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칼시트리올

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1. 개요

칼시트리올은 1,25-다이하이드록시콜레칼시페롤을 지칭하며, 비타민 D3에서 파생된 활성 형태의 비타민 D이다. 저칼슘혈증, 골다공증 등의 치료 및 예방에 사용되며, 고칼슘혈증을 주요 부작용으로 한다. 칼시트리올은 위장관에서 칼슘 흡수를 촉진하고 뼈에서 칼슘 방출을 자극하여 혈중 칼슘 농도를 증가시킨다. 신장의 근위 세뇨관에서 생성되며, 부갑상선 호르몬, 프로락틴 등에 의해 조절된다. 칼시트리올은 1971년 처음 확인되었으며, 1978년 미국에서 의료용으로 승인되었다.

2. 명칭

칼시트리올은 일반적으로 1,25-다이하이드록시콜레칼시페롤을 가리키지만, 경우에 따라서는 24,25-다이하이드록시콜레칼시페롤도 포함하기도 한다. 이 화합물에는 하이드록시기가 3개 있는데, '다이하이드록시'라는 명칭이 붙는 것은 콜레칼시페롤에 하이드록시기가 1개 포함되어 있기 때문이다.[6]

칼시트리올은 '''로칼트롤''' (로슈)[41], '''칼시젝스''' (애보트), '''데코스트리올''' (Mibe, Jesalis), '''벡티칼''' (갈더마) 등과 같이 여러 가지 다양한 상표명으로 판매되고 있다.

3. 의학적 이용

칼시트리올은 다음 질환의 치료 및 예방에 사용된다.[55][16][43]



칼시트리올은 건선[56]과 건선성 관절염 치료[57]를 위해 경구 투여되기도 한다. 칼시트리올은 건선 치료를 위한 연고로 사용되기도 하지만,[17] 치료의 효과성을 입증하는 명확한 증거는 확립되어 있지 않다.[58][44] 건선 치료를 위해서는 비타민 D 유사체인 칼시포트리올(칼시포트리엔)이 더 일반적으로 사용된다.[18] 칼시트리올 및 기타 VDR-리간드 유사체의 비칼슘 작용과 가능한 치료적 적용에 대한 연구가 진행 중이다.[59][21][45]

4. 부작용

칼시트리올 치료와 관련된 주요 약물 부작용은 고칼슘혈증이다. 초기 증상으로는 메스꺼움, 구토, 변비, 식욕 부진, 무관심, 두통, 갈증, 가려움증, 발한 및/또는 다뇨증이 있다.[55][16] 다른 비타민 D 화합물(콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤)에 비해 칼시트리올은 고칼슘혈증 유발 위험이 더 높지만, 비교적 짧은 제거 반감기로 인해 치료가 용이하다.[55][16]

고칼슘혈증과 높은 칼시트리올 수치를 가진 사람의 경우, 일반적으로 낮은 무손상 부갑상선 호르몬 수치가 존재한다. 칼시트리올 수치 상승으로 인한 고칼슘혈증의 주요 질환은 림프종, 결핵 및 사르코이드증 등이며, 이는 대식세포에서 발현되는 이소성 25(OH)D-1-수산화효소(CYP27B1)로 인해 과잉 생산이 발생하기 때문이다.[22]

기타 고칼슘혈증 유발 요인은 다음과 같다.[22]


  • 곰팡이 감염: ''Pneumocystis jiroveci'', 히스토플라스마증, 콕시디오이도미코시스, 파라콕시디오이도미코시스, 칸디다증
  • 기타 육아종성 질환: 다발혈관염을 동반한 육아종증, 크론병, 급성 육아종성 폐렴, 활석 육아종, 실리콘 유발 육아종, BCG 관련 육아종성 간염, 파라핀 관련 육아종
  • 유전적 질환: 윌리엄스 증후군, 가성황색종, CYP24A1 돌연변이 (성인/영아), SLC34A1 돌연변이
  • 기타: 마이코박테리움 아비움, 나병, 지질 폐렴, 고양이 할큄병, 베릴륨증


일부 식물에는 1,25-디히드록시콜레칼시페롤의 글리코사이드가 포함되어 있다. 방목하는 동물이 이러한 글리코사이드를 섭취하면 비타민 D 독성이 발생하여 석회화증, 즉 연조직에 과도한 칼슘이 침착된다. ''Cestrum diurnum'', ''Solanum malacoxylon'', ''Trisetum flavescens''의 세 가지 목초지 식물은 이러한 글리코사이드를 포함하는 것으로 알려져 있다. 이 중 ''C. diurnum''만이 미국에서 발견되며, 주로 플로리다에 있다.[23]

5. 작용 기전

칼시트리올은 다음의 작용을 통해 혈중 칼슘 농도([])를 증가시킨다.[24]


  • 위장관에서 음식으로부터의 칼슘 흡수를 촉진한다.
  • 신장 세뇨관에서 칼슘의 재흡수를 촉진하여 소변으로의 칼슘 손실을 줄인다.
  • 골아세포라고 하는 특정 유형의 뼈 세포에 작용하여 RANKL을 방출하게 하고, 이는 다시 파골세포를 활성화시켜 뼈에서 칼슘의 방출을 자극한다.


