리팜피신

1. 개요

리팜피신은 1965년에 개발된 반합성 항생제로, 세균 세포 내 DNA 의존성 RNA 중합효소를 억제하여 항균 작용을 나타낸다. 결핵 및 나병 치료에 주로 사용되며, 다제내성 녹농균 감염 등에 콜리스틴과 병용되기도 한다. 리팜피신은 간에서 대사되며, 다른 약물의 대사를 촉진하여 약물 상호 작용을 일으킬 수 있다. 내성은 rpoB 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며, 알츠하이머병 치료 가능성이 연구되고 있다. 또한, 리팜피신 제제에서 발암 가능성이 있는 불순물이 발견되어 조사가 진행 중이다.

2. 역사

1957년, 이탈리아 밀라노에 있는 레페티 제약 연구소의 피에로 센시와 마리아 테레사 팀발이 이끄는 연구팀은 프랑스 리비에라의 소나무 숲에서 채취한 토양 샘플에서 새로운 박테리아를 발견했다. 이 박테리아는 항생 작용을 하는 새로운 종류의 분자를 생성했다. 연구원들은 프랑스 범죄 소설 리피피를 좋아했기 때문에 이 화합물을 리파마이신이라고 불렀다. 2년 동안 더 안정적인 반합성 제품을 얻기 위한 연구 끝에, 1965년에 효능이 높고 내약성이 좋은 새로운 분자가 생성되었으며 리팜피신이라고 명명되었다.

리팜피신은 1968년 이탈리아에서 처음 판매되었고, 1971년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아마이드, 스트렙토마이신 등과 함께 결핵과 잠재성 뇌막염을 치료하는 주요 약제로 1967년에 도입되었다.

3. 약리 작용

리팜피신은 세균 세포 내의 DNA 의존성 RNA 폴리머라제를 억제하여 DNA 의존성 RNA 합성을 억제한다. 리팜피신은 RNA 중합효소 β 서브유닛에 결합하지만, 활성 부위와는 떨어진 곳에 결합하여 RNA 합성을 물리적으로 차단함으로써 숙주 세균의 단백질 합성을 방지한다.

리팜피신은 지방 친화적이어서 결핵성 뇌막염 치료에 좋은 후보인데, 이는 중추신경계에 분포해야 하고, 혈액 뇌관문을 통과해야 하기 때문이다. 리팜피신에 내성이 있는 세균은 β 서브유닛 구조가 미묘하게 달라 약제가 충분히 억제할 수 없는 RNA 폴리머라제를 생산한다.

3.1. 작용 기전

리팜피신은 세균의 DNA 의존성 RNA 중합효소를 억제하여 DNA 의존성 RNA 합성을 억제한다. 결정 구조 데이터와 생화학적 데이터에 따르면 리팜피신은 RNA 중합효소 β 서브유닛의 포켓에 결합하지만, 활성 부위와는 떨어진 곳에 결합한다.

리팜피신은 RNA 합성을 물리적으로 차단하여 숙주 세균 단백질 합성을 방지한다. 이러한 "입체 차단" 메커니즘을 통해 RNA 백본의 뉴클레오티드 간 두 번째 또는 세 번째 포스포디에스터 결합 합성을 차단하여, RNA 전사체의 5' 말단이 두세 개의 뉴클레오티드를 넘어서 연장되는 것을 방지한다.

리팜피신은 세균 세포 내 DNA 의존성 RNA 폴리머라제의 베타 서브유닛을 묶어 RNA 전사를 방지하고, 단백질로의 번역을 막는다. 세균의 RNA 중합효소에 직접 작용하여 RNA 합성의 시작 반응을 억제함으로써 항균력을 발휘하며, RNA 신장 반응은 저해하지 않으므로 오페론 구조 분석에도 이용할 수 있다.

3.2. 약물 동력학

리팜피신은 경구 투여 시 약 2~4시간 후에 최고 혈장 농도에 도달한다. 4-아미노살리실산은 리팜피신의 흡수를 현저하게 감소시키므로, 두 약물을 함께 사용할 때는 8~12시간 간격을 두고 따로 복용해야 한다.

