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거짓부갑상샘저하증

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목차

1. 개요

거짓부갑상샘저하증은 여러 유형으로 분류되는 드문 질환으로, 유전적 원인, 임상 증상, 생화학적 소견에서 차이를 보인다. 1a형은 특정 외모를 보이며 GNAS1 유전자 돌연변이와 관련 있고, 1b형은 외관상 이상은 없지만 생화학적으로 유사하며 GNAS1 또는 STX16 유전자 메틸화 이상으로 발생한다. 2형은 외관상 이상이 없고 PTH 자극에 대한 cAMP 반응이 정상으로 나타나며, 특정 유전자는 확인되지 않았다. 이 질환은 저칼슘혈증, 손발 연축, 경련, 테타니 등을 유발할 수 있으며, 혈액 검사, 소변 검사, 유전자 검사를 통해 진단한다. 치료는 칼슘 및 칼시트리올 보충제를 통해 이루어지며, 활성형 비타민 D 보충 시 예후는 양호하다.

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거짓부갑상샘저하증
질병 개요
분야내분비학
증상알려지지 않음
합병증알려지지 않음
발병 시기알려지지 않음
지속 기간알려지지 않음
종류알려지지 않음
원인알려지지 않음
위험 요소알려지지 않음
진단알려지지 않음
감별 진단알려지지 않음
예방알려지지 않음
치료알려지지 않음
약물알려지지 않음
예후알려지지 않음
빈도알려지지 않음
사망알려지지 않음

2. 종류

거짓부갑상샘저하증은 여러 유형으로 분류되며, 각 유형은 유전적 원인, 임상 증상, 생화학적 소견에서 차이를 보인다.

종류설명OMIM유전자
1a형올브라이트 유전성 뼈형성장애 환자는 특징적인 외모를 보이며, 상염색체 우성으로 유전된다. 갑상샘자극호르몬 내성과도 연관되어 있다.[http://omim.org/entry/103580 103580]GNAS1
1b형1a형과 달리 외관상 이상은 없으나, 생화학적으로는 유사하다. 메틸화 이상으로 발생한다.[http://omim.org/entry/603233 603233]GNAS1, STX16
1c형1a형과 표현형은 동일하지만, 적혈구는 정상적인 Gs 활성을 보인다.[http://omim.org/entry/612462 612462]GNAS1
2형외관상의 이상은 나타나지 않는다. PTH 자극에 대한 cAMP 반응은 정상이지만 칼슘 농도 조절에 이상이 있다.[http://omim.org/entry/203330 203330]?



1형과 2형은 PTH를 외부에서 투여했을 때 소변으로 cAMP가 배출되는지 여부로 구별할 수 있다. 일부 문헌에서는 2형을 1c형이라고 표현하기도 한다.[22]

2. 1. 1a형 (OMIM 103580)

올브라이트 유전성 뼈형성장애를 가진 환자는 네 번째와 다섯 번째 손허리뼈가 짧고 둥근 얼굴을 가지는 등의 특징적인 외모를 보인다.[16] 이는 상염색체 우성으로 유전되며,[3] GNAS1 유전자의 돌연변이가 원인이다.[4] 갑상샘자극호르몬 내성과도 연관이 있다.[17]

가성 부갑상선 기능 저하증 Ia형(PHP Ia형)은 올브라이트 유전성 골이영양증(AHO)을 동반하는 경우가 많다. AHO는 둥근 얼굴, 비만, 연조직 석회화, 저신장, 치아 이상, 지능 장애, 단지증 등을 특징으로 하며, 부갑상선 호르몬(PTH) 또는 부갑상선 호르몬 관련 단백질(PTHrP)의 연골 및 뼈에 대한 저항성 및 지질 대사 이상 결과로 생각된다. 대뇌 기저핵의 석회화는 특발성 부갑상선 기능 저하증에서도 나타나며, AHO에 특징적인 석회화는 연조직 석회화로 생각된다. 단지증은 AHO에서 가장 특징적이며 PHP Ia형의 약 70%에서 인정된다.

