리보플라빈

3. 기능

리보플라빈은 플라빈 모노뉴클레오타이드(FMN)와 플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드(FAD)라는 두 가지 주요 조효소 형성에 필수적이다.^[2][7] 이 조효소들은 에너지 대사, 세포 호흡, 항체 생산, 성장 및 발달에 관여한다.^[7] 또한 탄수화물, 단백질, 지방 대사에 필수적이다.^[2]

리보플라빈은 생체 내에서 지방, 탄수화물, 단백질 대사와 호흡, 적혈구 형성, 항체 생산, 정상적인 발육에 필요하다. 갑상선 활성 유지 및 피부, 손톱, 머리카락 등 신체 전반의 건강 유지에도 필수적이며, 부족하면 구내염, 설염, 피부염, 간질 발작 등의 증상이 나타난다.

리보플라빈은 백내장을 포함한 여러 눈 질환 예방 및 치료에 도움이 되며, 눈의 충혈, 건조함, 가려움, 피로 등의 증상을 개선하기도 한다.

3. 1. 에너지 대사

• 숙신산 탈수소 효소 ( 구연산 회로, 호흡 사슬 복합체 II)
• D-아미노산 탈수소 효소
• 뱀독 합성계 L-아미노산 탈수소 효소
• 글루코스 산화 효소
• 아실-CoA 탈수소 효소
• 글루타티온 환원 효소

• 호흡 사슬 복합체 I (전자 전달계)
• L-아미노산 탈수소 효소
• 글리콜산 산화 효소
• NADPH 탈수소 효소

3. 2. 산화 환원 반응

특히, 구연산 회로 및 전자 전달계와 관련된 효소는 에너지 대사에서도 중심적인 역할을 한다.

• 숙신산 + FAD → 푸마르산 + FADH₂ (숙신산:FAD 산화 환원 효소)

• FADH₂ + 유비퀴논 → FAD + 유비퀴놀

• NADH + FMN → NAD⁺ + FMNH₂

3. 3. 미량 영양소 대사

3. 4. 기타 기능

4. 생합성 및 합성

리보플라빈은 박테리아, 곰팡이, 식물에서 생합성되지만 동물에서는 생성되지 않는다.^[3] 리보플라빈 생합성의 전구체는 리불로스 5-인산과 구아노신 삼인산이며, 루마진 합성효소를 거쳐, 마지막 단계에서 6,7-디메틸-8-리비틸루마진 두 분자가 리보플라빈 합성효소에 의해 불균등화 반응으로 결합하여 리보플라빈을 생성한다.^[10][11] 또한, 리보플라빈은 리보플라빈 키나아제와 FAD 합성효소의 순차적인 작용을 통해 보조 인자인 FMN 및 FAD로 전환된다.^[11][13]

산업적으로는 ''Ashbya gossypii'', ''Candida famata'' 등의 사상균과 ''Corynebacterium ammoniagenes'', ''Bacillus subtilis'' 같은 세균을 이용하여 리보플라빈을 생산한다.^[14] 특히, 유전자 변형된 ''B. subtilis''는 사료 및 식품 강화용 리보플라빈을 생산하기 위해 상업적 규모로 사용되며, 2012년까지 연간 4000ton 이상이 이러한 발효 공정을 통해 생산되었다.^[14][15] 일부 박테리아는 고농도의 탄화수소 또는 방향족 화합물이 존재할 때 보호 메커니즘으로 리보플라빈을 과잉 생산하는데, ''Micrococcus luteus''(American Type Culture Collection 균주 번호 ATCC 49442)가 그 예시이다.^[16]

최초의 리보플라빈 총합성은 리하르트 쿠운 연구진이 수행했으며, D-리보스를 사용한 환원 아민화 반응 생성물과 알록산과의 축합 반응을 통해 이루어졌다.^[15][17]

4. 1. 생합성

4. 2. 산업적 합성

4. 3. 실험실 합성

5. 용도

리보플라빈은 원추각막 치료, 편두통 예방, 식품 착색료 등 다양한 용도로 사용된다. 각막 치료와 편두통 예방에 대한 자세한 내용은 하위 문단을 참고하라. 리보플라빈은 황색-오렌지색 결정성 분말 형태의 식품 착색료로 사용되며,^[6] 식품 첨가물로 사용하기 위해 유럽에서 E 넘버인 E101로 지정되어 있다.^[24]