리팜피신은 위장관에서 쉽게 흡수되며, 쓸개즙에서 에스터 작용기가 빠르게 가수분해된다. 이는 높은 pH와 기질 특이적 에스터라아제에 의해 촉매된다. 약 6시간 후에는 거의 모든 약물이 탈아세틸화된다. 탈아세틸화된 형태에서도 리팜피신은 여전히 강력한 항생제이지만, 장에서 재흡수되지 않고 몸에서 제거된다. 투여된 약물의 약 7% 정도만 변형되지 않고 소변으로 배출되지만, 소변 배출은 전체 약물 배설의 약 30%를 차지한다. 약 60~65%는 대변으로 배출된다.

리팜피신의 반감기는 1.5~5시간이며, 간 기능 장애가 있으면 반감기가 현저하게 증가한다. 음식 섭취는 위장관에서의 흡수를 억제하여 약물이 더 빨리 제거되게 한다. 리팜피신을 식사와 함께 복용하면 최고 혈중 농도가 36% 감소한다. 제산제는 흡수에 영향을 미치지 않는다. 음식으로 인해 리팜피신 흡수가 감소하면 소변 색깔이 눈에 띄게 변할 수 있는데, 이는 약물이 효과적으로 흡수되었는지 확인하는 지표로 사용될 수 있다.

리팜피신은 체내에 높게 분포되어, 뇌척수액을 포함한 여러 기관과 체액에서 효과적인 농도에 도달한다. 리팜피신 자체가 붉은색이기 때문에, 이러한 높은 분포로 인해 침, 눈물, 땀, 소변, 대변이 주황색을 띠게 된다. 약물의 약 60~90%는 혈장 단백질과 결합한다.

4. 임상적 사용

리팜피신은 결핵과 한센병(나병)을 포함한 미코박테리아 감염 치료에 주로 사용된다.

* 결핵: 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아마이드와 함께 표준 치료 요법으로 사용된다. 결핵 치료를 위해서는 최소 6개월 동안 매일 투여해야 한다.
* [[잠복 결핵]]: 활동성 질환의 발병을 예방하거나 지연시키기 위해 단독으로 사용할 수 있다.
* 나병 (한센병): 댑손, 클로파지민과 함께 사용된다.
* [[비결핵 항산균증]](NTM): 칸사스균을 포함한 비결핵성 미코박테리아 감염 치료에도 사용된다.
* [[브루리 궤양]]: 궤양성 결핵균 감염 치료에 클래리스로마이신 등과 함께 사용된다.

메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)에 의한 골수염이나 인공 관절 감염 등의 치료에 다른 항생제와 병용하여 사용될 수 있으며, Neisseria meningitidis(수막구균) 감염에 대한 예방적 치료제로도 사용된다. 독시사이클린을 사용할 수 없는 임산부나 테트라사이클린 알레르기 환자의 경우, 진드기 매개 병원체인 Borrelia burgdorferi 및 Anaplasma phagocytophilum 감염에 대한 대체 치료제로 쓰인다.

Listeria, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila 감염 치료에도 사용될 수 있다. 다만, 이러한 경우에는 리팜피신 요법 시작 전에 항균제 감수성 검사를 수행하는 것이 권장된다.

원발성 아메바성 수막뇌염 치료를 위해 암포테리신 B와 함께 사용된 사례도 있다. 스피로헤타에는 비교적 효과가 없어서, 실험실에서 배양되는 물질에서 스피로헤타를 분리할 수 있는 선택적 제제로 사용되고 있다.

리팜피신은 원발 담즙성 담관염으로 인한 가려움증 치료에 사용되며, 클린다마이신과의 병용요법은 피부 질환인 화농성 한선염 치료에 사용되어 왔다.

4.1. 미코박테리아 감염

리팜피신은 미코박테리아 감염 치료에 주로 사용되며, 여기에는 결핵과 한센병(나병)이 포함된다.