PHP Ia형은 Gsα 단백질의 발현 또는 활성 저하를 일으키는 GNAS 유전자의 기능 상실형 변이(점 돌연변이와 결손)가 원인이다. 많은 조직에서는 아버지와 어머니 양쪽의 대립 유전자에서 Gsα 유전자가 전사되므로, 한쪽 대립 유전자에 이상이 있어도 Gsα 단백질의 활성은 50% 정도이다. 실제로 PHP Ia형 환자의 적혈구 막 Gsα 단백질 활성은 50% 정도이다. 신장 세뇨관에서는 부계 유전자 각인 및 조직 특이적 발현 억제의 영향을 받는다. 어머니에게서 유래된 유전자에 이상이 있으면 세뇨관에서 PTH 불응성을 나타내지만, 아버지에게서 유래된 경우에는 신장 세뇨관에서 PTH 불응성을 보이지 않는다.

PHP Ia형은 갑상선 자극 호르몬(TSH), 성선 자극 호르몬(gonadotropins), 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH)에 대한 경도의 불응증을 동반하기도 한다. TSH 불응증으로 인해 갑상선 기능 저하증이 나타날 수 있으며, 특히 여성의 경우 성선 자극 호르몬 불응증으로 인해 성 성숙 장애, 무월경, 희발 월경, 불임이 발생할 수 있다.

2. 2. 1b형 (OMIM 603233)

1b형은 1a형과 달리 외관상의 이상은 나타나지 않으나, 생화학적으로는 유사하다.[18] GNAS1 유전자 또는 STX16 유전자의 메틸화 이상으로 인해 발생한다.[19][20]

STX16 유전자 결손으로 인해 GNAS1 유전자의 A/B 엑손의 메틸화에 문제가 생기는 것이 관련되어 있다.[6][7] 가족성 사례에서는 주로 STX16 유전자의 부분 결손이 발견되며, 이는 GNAS 유전자 엑손 A/B의 메틸화 소실을 유발하여 신장 세뇨관에서의 Gsα 발현을 저하시킨다. 산발적인 사례에서는 엑손 A/B 외 다른 부분(NESP55, XL, AS)의 메틸화는 정상이지만, 엑손 A/B의 양쪽 대립 유전자 탈메틸화가 나타난다.

일부 환자들에게서는 올브라이트 유전성 뼈형성장애(AHO) 증상과 Gsα 단백질 활성 저하가 나타나지만, GNAS 유전자 변이는 확인되지 않는 경우가 있는데, 이런 경우에도 1b형과 유사한 메틸화 이상이 발견될 수 있다.[13][14]

2. 3. 1c형 (OMIM 612462)

1c형(OMIM 612462)은 1a형과 표현형은 동일하지만, 적혈구는 정상적인 Gs 활성을 보인다.[10] GNAS 돌연변이가 원인이므로, 1a형과 별개의 질환으로 간주해야 하는지는 명확하지 않다.[10]

2. 4. 2형 (OMIM 203330)

외관상의 이상은 나타나지 않는다.[21] 2형에서의 유전적 이상은 1형에 비해서 신호전달 체계의 뒤쪽에서 발생하기 때문에, PTH 자극에 대한 cAMP 반응은 정상이지만 칼슘 농도 조절에는 이상이 있다. 특정 유전자는 아직 확인되지 않았다.

3. 역학

거짓부갑상샘저하증은 전 세계적으로 드문 질환이며, 일본에서는 인구 100만 명당 3.4명의 유병률을 보인다.[1] 한국에서의 정확한 유병률은 알려져 있지 않으나, 희귀 질환으로 분류된다. 거짓부갑상샘저하증 Ia형(PHP Ia형)은 올브라이트 유전성 골이영양증을 동반하는 경우가 많다.[1]

4. 병태 생리

거짓부갑상샘저하증의 병태 생리는 PTH 수용체와 신호 전달 체계의 이상과 관련이 있다.

4. 1. 신호 전달

PTH 수용체는 1~3형이 확인되었으며, 이 중 PTH1 수용체가 신장과 뼈에 많이 발현되고 그 기능도 잘 연구되어 있다. PTH1 수용체는 G 단백질 연결 수용체이다. PTH1 수용체는 아데닐산 시클라제와 단백질 키나아제 A를 매개하는 계통이나 포스포리파제 C와 단백질 키나아제 C를 매개하는 계통 등 신호 전달계를 통해 최종적으로 PTH 자극에 의해 표적 세포에서 세포 내 cAMP 농도 상승과 세포 내 Ca 농도의 상승을 일으킨다. 신장 요세관에서는 PTH 자극에 의해 소변으로의 cAMP 배설량이 증가한다. 이 반응은 Ellsworth-Howard 검사에서 사용된다.

