 기능 장애가 단백질 분해 효소 억제 및 환경 독소와 함께 큰 역할을 할 수 있다. 복합체 I의 억제는 과산화물의 생산과 프로테아좀 활성의 감소를 유발하며, 이는 파킨슨병으로 이어질 수 있다.^[62] Esteves 등(2010)은 파킨슨병 환자의 세포주에서 복합체 I의 양성자 누출 증가를 발견했으며, 이는 최대 호흡 능력을 감소시킨다고 보고했다.^[63]

뇌 허혈/재관류 손상은 복합체 I 손상을 통해 매개된다.^[64] 최근 연구에 따르면 산소 결핍은 미토콘드리아 복합체 I이 자연적인 보조 인자인 플라빈 모노뉴클레오타이드(FMN)를 잃고 비활성화되는 조건을 유발한다.^[65][66] 산소가 존재할 때 효소는 유비퀴논에 의한 NADH 산화의 생리적 반응을 촉매하여 호흡 사슬(복합체 III 및 IV)의 하류에 전자를 공급한다. 허혈은 호박산 수준의 극적인 증가를 초래한다. 호박산이 존재할 때 미토콘드리아는 역전자 이동을 촉매하여 호박산에서 나온 전자의 일부가 복합체 I의 FMN으로 상류 방향으로 향하게 된다. 역전자 이동은 복합체 I FMN의 환원,^[56] ROS 생성 증가, 이어서 환원된 보조 인자(FMNH₂)의 손실 및 미토콘드리아 에너지 생산 손상을 초래한다. 복합체 I에 의한 FMN 손실 및 I/R 손상은 FMN 전구체인 리보플라빈의 투여로 완화될 수 있다.^[66]

최근 연구는 뇌에서 복합체 I 활성의 다른 역할들을 조사했다. Andreazza 등(2010)은 양극성 장애 환자에서 복합체 I 활성 수준이 유의미하게 감소했지만, 우울증 또는 조현병 환자에서는 그렇지 않다는 것을 발견했다. 그들은 양극성 장애 환자에서 전전두피질의 단백질 산화 및 질산화가 증가했다는 것을 발견했다. 이러한 결과는 향후 연구가 양극성 장애에 대한 잠재적 치료 연구를 위해 복합체 I을 표적으로 해야 함을 시사한다.^[67] Moran 등(2010)은 심각한 복합체 I 결핍 환자에서 산소 소비율이 감소하고 성장 속도가 느려진다는 것을 발견했다. 그러나 복합체 I의 다른 유전자 돌연변이가 서로 다른 표현형을 유발하여 복합체 I 결핍의 병태생리학적 증상의 변동을 설명한다고 밝혔다.^[68]

살충제에 노출되는 것 또한 복합체 I을 억제하고 질병 증상을 유발할 수 있다. 예를 들어, 살충제로 사용되는 유기인산염인 디클로르보스의 만성적인 저농도 노출은 간 기능 장애를 유발한다. 이는 디클로르보스가 복합체 I 및 II의 활성 수준을 변화시켜 미토콘드리아 전자 전달 활성과 ATP 합성이 감소하기 때문이다.^[69]

7. 초과산화물(슈퍼옥사이드) 생성

복합체 I은 활성 산소의 한 종류인 초과산화물(슈퍼옥사이드) (및 과산화 수소)을 생성할 수 있다.^[53] 복합체 I은 적어도 두 가지 경로를 통해 초과산화물을 생성하는데, 순방향 전자 전달 과정에서는 매우 적은 양(전체 전자 흐름의 0.1% 미만)의 슈퍼옥사이드만 생성된다.^[53][54][55]

반면, 역방향 전자 전달에서는 복합체 I이 미토콘드리아 내 슈퍼옥사이드 생성의 주요 지점일 수 있으며, 이 경우 약 3-4%의 전자가 슈퍼옥사이드 생성으로 전환된다.^[56] 역방향 전자 전달은 환원된 유비퀴놀 풀(포유류 미토콘드리아에서는 숙신산 탈수소효소, 글리세롤-3-인산 탈수소효소, 전자 전달 플라보단백질, 디하이드로오로트산 탈수소효소 등에 의해 공급됨)에서 전자가 복합체 I을 거쳐 NAD⁺를 NADH로 환원시키는 과정이며, 이는 미토콘드리아 내막의 전기화학적 전위차에 의해 일어난다.