5. 1. 각막 치료

5. 2. 편두통 예방

5. 3. 식품 착색료

6. 섭취 권장량

미국 국립 의학 아카데미는 1998년에 리보플라빈에 대한 추정 평균 필요량(EAR) 및 권장 섭취량(RDA)을 업데이트했다. 14세 이상의 여성과 남성의 EAR은 각각 0.9mg/일 및 1.1mg/일이며, RDA는 각각 1.1mg/일 및 1.3mg/일이다. RDA는 평균 이상의 필요량을 가진 개인에게 적절한 섭취 수준을 제공하기 위해 EAR보다 높다. 임신 중 RDA는 1.4mg/일이고 수유 중 여성의 RDA는 1.6mg/일이다. 생후 12개월까지의 유아의 적절한 섭취량(AI)은 0.3–0.4mg/일이며, 1–13세 어린이는 RDA가 0.5에서 0.9mg/일로 나이에 따라 증가한다. 안전과 관련하여 IOM은 증거가 충분할 때 비타민 및 미네랄에 대한 허용 상한 섭취량(UL)을 설정하는데, 리보플라빈의 경우 고용량에서 유해한 영향에 대한 인간 데이터가 없으므로 UL이 없다. EAR, RDA, AI 및 UL을 통칭하여 식이 섭취 기준(DRIs)이라고 한다.^[1]

유럽 식품 안전청(EFSA)은 이 집합의 정보를 식이 참조 값이라고 하며, RDA 대신 인구 참조 섭취량(PRI)을 사용하고 EAR 대신 평균 필요량을 사용한다. AI 및 UL은 미국과 동일하게 정의된다. 15세 이상 여성과 남성의 PRI는 1.6mg/일이다. 임신 중 PRI는 1.9mg/일이고 수유 중 여성의 PRI는 2.0mg/일이다. 1–14세 어린이는 PRI가 0.6에서 1.4mg/일로 나이에 따라 증가한다. 이러한 PRI는 미국 RDA보다 높다. EFSA는 또한 최대 안전 섭취량을 고려했으며, 미국 국립 의학 아카데미와 마찬가지로 UL을 설정할 충분한 정보가 없다고 결정했다.^[1]

7. 흡수, 대사, 배설

식단에 있는 리보플라빈의 90% 이상은 단백질 결합 형태의 FMN과 FAD로 존재한다.^[2] 위에서 위산에 노출되면 조효소가 방출되고, 이 조효소는 이후 근위부 소장에서 효소적으로 가수분해되어 유리 리보플라빈을 방출한다.^[39]

흡수는 빠른 능동 수송 시스템을 통해 일어나며, 고농도에서는 약간의 수동 수송도 일어난다.^[39] 담즙산은 흡수를 촉진하므로 비타민을 식사와 함께 섭취하면 흡수가 개선된다.^[25][3] 새로 흡수된 리보플라빈의 대부분은 초회 통과 시 간에서 흡수되므로, 식후 혈장 내 리보플라빈의 출현은 흡수를 과소평가할 수 있다.^[3] 세 가지 리보플라빈 수송 단백질(RFVT1, RFVT2, RFVT3)이 확인되었다. RFVT1은 소장과 태반에 존재하고, RFVT2는 뇌와 침샘에서 발현이 높으며, RFVT3는 소장, 고환 및 전립선에서 가장 높게 발현된다.^[3][40] 이러한 수송 단백질을 암호화하는 유전자에 돌연변이가 있는 유아는 경구 투여된 리보플라빈으로 치료할 수 있다.^[40]

리보플라빈은 가역적으로 FMN으로, 다시 FAD로 전환된다. 리보플라빈에서 FMN으로의 전환은 아연을 필요로 하는 리보플라빈 키나아제의 기능이며, 그 반대는 포스파타아제에 의해 수행된다. FMN에서 FAD로의 전환은 마그네슘을 필요로 하는 FAD 합성효소의 기능이며, 그 반대는 피로인산분해효소에 의해 수행된다. FAD는 자체 형성을 하향 조절하는 억제성 최종 생성물인 것으로 보인다.^[3]

