리파마이신
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1. 개요
리파마이신은 프랑스 생라파엘 지역의 토양 샘플에서 분리된 항생제 계열이다. 1957년 이탈리아의 Gruppo Lepetit SpA에서 처음 발견되었으며, 초기에는 리파마이신 B가 개발되었으나 활성이 낮아 리파마이신 SV로 변형되어 정맥 주사 항생제로 사용되었다. 이후 경구 투여가 가능한 리팜핀이 개발되어 결핵 치료에 핵심적인 역할을 하게 되었다. 리파마이신은 세균의 RNA 중합효소를 억제하여 항균 작용을 나타내며, 결핵을 비롯한 다양한 질병 치료에 사용된다. 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 리팍시민 등 다양한 유도체가 개발되어 임상에서 활용되고 있다.
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| 리파마이신 - [화학 물질]에 관한 문서 | |
|---|---|
| 기본 정보 | |
 | |
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| 식별 정보 | |
| 제품명 | 아엠콜로 |
| Drugs.com | 리파마이신 나트륨 |
| MedlinePlus | a619010 |
| DailyMedID | 리파마이신 |
| DrugBank | DB11753 |
| ChemSpiderID | 16735998 |
| UNII | DU69T8ZZPA |
| KEGG | D02549 |
| KEGG2 | D08480 |
| ChEBI | 29673 |
| ChEMBL | 437765 |
| CAS 등록번호 | 6998-60-3 |
| 약리학적 정보 | |
| 투여 경로 | 경구 투여 |
| ATC 코드 | A07AA13 |
| ATC 코드 (추가) | S01AA16 S02AA12 J04AB03 D06AX15 |
| 법적 정보 | |
| 법적 지위 (미국) | 처방전 필요 |
| 화학 정보 | |
| IUPAC 명칭 | '' |
| 분자식 | C37H47NO12 |
| SMILES | CC1C=CC=C(C(=O)NC2=CC(=C3C(=C2O)C(=C(C4=C3C(=O)C(O4)(OC=CC(C(C(C(C(C(C1O)C)O)C)OC(=O)C)C)OC)C)C)O)O)C |
| StdInChI | 1S/C37H47NO12/c1-16-11-10-12-17(2)36(46)38-23-15-24(40)26-27(32(23)44)31(43)21(6)34-28(26)35(45)37(8,50-34)48-14-13-25(47-9)18(3)33(49-22(7)39)20(5)30(42)19(4)29(16)41/h10-16,18-20,25,29-30,33,40-44H,1-9H3,(H,38,46)/b11-10+,14-13+,17-12-/t16-,18+,19+,20+,25-,29-,30+,33+,37-/m0/s1 |
| StdInChIKey | HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N |
2. 역사
1957년 이탈리아 제약회사 그룹 레페티(Gruppo Lepetit SpA)의 과학자들이 프랑스 남부 생라파엘 근처 토양 샘플에서 최초의 리파마이신을 분리했다.[5] 이들이 분리한 세균은 스트렙토마이세스 메디테라네이로 명명되었으며, 이탈리아의 그라지아 베레타와 이스라엘의 핀하스 마갈리트가 처음 이름을 붙였다.[5]
이후 이 세균의 이름은 여러 차례 변경되었다.
- 1969년, 티만(Thiemann)은 이 박테리아가 노카르디아 종의 세포벽을 가지고 있다는 것을 발견하고 ''노카르디아 메디테라네이''로 명명했다.
- 1986년, 르쉐발리에(Lechevalier)는 세포벽에 미콜산이 없고 노카르디아 및 로도코쿠스 파지에 감염될 수 없다는 것을 발견하여 ''아미콜라토프시스 메디테라네이''로 변경했다.
- 2004년, 발라 등은 16S 리보솜 RNA 염기서열을 기반으로 이 종의 이름을 아미콜라토프시스 리파마이시니카로 변경했다.