칼시트리올은 이 세 가지 역할 모두에서 부갑상선 호르몬(PTH)과 협력하여 작용한다. 예를 들어, PTH는 간접적으로 파골세포를 자극한다. 하지만 PTH의 주요 효과는 신장이 무기 인산염(Pi), 즉 의 반대 이온을 배설하는 속도를 증가시키는 것이다. 그 결과 혈청 인산염이 감소하여 하이드록시아파타이트(Ca5(PO4)3OH)가 뼈에서 용해되어 혈청 칼슘이 증가한다. PTH는 또한 칼시트리올의 생산을 자극한다.[25]

칼시트리올의 많은 효과는 칼시트리올 수용체(비타민 D 수용체, VDR)과의 상호 작용을 통해 매개된다.[26] 예를 들어, 장 상피 세포 내 칼시트리올 수용체의 비결합 비활성 형태는 세포질에 존재한다. 칼시트리올이 수용체에 결합하면 리간드-수용체 복합체가 세포 핵으로 이동하여 전사 인자로 작용하여 칼슘 결합 단백질을 암호화하는 유전자의 발현을 촉진한다. 칼슘 결합 단백질의 수치가 증가하여 세포가 장에서 장 점막을 통해 혈액으로 더 많은 칼슘()을 활발하게 수송할 수 있게 된다.[25] 대안적인 ''비유전체'' 경로는 PDIA3 또는 VDR을 통해 매개될 수 있다.[27]

전기적 중성의 유지를 위해서는 장 상피 세포가 촉매하는 이온의 수송에 주로 무기 인산염인 반대 이온이 동반되어야 한다. 따라서 칼시트리올은 또한 인산염의 장 흡수를 자극한다.[25]

칼시트리올이 뼈에서 칼슘의 방출을 자극한다는 관찰은 혈청 칼시트리올의 충분한 수치가 일반적으로 뼈에서 칼슘의 전반적인 손실을 막는다는 점을 고려할 때 모순되는 것처럼 보인다. 칼시트리올에 의해 자극된 장 흡수로 인해 혈청 칼슘 수치가 증가하면 뼈가 파골세포의 호르몬 자극에 의해 손실되는 것보다 더 많은 칼슘을 흡수하는 것으로 여겨진다.[25] 식이 칼슘 결핍 또는 장 수송 결함과 같이 혈청 칼슘 감소를 초래하는 조건이 있는 경우에만 뼈에서 칼슘의 전반적인 손실이 발생한다.

칼시트리올은 또한 혈중 칼슘을 감소시키는 호르몬인 칼시토닌의 방출을 억제한다.[28] 칼시토닌은 주로 뼈에서 칼슘 방출을 억제하여 혈중 칼슘을 감소시킨다.[25]

6. 생합성 및 조절

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칼시트리올은 신장 내 신원의 근위 세뇨관 세포에서 25-하이드록시비타민 D3 1-알파-하이드록실라아제의 작용으로 생성된다. 이는 미토콘드리아 산소화 효소이자 효소로서, 25-하이드록시콜레칼시페롤(칼시페디올)을 1-알파 위치에서 수산화한다.

이 효소의 활성은 부갑상선 호르몬(PTH)에 의해 자극을 받는다. 이는 Ca2+ 항상성의 중요한 조절 지점이다.[25] 칼시트리올 생성에 대한 추가적인 영향으로는 프로락틴에 의한 증가가 있는데, 프로락틴은 젖 분비 (유선에서 우유 형성)를 자극하는 호르몬으로, 많은 양의 칼슘이 필요하다.[29] 또한, 혈청 인산염 수치가 높을 때, 뼈의 골세포에서 호르몬 FGF23의 생산이 증가할 때 활성이 감소한다.[30]

칼시트리올은 태반과 활성화된 대식세포를 포함한 다른 많은 조직에서도 소량 생성된다.[31]

알파칼시돌 약물을 사용할 경우, 간에서의 25-수산화 반응으로 활성 대사산물인 칼시트리올이 생성된다. 이는 신장 1-알파-하이드록실라아제 기능을 상실한 신장 질환 환자에게 다른 비타민 D 전구체보다 더 큰 영향을 미친다.[38]

7. 대사

칼시트리올의 체내 반감기는 수 시간으로 측정되는 반면, 전구체인 칼시페디올의 반감기는 수 주 단위로 측정된다.[32] 칼시트리올은 추가적인 수산화 반응을 통해 1,24,25-트리히드록시비타민 D인 칼시트로산으로 불활성화된다. 이는 CYP24A1 24-수산화효소의 작용을 통해 발생한다.[33] 칼시트로산은 물에 더 잘 용해되며 담즙과 소변으로 배설된다.

칼시트리올은 24-히드록시라아제 작용에 의해 칼시트론산으로 대사된다. 칼시트론산은 뇨로 배설된다.

8. 역사

칼시트리올은 1971년 마이클 F. 홀릭이 헥터 드루카의 연구실에서 연구하면서 처음으로 확인했으며,[34][35] 토니 노먼과 동료들에 의해서도 확인되었다.[36] 1978년 미국에서 의료용으로 승인되었다.[11]

참조

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