과도한 리보플라빈이 소장에서 흡수되면 혈액에서 빠르게 제거되어 소변으로 배설된다.^[3] 소변 색상은 수분 상태 생체 지표로 사용되며, 정상적인 조건에서는 소변 비중 및 소변 삼투압과 상관관계가 있다.^[41] 그러나 필요량보다 훨씬 많은 양의 리보플라빈을 보충하면 소변이 정상보다 더 노란색을 띤다.^[42] 일반적인 식단 섭취량에서는 요 배설량의 약 2/3가 리보플라빈이며, 나머지는 세포 내 산화로 인한 하이드록시메틸리보플라빈과 기타 대사 산물로 부분적으로 대사되었다. 섭취량이 흡수 능력을 초과하면 리보플라빈이 대장으로 이동하여 박테리아에 의해 분해되어 대변에서 검출될 수 있는 다양한 대사 산물로 전환된다.^[3] 흡수되지 않은 리보플라빈이 대장 미생물군집에 영향을 미칠 수 있다는 추측이 있다.^[43]

8. 결핍증

리보플라빈 부족 현상은 '''리보플라비노시스'''(ariboflavinosis)라고 부른다.^[2] 리보플라빈 부족의 주요 원인은 부적절한 식생활이다. 육류, 달걀, 우유, 치즈, 요구르트, 잎채소, 전곡류 등을 섭취하지 않으면 결핍증이 발생한다. 리보플라빈은 수용성이므로 체내에 축적될 수 없어 매일 섭취해야 한다. 간 이상이나 약물 부작용 등 다른 원인으로 리보플라빈 부족이 생길 수도 있다.^[8]

드물게 리보플라빈의 흡수, 수송, 대사 또는 플라보 단백질 사용을 손상시키는 유전적 결함이 있을 수 있다.^[40][50] 이 중 하나는 이전에 브라운-비알레토-반 라에르 증후군으로 알려진 리보플라빈 수송체 결핍이다. RDVT2 및 RDVT3 수송 단백질을 암호화하는 유전자 SLC52A2 및 SLC52A3의 변이가 원인이다.^[40][50] 치료하지 않으면 리보플라빈 수송체 결핍이 있는 영아는 호흡 곤란을 겪고 생후 10년 안에 사망할 위험이 있다. 경구로 다량의 리보플라빈을 보충하는 치료법은 생명을 구한다.^[40][50]

다른 선천성 대사 이상에는 리보플라빈 반응성 다발성 아실-CoA 탈수소 효소 결핍증(일부 글루타르산혈증 2형으로 알려짐)과 성인에서 고혈압 위험과 관련된 메틸렌테트라히드로폴산 환원 효소 효소의 C677T 변이가 있다.^[3]

리보플라빈 결핍은 대개 다른 영양소, 특히 수용성 비타민의 결핍과 함께 나타난다.^[2] 리보플라빈 결핍은 1차성(일반 식단에서 비타민 공급이 부족한 경우) 또는 2차성(장내 흡수에 영향을 미치는 질환의 결과)일 수 있다. 2차성 결핍은 일반적으로 신체가 비타민을 사용하지 못하거나 비타민 배설률이 증가하여 발생한다.^[8] 결핍 위험을 높이는 식단 패턴에는 비건 및 유제품 섭취가 적은 채식주의가 있다.^[3] 암, 심장 질환 및 당뇨병과 같은 질병은 리보플라빈 결핍을 유발하거나 악화시킬 수 있다.^[25]

8. 1. 유병률

8. 2. 증상

• 구각염
• 구내염, 입술 갈라짐 및 균열, 입가 염증
• 인두통
• 혀 통증 및 발모
• 빈혈
• 눈의 피로, 가려움, 충혈
• 빛에 민감
• 장기간 결핍 시 간과 신경계 퇴행
• 임신중독증 위험 증가 (임산부)
• 태아 선천적 결손 (심장 및 사지 기형 포함)
• 성장 정지
• 조기 노화
• 각막염
• 피부염 (지루성)
• 탈모증
• 설염
• 위장 장애
• 시비·갓차키증