1957년 이탈리아 밀라노의 Gruppo Lepetit SpA 연구소 과학자 피에로 센시(Piero Sensi)와 마리아 테레사 팀발(Maria Teresa Timbal)은 이스라엘 과학자 핀하스 마갈리스(Pinhas Margalith)와 함께 ''스트렙토마이세스 메디테라네이''(Streptomyces mediterranei|스트렙토마이세스 메디테라네이la) 배양액에서 리파마이신을 분리하였다.[4] 처음에는 리파마이신 A, B, C, D, E 등 유사한 항생제들이 발견되었으나, 이 중 리파마이신 B만이 순수한 형태로 분리 가능할 만큼 안정적이었지만 활성이 낮았다.[4]
추가 연구 결과, 리파마이신 B는 수용액에서 자발적으로 산화 및 가수분해되어 활성이 높은 리파마이신 S를 생성한다는 것이 밝혀졌다.[4] 리파마이신 S는 환원 과정을 통해 하이드로퀴논 형태인 리파마이신 SV로 만들어졌으며, 이는 정맥 주사용 항생제로 임상에서 사용된 최초의 리파마이신 계열 약물이다.[4] 리파마이신 SV는 화학적 변형을 통해 리파미드(Rifamide)로 개발되었지만 정맥 주사로만 사용할 수 있었다.[4] 이후 경구 투여가 가능한 리팜핀(Rifampin)이 개발되어 결핵 치료의 핵심 약물이 되었다.[4]
레페티는 1958년 8월 영국, 1959년 3월 미국에서 리파마이신 B에 대한 특허를 출원했다.[4] 영국 특허 GB921045는 1963년 3월, 미국 특허 3,150,046은 1964년 9월에 승인되었다.[4] 리파마이신은 1960년대에 약물 내성 결핵 문제를 해결하는 데 기여한 것으로 알려져 있다.[4]
2. 1. 발견
1957년, 이탈리아 제약회사인 그룹 레페티(Gruppo Lepetit SpA)의 과학자들이 프랑스 남부 해변 마을인 생라파엘 근처에서 채취한 토양 샘플에서 최초의 리파마이신을 분리했다. 최초 분리된 세균은 스트렙토마이세스 메디테라네이로 명명되었으며, 이탈리아의 그라지아 베레타와 이스라엘의 핀하스 마갈리트가 이 이름을 처음 부여했다.[5]1969년, 티만(Thiemann)이라는 과학자가 이 박테리아가 노카르디아 종의 전형적인 세포벽을 가지고 있다는 것을 발견하면서 ''노카르디아 메디테라네이''로 이름이 변경되었다. 1986년에는 르쉐발리에(Lechevalier)라는 과학자가 세포벽에 미콜산이 없고 노카르디아 및 로도코쿠스 파지에 감염될 수 없다는 것을 발견하면서 ''아미콜라토프시스 메디테라네이''로 다시 이름이 변경되었다.
2004년, 발라 등은 16S 리보솜 RNA 염기서열을 기반으로 이 종의 이름을 아미콜라토프시스 리파마이시니카로 변경했다.
2. 2. 초기 개발
1957년, 이탈리아 밀라노의 Gruppo Lepetit SpA 연구소의 과학자 피에로 센시(Piero Sensi)와 마리아 테레사 팀발(Maria Teresa Timbal)은 이스라엘 과학자 핀하스 마갈리스(Pinhas Margalith)와 함께 ''스트렙토마이세스 메디테라네이''(Streptomyces mediterranei|스트렙토마이세스 메디테라네이la) 배양액에서 리파마이신을 처음 분리하였다.[4] 처음에는 리파마이신 A, B, C, D, E로 불리는 유사한 항생제들이 발견되었는데, 이 중 리파마이신 B만이 순수한 형태로 분리할 수 있을 만큼 안정적이었지만 활성이 낮았다.[4]추가 연구를 통해 리파마이신 B가 수용액에서 자발적으로 산화 및 가수분해되어 활성이 높은 리파마이신 S를 생성한다는 것이 밝혀졌다.[4] 리파마이신 S를 환원시켜 하이드로퀴논 형태인 리파마이신 SV를 만들었으며, 이는 정맥 주사용 항생제로 임상에서 사용된 최초의 리파마이신 계열 약물이다.[4] 리파마이신 SV를 화학적으로 변형하여 리파미드(Rifamide)를 개발했지만, 정맥 주사로만 사용할 수 있었다.[4] 이후, 경구 투여가 가능한 리팜핀(Rifampin)이 개발되어 결핵 치료의 핵심 약물이 되었다.[4]