아데닐산 시클라제와 단백질 키나아제 A를 매개하는 계통은 다음과 같다. 촉진성 GTP 결합 단백질 α 서브유닛(Gsα)을 통해 아데닐산 시클라제를 활성화한다. 아데닐산 시클라제는 ATP에서 cAMP와 피로인산으로의 전환을 촉매하는 효소이다. 아데닐산 시클라제의 활성화 결과, cAMP가 산출된다. cAMP는 단백질 키나아제 A를 활성화시켜, 최종적으로 단백질 인산화 캐스케이드를 통해 효소 활성 조절을 수행한다.

거짓부갑상샘저하증(PHP)은 고전적으로 Ellsworth-Howard 검사에 의해 소변 중 cAMP 배설 증가 반응이 결여된 것을 I형, 정상 반응을 보이는 것을 II형으로 하고 있다. PTH1 수용체의 신호 전달 기구의 이상 부위에 따라 세분류된다. 신장 요세관에서 Gsα 단백질 자체가 불활성화되어 있으면 Ia형, Gsα 단백질의 결여라면 Ib형, 아데닐산 시클라제 작용의 이상은 Ic형, cAMP 산출 이후의 이상은 II형으로 분류된다. II형은 요세관 장애나 항간질약의 투여, 비타민 D 결핍증의 일부를 진단하고 있을 가능성이 있으며, Ic형은 최초의 보고 예 이외에는 극소수만이 확인되지 않았다.

4. 2. 유전학

GNAS 유전자는 20번 염색체 장완(20q13)에 위치하며, Gsα 단백질을 암호화한다. 이 유전자는 부계 유전자 각인(paternal imprinting) 및 조직 특이적 발현 억제를 받는다.

1a형은 GNAS 유전자의 기능 상실 돌연변이(loss-of-function mutation)로 인해 발생한다. Gsα 유전자는 대부분의 조직에서 양쪽 부모로부터 모두 전사되므로, 한쪽 대립 유전자에만 이상이 있어도 Gsα 단백질 활성은 50% 수준으로 유지된다. 그러나 신장 세뇨관에서는 부계 유전자 각인 및 조직 특이적 발현 억제가 일어나, 어머니로부터 유래된 이상 유전자는 PTH 불응성을 유발한다. 반면 아버지로부터 유래된 이상 유전자는 PTH 불응성을 나타내지 않고 가성 부갑상선 기능 저하증(PPHP)을 유발할 수 있다.

1b형은 GNAS 유전자 또는 STX16 유전자의 메틸화 이상으로 발생한다. 가족력이 있는 경우, 대부분 STX16 유전자의 부분 결손이 발견된다. 이 결손은 GNAS 유전자 엑손 A/B의 메틸화 소실을 일으켜 신장 세뇨관에서 Gsα 발현을 감소시킨다. 산발적인 경우에는 엑손 A/B의 양쪽 대립 유전자 탈메틸화가 나타난다.

5. 임상 양상

환자는 저칼슘혈증으로 인해 손발 연축, 경련, 테타니를 보일 수 있으며, 칼슘 부족이 심할 경우 전신 발작을 일으킬 수 있다. IQ는 대개 약간 낮거나 정상이다. 키가 작거나 비만, 발달 지연, 뇌의 바닥핵(기저핵) 석회화가 나타날 수 있다.

1a형 거짓거짓부갑상샘저하증은 임상적으로 네 번째, 다섯 번째 주먹결절이 무뎌지는 뼈 흡수로 나타나는 경우가 많고, 이는 손을 쥔 상태에서 손등을 보았을 때 가장 뚜렷하게 나타난다. 이는 '너클 너클 딤플 딤플' 징후(아치볼드 징후)로 알려져 있다. 이러한 증상은 네 번째 주먹결절만 무뎌지는 터너 증후군과 중간마디뼈가 형성 부전인 다운 증후군과는 대조적이다.