* 결핵: 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아마이드와 함께 표준 치료 요법으로 사용된다. 결핵 치료를 위해서는 최소 6개월 동안 매일 투여해야 한다. 병용 요법은 내성 발생을 예방하고 치료 기간을 단축하기 위해 사용된다. 리팜피신에 대한 결핵균의 항생제 내성은 다른 항생제 없이 사용하면 빠르게 발생한다.
* [[잠복 결핵]]: 세균 수가 적기 때문에 활동성 질환의 발병을 예방하거나 지연시키기 위해 단독으로 사용할 수 있다. 코크란 리뷰에서는 HIV에 감염되지 않은 환자에서 리팜피신 3~4개월 요법과 이소니아지드 6개월 요법 사이에 효능의 차이가 없으며, 리팜피신을 투여받은 환자에서 간독성 발생률이 더 낮다는 것을 발견했다. 그러나 증거의 질은 낮다고 평가되었다.
* 나병 (한센병): 댑손, 클로파지민과 함께 사용되어 내성 발생을 억제한다.
* [[비결핵 항산균증]](NTM): 칸사스균을 포함한 비결핵성 미코박테리아 감염 치료에도 사용된다.
* [[브루리 궤양]]: 궤양성 결핵균 감염 치료에 클래리스로마이신 등과 함께 사용된다.

4.2. 기타 세균 및 원생동물 감염

메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)에 의한 골수염이나 인공 관절 감염 등의 치료에 다른 항생제와 병용하여 사용될 수 있다. Neisseria meningitidis(수막구균) 감염에 대한 예방적 치료제로도 사용된다. 독시사이클린을 사용할 수 없는 임산부나 테트라사이클린 알레르기 환자의 경우, 진드기 매개 병원체인 Borrelia burgdorferi 및 Anaplasma phagocytophilum 감염에 대한 대체 치료제로 쓰인다.

Listeria, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila 감염 치료에도 사용될 수 있다. 다만, 이러한 경우에는 리팜피신 요법 시작 전에 항균제 감수성 검사를 수행하는 것이 권장된다.

원발성 아메바성 수막뇌염 치료를 위해 암포테리신 B와 함께 사용된 사례도 있다.

스피로헤타에는 비교적 효과가 없어서, 실험실에서 배양되는 물질에서 스피로헤타를 분리할 수 있는 선택적 제제로 사용되고 있다.

4.3. 기타 질환

리팜피신은 원발 담즙성 담관염으로 인한 가려움증 치료에 사용된다. 치료 관련 부작용으로는 간독성, 신독성, 용혈 및 다른 약물과의 상호 작용이 있다.

리팜피신과 클린다마이신 병용요법은 피부 질환인 화농성 한선염 치료에 사용되어 왔다.

5. 부작용

* 간독성 - 간염, 황달, 심한 경우에는 간 기능 부전이 나타날 수 있다. 리팜피신을 복용하는 환자는 간 손상을 발견하기 위해 종종 간 기능 검사를 받는다.
* 호흡기 - 숨가쁨이 나타날 수 있다.
* 피부 - 홍조, 가려움증, 발진, 과다 색소 침착, 안구 충혈 및 눈물이 나타날 수 있다.
* 복부 - 메스꺼움, 구토, 설사를 동반하거나 동반하지 않은 복통이 나타날 수 있다.
* 유사 감기 증상 - 오한, 열, 두통, 관절통, 불쾌감이 나타날 수 있다. 리팜피신은 뇌로 잘 침투하므로, 이로 인해 소수의 복용자들에게 불쾌감과 불쾌감을 설명할 수 있다.
* 알레르기 반응 - 발진, 가려움증, 혀나 목의 부종, 심한 어지럼증 및 호흡 곤란이 나타날 수 있다.
* 기타 - 리팜피신을 복용하면 소변, 땀, 눈물과 같은 특정 체액이 주황색-적색으로 변색될 수 있는데, 이는 예상하지 못하면 놀랄 수도 있다. 이 효과는 약제가 효과적으로 흡수되었는지 모니터할 때에도 사용될 수 있다. 땀과 눈물의 변색은 직접 알아채기 어려우나, 밝은 색 옷을 주황색으로 물들일 수 있으며, 눈물은 콘택트 렌즈에 영구적인 얼룩을 남길 수 있다. 리팜피신이 모유로 배출될 수도 있으므로, 복용 중 수유는 삼가야 한다.

6. 약물 상호 작용

리팜피신은 간 효소, 특히 CYP3A4의 강력한 유도제이다. 이는 다른 많은 약물의 대사를 증가시켜 약물 수치를 감소시키고, 그 효과를 감소시키거나 심지어 무효화할 수 있다.

예를 들어, 와파린으로 장기간 항응고 치료를 받는 환자는 와파린 복용량을 늘리고 응고 시간을 자주 확인해야 한다. 그렇지 않으면 항응고가 부적절하게 되어 혈전색전증의 심각한 결과를 초래할 수 있다. 리팜피신은 피임약이나 다른 호르몬 피임법의 효능을 감소시킬 수 있어, 원치 않는 임신이 발생할 수 있다.