8. 3. 위험 요인

8. 4. 진단 및 평가

9. 과잉증

리보플라빈은 과잉 섭취해도 소변으로 배설되므로 과잉 장애는 발생하지 않는다. 하루 필요량의 수백 배를 장기간 투여해도 무해하다.^[3] 그러나 하루에 0.1g 이상 섭취하면 설사나 다뇨가 일어날 가능성이 있다. 과잉 섭취 후에는 거품뇨를 동반한 형광 노란색 소변을 볼 수 있다.^[29][42]

사람의 경우, 과도한 리보플라빈 섭취로 인한 독성 증거는 없으며, 섭취량이 증가하면 흡수 효율이 떨어진다. 과도한 리보플라빈은 신장을 통해 소변으로 배설되어 밝은 노란색을 띠는데, 이를 플라빈뇨증이라고 한다. 편두통의 빈도와 심각성을 줄이기 위한 임상 시험에서, 대상자들은 3~12개월 동안 하루 400mg의 리보플라빈을 경구 투여받았다. 이 과정에서 복통과 설사가 부작용으로 보고되었다.^[22]

10. 리보플라빈 함유 식품

리보플라빈은 다음 식품에 많이 함유되어 있다(가식부 100g당):

식이 섬유를 많이 섭취하면 장내 세균에 의한 리보플라빈(비타민 B₂) 합성이 활발해진다.

11. 섭취 시 주의사항

리보플라빈은 열에는 안정적이지만, 빛이나 알칼리에 의해 분해된다. 물에는 약간 녹는다. 알칼리 조건에서 가열하면 약해지므로 중조 처리 시 주의해야 한다. 또한, 빛이 있는 환경에서도 불안정하므로 보관 시에는 냉암소를 선택하는 등 주의가 필요하다.

12. 역사

"리보스"(그 구조의 일부를 형성하는 환원된 형태, 리비톨)와 산화된 분자에 노란색을 부여하는 고리 부분인 "플라빈"에서 "리보플라빈"이라는 이름이 유래되었다(라틴어 ''flavus'', "노란색"에서 유래).^[3]

1879년 알렉산더 윈터 블리스는 우유 유청에서 물에 녹는 성분을 분리하여 "락토크롬"이라고 명명했는데, 이 성분은 빛에 노출되었을 때 형광을 띈다.^[53] 이는 필수 영양소로서 비타민 개념이 등장하기 전 가장 초기에 보고된 식별이었다.

1900년대 초, 여러 연구 실험실에서 쥐의 성장을 유지하는 데 필수적인 음식 성분을 조사했다. 이러한 성분은 처음에 지용성 "비타민" A와 수용성 "비타민" B로 나뉘었다. (1920년에 "e"가 삭제되었다.^[52]) 비타민 B는 열에 약한 물질인 B₁과 열에 안정적인 물질인 B₂의 두 가지 성분으로 더 세분화되었다.^[53] 비타민 B₂는 펠라그라를 예방하는 데 필요한 인자로 잠정적으로 확인되었지만, 이후 나이아신(비타민 B₃) 결핍이 원인임이 확인되었다. 이러한 혼란은 리보플라빈(B₂) 결핍이 펠라그라에서 보이는 것과 유사한 구내염 증상을 유발하지만 광범위한 말초 피부 병변은 없다는 사실 때문이었다. 이러한 이유로, 인간의 리보플라빈 결핍을 식별하는 초기 역사에서 이 질환은 때때로 "펠라그라가 없는 펠라그라"라고 불렸다.^[54]

1935년, 파울 죄르지는 화학자 리하르트 쿤 및 의사 T. 바그너-야우레크와 협력하여 B₂가 없는 식단을 유지한 쥐가 체중 증가를 할 수 없다고 보고했다.^[55] 효모에서 B₂를 분리한 결과 쥐에게 공급했을 때 정상적인 성장을 회복시키는 밝은 노란색-녹색 형광 생성물이 존재한다는 것이 밝혀졌다. 회복된 성장은 형광의 강도에 직접적으로 비례했다. 이 관찰을 통해 연구자들은 1933년에 신속한 화학적 생물학적 검사를 개발한 다음, 난백에서 이 인자를 분리하여 오보플라빈이라고 불렀다.^[53] 같은 연구진은 유청에서 유사한 제제를 분리하여 락토플라빈이라고 불렀다. 1934년, 쿤의 연구진은 이러한 플라빈의 화학 구조가 동일하다는 것을 확인하고 "리보플라빈"으로 이름을 결정했으며, 비타민을 합성할 수 있었다.^[53]