Lepetit은 1958년 8월 영국, 1959년 3월 미국에서 리파마이신 B에 대한 특허를 출원했다.[4] 영국 특허 GB921045는 1963년 3월, 미국 특허 3,150,046은 1964년 9월에 승인되었다.[4] 리파마이신은 1960년대에 약물 내성 결핵 문제를 해결하는 데 도움을 준 것으로 알려져 있다.[4]
2. 3. 특허 및 상용화
레페티는 1958년 8월 영국, 1959년 3월 미국에서 리파마이신 B에 대한 특허를 출원했다. 영국 특허 GB921045는 1963년 3월에, 미국 특허 3,150,046은 1964년 9월에 각각 승인되었다.[4] 이 약물은 1960년대에 약물 내성 결핵 문제를 해결하는 데 기여한 것으로 널리 알려져 있다.3. 임상 시험
리파마이신은 많은 질병 치료에 사용되어 왔으며, 가장 중요한 질병은 HIV 관련 결핵이다.[1] 잠복 결핵이 있는 HIV 음성 개인의 활동성 결핵 예방을 위한 대체 요법에 대한 임상 시험을 체계적으로 검토한 결과, 3개월 동안 매주 직접 관찰하는 리파펜틴과 아이소니아지드 병용 요법이 9개월 동안 매일 자가 투여하는 아이소니아지드 요법만큼 효과적인 것으로 나타났다.[1] 그러나 리파펜틴-아이소니아지드 병용 요법은 치료 완료율이 높고 간독성 발생률이 낮았다.[1] 반면 치료를 제한하는 부작용 발생률은 리파펜틴-아이소니아지드 병용 요법에서 더 높았다.[1]
리파마이신은 세균 DNA 의존성 RNA 중합효소를 효소 억제제 방식으로 선택적으로 억제하는 독특한 작용 기전을 가지며, 임상에서 사용되는 다른 항생제와 교차 내성을 보이지 않는다.[1] 그러나 다른 항생제에 다제 내성인 세균에 대한 활성에도 불구하고, 리파마이신 자체는 비교적 높은 빈도의 내성을 나타낸다.[1] 이러한 이유로 리팜핀 및 기타 리파마이신은 일반적으로 다른 항균제와 함께 사용된다.[1] 이는 결핵 치료에서 일상적으로 사용되며, 병용 약물 중 어느 하나에라도 내성을 가진 돌연변이 생성을 막는 역할을 한다.[1] 리팜핀은 빠르게 분열하는 간균 균주뿐만 아니라, 오랫동안 생물학적으로 비활성 상태로 남아 항생제 작용을 회피하는 "지속 세포"도 빠르게 사멸시킨다.[1] 또한, 리파부틴과 리파펜틴은 HIV 양성 환자에게서 얻은 결핵 치료에도 사용되어 왔다.[1] 결핵 치료가 리팜핀의 가장 중요한 용도로 남아 있지만, 심각한 다제 내성 세균 감염 문제가 증가함에 따라 이를 치료하기 위해 리팜핀을 포함하는 항생제 병용 요법의 사용이 증가하고 있다.[1]
4. 작용 기전
리파마이신은 세균의 DNA 의존성 RNA 합성을 억제하여 항균 활성을 나타낸다.[8] 이는 리파마이신이 원핵생물의 RNA 중합 효소에 대한 친화력이 높기 때문이다. 리파마이신은 포유류 세포의 유사한 효소에는 친화력이 매우 낮아 선택적으로 작용한다. RNA 중합 효소에 결합된 리파마이신의 결정 구조 데이터에 따르면, 리파마이신은 성장하는 올리고뉴클레오타이드와 강하게 입체적으로 충돌하여 합성을 차단한다("입체 차단" 메커니즘).[9][10] 사슬 연장 과정이 시작된 후에 리파마이신이 중합 효소에 결합하면 생합성에 대한 억제가 관찰되지 않는데, 이는 입체 차단 메커니즘과 일치한다. 세균의 DNA 의존성 RNA 중합 효소에서 단일 아미노산 변화가 일어나면 리파마이신에 대한 내성이 발생할 수 있다.