6. 진단

7. 감별 진단

부갑상샘기능저하증, 거짓거짓부갑상샘저하증, 터너 증후군, 다운 증후군과 감별해야 한다.

거짓거짓부갑상샘저하증은 1a형 거짓부갑상샘저하증 환자에게서 나타나는 외관상의 이상을 가지고 있지만, 생화학적으로는 정상인 상태를 뜻한다. 1a형 거짓부갑상샘저하증은 임상적으로 네 번째, 다섯 번째 주먹결절의 무뎌짐을 동반하는 뼈흡수로 나타나는 경우가 많고, 이는 손을 접은 상태에서 손등을 보았을 때 가장 뚜렷하게 나타난다. 이러한 증상은 '너클 너클 딤플 딤플' 징후(아치볼드 징후)로 알려져 있다. 이는 네 번째 주먹결절만이 무뎌지는 터너 증후군과 중간마디뼈의 형성부전과 관련이 있는 다운 증후군과는 대조적이다.

8. 치료

칼슘 및 칼시트리올 보충제를 투여하며, 후자는 부갑상샘기능저하증 치료보다 더 많은 용량으로 투여한다.

9. 예후

활성형 비타민 D 보충 등의 적절한 치료를 받으면 생명 예후는 양호하다. 그러나 치료를 받지 않으면 저칼슘혈증으로 인한 합병증(경련, 발작 등)이 발생할 수 있다.[4] PHP Ia형과 PHP Ib형 모두 10세 전후에 경련을 계기로 진단되는 경우가 많다.[4]

10. 관련 질환

거짓거짓부갑상샘저하증은 1a형 거짓부갑상샘저하증 환자에게서 나타나는 외관상의 이상을 가지고 있지만, 생화학적으로는 정상인 상태를 뜻한다.[11]

질환표현PTH 수치칼시트리올칼슘인산염각인
거짓거짓부갑상샘저하증골격 결함정상정상정상정상아버지로부터의 유전자 결함


참조

[1] 서적 Genomic Imprinting
[2] 서적 Pseudohypoparathyroidism https://www.ncbi.nlm[...] StatPearls Publishing 2020-08-10
[3] OMIM
[4] 논문 Epigenetic defects of GNAS in patients with pseudohypoparathyroidism and mild features of Albright's hereditary osteodystrophy 2007-06
[5] OMIM
[6] 논문 Phenotypic and molecular genetic aspects of pseudohypoparathyroidism type Ib in a Greek kindred: evidence for enhanced uric acid excretion due to parathyroid hormone resistance http://jcem.endojour[...] 2004-12
[7] 논문 Lack of Gnas epigenetic changes and pseudohypoparathyroidism type Ib in mice with targeted disruption of syntaxin-16 2007-06
[8] OMIM
[9] 논문 Genetics of pseudohypoparathyroidism types Ia and Ic 2006-05
[10] 서적 Genomic Imprinting 2008
[11] 서적 Rapid Review of Radiology https://books.google[...] Manson Publishing 2010-07-01
[12] 웹사이트 Pseudohypoparathyroidism: A Variation on the Theme of Hypoparathyroidism https://www.hypopara[...] 2014-11-10
[13] 간행물 2011
[14] 간행물 2014
[15] 저널 인용 The GNAS locus and pseudohypoparathyroidism
[16] OMIM Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM) http://omim.org/entr[...]
[17] 저널 인용 Epigenetic defects of GNAS in patients with pseudohypoparathyroidism and mild features of Albright's hereditary osteodystrophy http://jcem.endojour[...] 2011-07-19
[18] OMIM Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM) http://omim.org/entr[...]
[19] 저널 인용 Phenotypic and molecular genetic aspects of pseudohypoparathyroidism type Ib in a Greek kindred: evidence for enhanced uric acid excretion due to parathyroid hormone resistance http://jcem.endojour[...] 2011-07-19
[20] 저널 인용 Lack of Gnas epigenetic changes and pseudohypoparathyroidism type Ib in mice with targeted disruption of syntaxin-16 http://endo.endojour[...] 2011-07-19
[21] OMIM Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM) http://omim.org/entr[...]
[22] 저널 인용 Genetics of pseudohypoparathyroidism types Ia and Ic


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