항레트로바이러스제, 에베로리무스, 아토르바스타틴, 로시글리타존, 피오글리타존, 세레콕시브, 클래리스로마이신, 카스포펀긴, 보리코나졸, 로라제팜의 수치 감소 및 효과 저하와 상호작용 할 수 있다.

리팜피신은 항생제 젠타마이신과 아미카신의 미생물학적 효과에 길항한다. 리팜피신의 일부 미코박테리아 종에 대한 활성은 아이소니아지드(마이콜산 합성을 억제하여)와 암브록솔(자가포식 및 약동학의 숙주 지향적 효과를 통해)에 의해 증강될 수 있다.

CYP3A4로 대사되는 약물은 약물 상호 작용에 주의해야 한다. 특히 HIV 프로테아제 억제제, 데라루비신, 보리코나졸, 프라지콴텔은 병용 금기로 되어 있다.

7. 내성

리팜피신 내성은 세균의 DNA 의존성 RNA 중합효소의 β 서브유닛 구조 변화로 인해 발생한다. 이 구조 변화는 RNA 중합효소의 β 서브유닛을 암호화하는 rpoB 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며, 리팜피신이 RNA 중합효소에 결합하는 것을 방해하여 약효를 떨어뜨린다.

Mycobacterium tuberculosis의 경우, rpoB 유전자 내 "리팜피신 내성 결정 영역"(RRDR)이라고 불리는 81bp 핫스팟 코어 영역(클러스터 I)의 돌연변이가 리팜피신 내성의 주요 원인이다. 이 영역에서 가장 흔한 돌연변이는 DNA 서열 TCG가 TTG로 바뀌면서 아미노산 531번 세린이 류신으로 치환되는 것이다. 이 외에도 rpoB 유전자의 N-말단 영역과 클러스터 III의 돌연변이도 결핵균 내성을 유발할 수 있다.

리팜피신 내성은 Arr-촉매 ADP-리보실화를 통해서도 발생할 수 있다. Mycobacterium smegmatis가 생성하는 효소 Arr는 리팜피신의 안사 사슬 하이드록시 그룹에 ADP-리보스를 첨가하여 약물을 비활성화시킨다.

리팜피신에 대한 결핵균의 내성은 단독으로 발생하거나, 다른 항결핵제에 대한 내성과 함께 발생할 수 있다. 다제내성 또는 광범위 약제 내성 결핵의 조기 발견은 환자 치료 및 약제 내성 결핵 확산 방지에 중요하다. 전통적인 내성 검사 방법은 결핵균 배양 및 약제 감수성 검사이며, 최대 6주가 소요될 수 있다. Xpert MTB/RIF 검사는 자동화된 검사로, 리팜피신 내성을 신속하게 진단할 수 있다. 코크란 리뷰에 따르면, Xpert MTB/RIF는 리팜피신 내성 검출에 있어 95%의 민감도와 98%의 특이도를 보이며 정확한 검사로 평가된다.

8. 분자생물학에서의 이용

리팜피신은 세균의 RNA 중합효소를 억제하며, 세균 내 재조합 단백질 발현 동안 숙주 세균 단백질의 합성을 억제하는 데 일반적으로 사용된다. 재조합 유전자를 암호화하는 RNA는 일반적으로 리팜피신의 영향을 받지 않는 바이러스 T7 RNA 중합효소에 의해 DNA로부터 전사된다.

리팜피신은 다른 항생제에 비해 자연 내성을 가지기 쉽다. 따라서 대장균의 가역적 리팜피신 내성 변이주를 이용하여 생체 내 RNA 합성을 개시 단계에서 동조시킬 수 있다. 또한 RNA 신장 반응은 저해하지 않으므로 오페론의 구조 분석에도 이용할 수 있다.