역방향 전자 전달이 어떤 병리학적 조건에서 생체 내에서 발생하는지는 정확히 알려져 있지 않지만, 시험관 내 실험에 따르면 숙신산 농도가 높고 옥살아세트산 또는 말산 농도가 낮을 때 슈퍼옥사이드가 다량 생성될 수 있다.^[57] 이러한 현상은 조직 허혈, 즉 산소 공급이 차단될 때 발생할 수 있다.^[58]

슈퍼옥사이드는 세포 산화 스트레스를 유발하고 신경근 질환 및 노화와 관련 있는 활성 산소 종이다.^[59] NADH 탈수소효소는 FMNH₂ (또는 반환원 플라빈)에서 산소(O₂)로 하나의 전자를 전달하여 슈퍼옥사이드를 생성하며, 남은 라디칼 플라빈은 불안정하여 나머지 전자를 철-황 센터로 전달한다. 슈퍼옥사이드 형성 속도는 NADH와 NAD⁺의 비율에 따라 결정된다.^[60][61]

최근 연구에서는 복합체 I이 활성 산소종 발생원이라는 주장이 제기되고 있다.^[88] 복합체 I은 최소 두 가지 경로를 통해 초과산화물(과산화수소 포함)을 합성할 수 있는데, 전방 전자 전달에서는 아주 적은 양의 초과산화물만 합성된다(전체 전자 흐름의 0.1% 이하).^[88][89]

역전자 이동에서 복합체 I은 미토콘드리아 내부에서 초과산화물 합성에 가장 중요한 부분이며, 5% 이상의 전자가 초과산화물로 전환될 가능성이 있다. 역전자 이동은 환원된 유비퀴놀 풀(포유류 미토콘드리아의 석신산 탈수소 효소, 글리세롤-3-인산 탈수소 효소, 다이하이드로오로트산 탈수소 효소에서 공급됨)로부터의 전자가 복합체 I을 거쳐 NAD⁺을 NADH로 환원하는 과정으로, 미토콘드리아 내막 전위의 전위에 의해 진행된다. 역전자 이동이 어떤 병적 상태에서 ''in vivo''에서 발생하는지는 아직 정확히 밝혀지지 않았지만, ''in vitro'' 실험에서는 석신산 농도가 높고, 옥살아세트산 또는 사과산이 저농도일 때 발생한다.^[90]

8. 엽록체에서의 복합체 I

복합체 I과 상동성을 가진, 양성자를 펌핑하고 유비퀴논을 사용하는 NADH 탈수소 효소 복합체는 대부분의 육상 식물의 엽록체 유전자에서 ''ndh''라는 이름으로 발견된다. 이 복합체는 시아노박테리아에서 유래된 원래의 공생에서 유래되었지만, 대부분의 진핵 조류, 일부 겉씨식물(소나무 와 네테식물) 그리고 일부 매우 어린 속씨식물 계통에서 손실되었다. 이 복합체의 목적은 엽록체가 호흡에 참여하지 않기 때문에 원래는 불분명했지만, 현재는 ''ndh''가 스트레스가 심한 상황에서 광합성을 유지하는 데 기여하는 것으로 알려져 있다. 이로 인해 유리한 조건에서는 적어도 부분적으로는 없어도 된다. ''ndh''가 없는 속씨식물 계통은 그들의 어린 나이로부터 오래 지속되지 않는다는 것이 분명하지만, 겉씨식물이 그렇게 오랫동안 ''ndh'' 없이 육지에서 생존하는 방법은 알려져 있지 않다.^[70]

9. 유전자

NADH:유비퀴논 산화환원효소(복합체 I)의 소단위체는 미토콘드리아 게놈과 핵 유전자에 의해 암호화된다.^[21][22][23]

포유류의 경우 효소는 44개의 개별 단백질 소단위체로 구성되며, 이 중 7개는 미토콘드리아 DNA에 의해 암호화된다.^[21][22][23]

참고:

• ^a 곰팡이를 제외한 모든 종에서 발견됨
• ^b 어떤 종에도 존재하거나 존재하지 않을 수 있음
• ^c ''Schizosaccharomyces pombe''와 같은 곰팡이 종에서 발견됨
• ^d 최근 연구에서는 NDUFA4를 복합체 IV의 소단위체로 설명했으며 복합체 I의 소단위체가 아님을 밝힘^[34]

• NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체
• NDUFA1 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 1, 7.5kDa
• NDUFA2 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 2, 8kDa
• NDUFA3 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 3, 9kDa
• NDUFA4 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 4, 9kDa
• NDUFA4L – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 4-유사
• NDUFA4L2 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 4-유사 2
• NDUFA5 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 5, 13kDa
• NDUFA6 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 6, 14kDa
• NDUFA7 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 7, 14.5kDa
• NDUFA8 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 8, 19kDa
• NDUFA9 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 9, 39kDa
• NDUFA10 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 10, 42kDa
• NDUFA11 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 11, 14.7kDa
• NDUFA12 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 12
• NDUFA13 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 13
• NDUFAB1 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1, α/β 부분 복합체, 1, 8kDa
• NDUFAF1 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 조립 인자 1
• NDUFAF2 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 조립 인자 2
• NDUFAF3 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 조립 인자 3
• NDUFAF4 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 α 부분 복합체, 조립 인자 4
• NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 β 부분 복합체
• NDUFB1 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 β 부분 복합체, 1, 7kDa
• NDUFB2 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 β 부분 복합체, 2, 8kDa
• NDUFB3 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 β 부분 복합체, 3, 12kDa
• NDUFB4 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 β 부분 복합체, 4, 15kDa
• NDUFB5 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 β 부분 복합체, 5, 16kDa
• NDUFB6 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 β 부분 복합체, 6, 17kDa
• NDUFB7 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 β 부분 복합체, 7, 18kDa
• NDUFB8 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 β 부분 복합체, 8, 19kDa
• NDUFB9 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 β 부분 복합체, 9, 22kDa
• NDUFB10 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 β 부분 복합체, 10, 22kDa
• NDUFB11 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1 β 부분 복합체, 11, 17.3kDa
• NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1, 부분 복합체 (불명)
• NDUFC1 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1, 부분 복합체 (불명), 1, 6kDa
• NDUFC2 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 1, 부분 복합체 (불명), 2, 14.5kDa
• NADH 탈수소효소(유비퀴논) 철-황 단백질
• NDUFS1 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 철-황 단백질1, 75kDa (NADH-조효소 Q 환원효소)
• NDUFS2 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 철-황 단백질2, 49kDa (NADH-조효소 Q 환원효소)
• NDUFS3 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 철-황 단백질3, 30kDa (NADH-조효소 Q 환원효소)
• NDUFS4 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 철-황 단백질4, 18kDa (NADH-조효소 Q 환원효소)
• NDUFS5 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 철-황 단백질5, 15kDa (NADH-조효소 Q 환원효소)
• NDUFS6 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 철-황 단백질6, 13kDa (NADH-조효소 Q 환원효소)
• NDUFS7 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 철-황 단백질7, 20kDa (NADH-조효소 Q 환원효소)
• NDUFS8 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 철-황 단백질8, 23kDa (NADH-조효소 Q 환원효소)
• NADH 탈수소효소(유비퀴논) 플라보 단백질1
• NDUFV1 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 플라보 단백질1, 51kDa
• NDUFV2 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 플라보 단백질2, 24kDa
• NDUFV3 – NADH 탈수소효소(유비퀴논) 플라보 단백질3, 10kDa
• 미토콘드리아에서 암호화된 NADH 탈수소효소 소단위체
• MT-ND1 - 미토콘드리아에서 암호화된 NADH 탈수소효소 소단위체 1
• MT-ND2 - 미토콘드리아에서 암호화된 NADH 탈수소효소 소단위체 2
• MT-ND3 - 미토콘드리아에서 암호화된 NADH 탈수소효소 소단위체 3
• MT-ND4 - 미토콘드리아에서 암호화된 NADH 탈수소효소 소단위체 4
• MT-ND4L - 미토콘드리아에서 암호화된 NADH 탈수소효소 소단위체 4L
• MT-ND5 - 미토콘드리아에서 암호화된 NADH 탈수소효소 소단위체 5
• MT-ND6 - 미토콘드리아에서 암호화된 NADH 탈수소효소 소단위체 6

참조

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