5. 생합성
리파마이신의 생합성에 대한 최초의 정보는 안정 동위원소인 탄소-13과 NMR 분광법을 사용한 연구에서 나왔다.[11] 이 연구들은 안사 사슬이 다른 폴리케타이드 항생제와 마찬가지로 아세테이트와 프로피오네이트에서 유래한다는 것을 보여주었다. 나프탈렌 크로모포어는 프로피오네이트 단위체와 7개의 탄소 아미노 모이어티가 결합되어 유래하는 것으로 나타났다. 생합성은 3-아미노-5-하이드록시벤조산(AHBA)이라는 출발 단위체에서 시작하여, 2개의 아세테이트와 8개의 프로피오네이트 단위를 사용하여 사슬 연장이 수행되는 I형 폴리케타이드 경로(PKS I)를 거친다.[11] AHBA는 시킴산 경로에서 유래된 것으로 여겨지지만, ''A. mediterranei''의 무세포 추출물에서 3가지 아미노산 유사체가 AHBA로 전환되는 것을 관찰했기 때문에 생합성 메커니즘에 포함되지 않았다.[12]
''rif'' 클러스터는 리파마이신의 생합성을 담당한다. 이 클러스터는 AHBA를 생합성하는 ''rifG''부터 ''rifN''까지의 유전자를 포함한다.[11] ''RifK'', ''RifL'', ''RifM'', 그리고 ''RifN''은 AHBA 전구체인 카노사민을 형성하기 위해 트랜스아미나제로 작용하는 것으로 여겨진다.[13][14] RifH는 1-데옥시-1-이미노-d-에리트로스 4-인산과 포스포에놀피루브산 사이의 축합을 촉매하는 아미노DAHP 합성효소를 암호화한다.[15] ''RifA''부터 ''RifE''까지는 I형 폴리케타이드 합성효소 모듈을 암호화하며, 로딩 모듈은 비리보솜 펩타이드 합성효소이다. ''RifA-E''는 선형 운데카케타이드를 조립하며, 뒤이어 아미드 합성효소를 암호화하고 운데카케타이드가 방출되어 매크로락탐 구조를 형성하게 하는 ''RifF''가 따른다. 또한, ''rif'' 클러스터는 다양한 조절 단백질과 글리코실화 유전자를 포함한다. 다른 유형의 유전자는 원래 폴리케타이드의 생합성 후 변형을 수행하는 것으로 보인다.
6. 유도체
리팜피신은 1966년 레페티(Lepetit)사에서 경구 투여 가능한 리파마이신으로 처음 소개되었다.[16] 리파부틴은 1975년 이탈리아 제약회사 아키파르(Achifar)에서 발명되었으며, 1992년 미국 시장에 출시되었다.[16] 리파펜틴은 1965년 아키파르에서 합성되었고, 1998년 호흐스트 마리온 루셀(Hoechst Marion Roussel)(현재 아벤티스(Aventis)의 일부)에서 미국 시장에 출시했다.[17] 리파펜틴은 폐결핵 치료에 흔하게 사용되지는 않으며, 환자를 신중하게 선택하여 사용해야 한다.[18]
리팍시민은 살릭스 제약(Salix Pharmaceuticals)에서 미국 시장에 출시한 경구용 리파마이신으로, 장에서 흡수가 잘 되지 않는다. 간성 뇌증 및 여행자 설사 치료에 사용된다.[19]
7. 주요 리파마이신 계열 항생제
참조
[1]
논문
Rifamycin SV MMX for the treatment of traveler's diarrhea
2017-08
[2]
간행물
FDA approves new drug to treat travelers' diarrhea
https://www.fda.gov/[...]
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[3]
웹사이트
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2018-12-21
[4]
논문
History of the Development of Rifampin
1983
[5]
논문
Rifomycin. XI. taxonomic study on streptomyces mediterranei nov. sp.
[6]
논문
Rifamycins (rifampicin, rifabutin and rifapentine) compared to isoniazid for preventing tuberculosis in HIV-negative people at risk of active TB
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[7]
논문
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1999-03
[8]
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Effect of rifamycin on protein synthesis
1965-07
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Structural mechanism for rifampicin inhibition of bacterial rna polymerase
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논문
Rifamycins do not function by allosteric modulation of binding of Mg2+ to the RNA polymerase active center
2008-09
[11]
서적
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Marcel Dekker
[12]
논문
Rifamycin-mode of action, resistance, and biosynthesis
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논문
Kanosamine biosynthesis: a likely source of the aminoshikimate pathway's nitrogen atom
2002-09
[14]
논문
Characterization of the early stage aminoshikimate pathway in the formation of 3-amino-5-hydroxybenzoic acid: the RifN protein specifically converts kanosamine into kanosamine 6-phosphate
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논문
Biosynthesis of 1-deoxy-1-imino-D-erythrose 4-phosphate: a defining metabolite in the aminoshikimate pathway
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Drug re-engineering and repurposing: A significant and rapid approach to tuberculosis drug discovery
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Rifapentine access in Europe: growing concerns over key tuberculosis treatment component
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Rifapentine for the treatment of pulmonary tuberculosis
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2018-12-21
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