9. 새로운 응용 연구

오사카 시립 대학교의 토미야마 타카미 연구 교수는 리팜피신이 알츠하이머병의 원인이 되는 단백질인 아밀로이드 베타 올리고머의 축적을 억제하는 작용이 있다고 발표했다. 이 연구는 1992년에 보고된 일본의 나병 환자에 관한 논문을 바탕으로 시작되었는데, 나병 환자들은 고령에도 치매 발병 빈도가 극히 낮았다. 이는 당시 국가 정책에 의해 장기간 외부와 격리되어 같은 약을 계속 투여받았기 때문이었다. 주요 약물은 답손, 클로파지민, 리팜피신이었으며, 이 약물들 중 "아밀로이드 β"의 응집을 가장 현저하게 막는 것은 리팜피신이었다. 이후 연구에서 리팜피신은 올리고머 형성 억제에도 뛰어난 결과를 보였고, 아밀로이드 베타뿐만 아니라 타우, α-시누클레인 등 다양한 원인 단백질의 올리고머 형성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이는 리팜피신이 알츠하이머병뿐만 아니라 뇌 신경 세포가 점차 소실되어 발병하는 다른 유형의 치매에도 효과가 있을 가능성을 제시한다.

2020년 8월, 미국 식품의약국(FDA)은 리팜핀의 특정 샘플에서 니트로사민 불순물을 발견했다. FDA와 제조업체는 리팜핀 내 이러한 불순물의 원인을 조사하고 있으며, 규제 기관과 업계에서 1-methyl-4-nitrosopiperazine^영어(MNP)을 감지할 수 있는 검사 방법을 개발하고 있다. MNP는 니트로사민 계열의 화합물에 속하며, 일부는 설치류 발암성 연구와 같은 실험실 테스트를 기반으로 인간에게 암을 유발할 수 있는 물질로 분류된다. MNP의 발암 가능성을 직접 평가할 수 있는 데이터는 없지만, MNP에 대한 평생 노출 한도를 계산하기 위해 밀접하게 관련된 니트로사민 화합물에 대한 정보를 사용했다. 2021년 1월 현재, FDA는 미국에서 판매 승인된 리팜핀 또는 1-cyclopentyl-4-nitrosopiperazine^영어(CPNP) 내 MNP의 존재 여부를 계속 조사하고 있다.

9.1. 인지 기능 개선

오사카 시립 대학교의 토미야마 타카미 연구 교수는 리팜피신이 알츠하이머병의 원인이 되는 단백질인 아밀로이드 베타 올리고머의 축적을 억제하는 작용이 있다고 발표했다.

이 연구는 1992년에 보고된 일본의 나병 환자에 관한 논문을 바탕으로 시작되었다. 나병 환자들은 고령에도 치매 발병 빈도가 극히 낮았는데, 이는 당시 국가 정책에 의해 장기간 외부와 격리되어 같은 약을 계속 투여받았기 때문이었다.

주요 약물은 답손, 클로파지민, 리팜피신이었다. 이 약물들 중 "아밀로이드 β"의 응집을 가장 현저하게 막는 것은 리팜피신이었다.

이후 연구에서 리팜피신은 원인 단백질의 작은 집합체인 올리고머 형성 억제에도 뛰어난 결과를 보였다. 또한, 리팜피신은 아밀로이드 β뿐만 아니라 타우, α-시누클레인 등 다양한 원인 단백질의 올리고머 형성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

이는 리팜피신이 알츠하이머병뿐만 아니라 뇌 신경 세포가 점차 소실되어 발병하는 다른 유형의 치매에도 효과가 있을 가능성을 제시한다.

9.2. 암 유발 불순물

2020년 8월, 미국 식품의약국(FDA)은 리팜핀의 특정 샘플에서 니트로사민 불순물을 발견했다. FDA와 제조업체는 리팜핀 내 이러한 불순물의 원인을 조사하고 있으며, 규제 기관과 업계에서 1-methyl-4-nitrosopiperazine^영어(MNP)을 감지할 수 있는 검사 방법을 개발하고 있다. MNP는 니트로사민 계열의 화합물에 속하며, 일부는 설치류 발암성 연구와 같은 실험실 테스트를 기반으로 인간에게 암을 유발할 수 있는 물질로 분류된다. MNP의 발암 가능성을 직접 평가할 수 있는 데이터는 없지만, MNP에 대한 평생 노출 한도를 계산하기 위해 밀접하게 관련된 니트로사민 화합물에 대한 정보를 사용했다.

2021년 1월 현재, FDA는 미국에서 판매 승인된 리팜핀 또는 1-cyclopentyl-4-nitrosopiperazine^영어 (CPNP) 내 MNP의 존재 여부를 계속 조사하고 있다.