1937년경, 리보플라빈은 "비타민 G"라고도 불렸다.^[56] 1938년, 리하르트 쿤은 B₂와 B₆를 포함한 비타민 연구로 노벨 화학상을 수상했다.^[57] 1939년, 윌리엄 H. 세브렐과 로이 E. 버틀러가 실시한 임상 시험을 통해 리보플라빈이 인간 건강에 필수적임이 확인되었다. 리보플라빈이 낮은 식단을 섭취한 여성은 구내염 및 기타 결핍 증상을 보였으며, 합성 리보플라빈으로 치료했을 때 증상이 역전되었다. 보충제를 중단하면 증상이 다시 나타났다.^[53]

참조

_[1] 웹사이트 Riboflavin https://www.drugs.co[...] 2021-10-08
_[2] 웹사이트 Riboflavin: Fact Sheet for Health Professionals https://ods.od.nih.g[...] Office of Dietary Supplements, US National Institutes of Health 2023-08-20
_[3] 서적 Present Knowledge in Nutrition, Eleventh Edition Academic Press (Elsevier)
_[4] 논문 The human flavoproteome 2013-07
_[5] 논문 Flavogenomics--a genomic and structural view of flavin-dependent proteins 2011-08
_[6] 웹사이트 Riboflavin https://pubchem.ncbi[...] PubChem, US National Library of Medicine 2021-10-15
_[7] 논문 Covalent attachment of flavin adenine dinucleotide (FAD) and flavin mononucleotide (FMN) to enzymes: The current state of affairs
_[8] 웹사이트 Riboflavin http://lpi.oregonsta[...] Micronutrient Information Center, Linus Pauling Institute, Oregon State University 2021-10-08
_[9] 논문 The role of vitamins in the prevention and control of anaemia 2000-06
_[10] 논문 Biosynthesis of vitamin B2: Structure and mechanism of riboflavin synthase
_[11] 웹사이트 Pathway: flavin biosynthesis III (fungi) https://biocyc.org/M[...] MetaCyc Metabolic Pathway Database 2021-11-21
_[12] 논문 Biomedical Applications of Lumazine Synthase https://www.research[...] 2021-12-29
_[13] 서적 Textbook of Biochemistry: with Clinical Correlations John Wiley & Sons 2011
_[14] 논문 Three biotechnical processes using Ashbya gossypii, Candida famata, or Bacillus subtilis compete with chemical riboflavin production 2000-05
_[15] 논문 One hundred years of vitamins-a success story of the natural sciences 2012-12
_[16] 논문 Riboflavin Production during Growth of Micrococcus luteus on Pyridine 1992-10
_[17] 논문 Über die Synthese des Lactoflavins (Vitamin B 2 )
_[18] 논문 Collagen cross-linking: when and how? A review of the state of the art of the technique and new perspectives 2015
_[19] 논문 Corneal collagen crosslinking: a systematic review 2014-06
_[20] 논문 Evidence-based guideline update: NSAIDs and other complementary treatments for episodic migraine prevention in adults: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society 2012-04
_[21] 웹사이트 "Natural" remedies for migraine – should I try them? https://www.national[...] UK National Migraine Centre 2021-10-08
_[22] 논문 Prophylaxis of migraine headaches with riboflavin: A systematic review 2017-08
_[23] 논문 Effectiveness of riboflavin in pediatric migraine prevention 2014-03
_[24] 웹사이트 Approved additives and E numbers https://www.food.gov[...] UK Food Standards Agency 2023-08-20
_[25] 서적 Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B₆, Folate, Vitamin B₁₂, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline The National Academies Press 2017-08-29
_[26] 논문 Dietary Reference Values for riboflavin 2017-08
_[27] 웹사이트 Overview on Dietary Reference Values for the EU population as derived by the EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies https://www.efsa.eur[...]
_[28] 웹사이트 Tolerable Upper Intake Levels For Vitamins And Minerals http://www.efsa.euro[...] European Food Safety Authority
_[29] 서적 Advanced Nutrition and Human Metabolism CENGAG Learning
_[30] 웹사이트 Federal Register May 27, 2016 Food Labeling: Revision of the Nutrition and Supplement Facts Labels. FR page 33982. https://www.gpo.gov/[...]
_[31] 웹사이트 Daily Value Reference of the Dietary Supplement Label Database (DSLD) https://www.dsld.nlm[...] 2020-05-16
_[32] 웹사이트 USDA Food Composition Databases; Food Search; SR Legacy Foods https://fdc.nal.usda[...] United States Department of Agriculture, Agricultural Research Service. Release 28 2021-11-28
_[33] 논문 Variability of B vitamin concentrations in wheat grain, milling fractions and bread products 2006
_[34] 웹사이트 Healthy Foods High in Riboflavin https://www.webmd.co[...] 2024-07-31
_[35] 논문 Binding form of vitamin B2 in bovine milk: its concentration, distribution and binding linkage 1991-02
_[36] 웹사이트 What nutrients are added to flour and rice in fortification? https://www.ffinetwo[...] Food Fortification Initiative 2021
_[37] 웹사이트 Map: Count of Nutrients In Fortification Standards https://fortificatio[...] 2024-07-31
_[38] 웹사이트 Direction under Section 16(5) of Foods Safety and Standards Act, 2006 regarding Operationalisation of Food Safety & Standards (Fortification of Foods) Regulations, 2017 relating to standards for fortification of food https://fssai.gov.in[...] 2017-05-19
_[39] 논문 Pharmacokinetics of orally and intravenously administered riboflavin in healthy humans 1996-01
_[40] 논문 Clinical presentation and outcome of riboflavin transporter deficiency: mini review after five years of experience 2016-07
_[41] 논문 Effects of Three Oral Nutritional Supplements on Human Hydration Indices 2016-08
_[42] 웹사이트 Riboflavin (Oral Route) https://www.mayoclin[...] 2021-02
_[43] 논문 The prebiotic concept and human health: a changing landscape with riboflavin as a novel prebiotic candidate? 2016-12
_[44] 웹사이트 Total Nutrient Intakes: Percent Reporting and Mean Amounts of Selected Vitamins and Minerals from Food and Beverages and Dietary Supplements, by Gender and Age, What We Eat in America, NHANES 2017-2018 https://www.ars.usda[...] 2020
_[45] 웹사이트 Nutrient Intakes from Food and Beverages: Mean Amounts Consumed per Individual, by Gender and Age, What We Eat in America, NHANES 2017-2018 https://www.ars.usda[...] 2020
_[46] 웹사이트 What We Eat in America 2001-2002: Usual Nutrient Intakes from Food Compared to Dietary Reference Intakes https://www.ars.usda[...] 2005-09
_[47] 논문 Riboflavin and health: A review of recent human research 2017-11
_[48] 논문 Maternal intake of fat, riboflavin and nicotinamide and the risk of having offspring with congenital heart defects 2008-10
_[49] 논문 Maternal nutrient intake and risks for transverse and longitudinal limb deficiencies: data from the National Birth Defects Prevention Study, 1997-2003 https://zenodo.org/r[...] 2009-09
_[50] 논문 Riboflavin transporter deficiency https://www.ncbi.nlm[...] University of Washington, Seattle 2021-04-08
_[51] 논문 Studies of biomarker responses to intervention with riboflavin: a systematic review 2009-06
_[52] 논문 Vitamine—vitamin. The early years of discovery 1997
_[53] 논문 The discovery and characterization of riboflavin
_[54] 논문 Riboflavin Deficiency in Man (Ariboflavinosis) 1939
_[55] 논문 Investigations on the vitamin B(2) complex: The differentiation of lactoflavin and the "rat antipellagra" factor 1935-03
_[56] 논문 The Vitamin G Content of Some Foods https://doi.org/10.1[...] 1937-05
_[57] 웹사이트 The Nobel Prize in Chemistry 1938 https://www.nobelpri[...]
_[58] 서적 The Complete Technology Book on Dairy & Poultry Industries With Farming and Processing (2nd Revised Edition) https://books.google[...] Niir Project Consultancy Services 2012