베타-락탐
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1. 개요
베타-락탐은 여러 항생제의 핵심 구조로, 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐 등이 이에 속한다. 이들은 세균의 세포벽 합성을 저해하여 항균 작용을 나타내지만, β-락탐 분해 효소인 β-락타메이스에 의해 내성이 생길 수 있다. β-락탐은 또한 나일론-3 중합체, 튜불린 표적 항증식제 등 다양한 분야에서 활용된다.
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| 베타-락탐 | |
|---|---|
| 화학 정보 | |
| 이름 | β-락탐 |
| 다른 이름 | 베타-락탐 2-아제티디논 |
| 화학식 | C4H7NO |
| 분자량 | 85.104 g/mol |
| PubChem CID | 7846 |
| SMILES | C1CC(=O)N1 |
| InChI | InChI=1S/C3H5NO/c5-3-1-2-4-3/h1-2H2,(H,4,5) |
| CAS 등록 번호 | 616-45-5 |
| 성질 | |
| 밀도 | 1.141 g/cm3 |
| 끓는점 | 139 °C |
| 관련 화합물 | |
| 관련 화합물 | 락탐 β-락탐계 항생제 |
2. 임상적 중요성
β-락탐 고리는 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐 등 주요 β-락탐 계열 항생제의 핵심 구조이다. 거의 모든 β-락탐계 항생제는 세균의 세포벽 합성을 저해하여 진정세균에 대해 살균 작용을 한다. 그러나 일부 세균은 β-락타메이스 유전자에 의해 β-락탐계 항생제에 대한 약제 내성을 갖는다.
2. 1. β-락탐계 항생제의 작용 기전
β-락탐 고리는 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐 등 여러 β-락탐 계열 항생제의 핵심 구조이다. 거의 모든 β-락탐계 항생제는 세균의 세포벽 생합성을 저해함으로써 작용한다. β-락탐은 세균 세포벽의 펩티도글리칸 부분을 교차결합시키는 기능을 하는 페니실린 결합 단백질(PBP)에 결합하는데, 이는 자연적으로 생성되는 d-Ala-d-Ala 기질을 모방하여 나타나는 항생제 특성이다.[18]2. 2. β-락타메이스에 의한 내성
β-락타메이스는 β-락탐 고리를 가수분해하여 항생제의 활성을 억제하는 효소이다. 다양한 종류의 세균에서 1,800개 이상의 서로 다른 β-락타메이스가 발견되었다.[16] 이 효소들은 화학 구조와 촉매 효율이 매우 다양하다.[17] 세균 집단에 이러한 내성을 가진 하위 그룹이 존재할 때 β-락탐 계열 항생제로 처리하면 내성 균주가 더 널리 퍼져서 상황을 악화시킬 수 있다.페니실린만을 무력화시키는 β-락타메이스를 페니실리네이스(Penicillinase)라고 부르기도 한다.
2. 2. 1. 내성 극복을 위한 노력
베타-락탐계열 항생제는 널리 사용되는 항생제였기 때문에 세균들은 이에 대한 내성을 쉽게 획득하였다. 세균들은 베타-락타메이스(β-락탐 분해효소)를 생성하여 베타-락탐 고리를 분해함으로써 항생제의 항균 능력을 무력화시킨다. 이러한 생성 능력은 돌연변이를 통해 쉽게 획득될 수 있으며, 이렇게 내성을 가진 균주는 단일 성분의 기존 항생제로는 제거하기 어렵다.[16][17]페니실린만을 무력화시키는 베타-락타메이스를 페니실리네이스(Penicillinase)라고 부르기도 한다.
베타-락타메이스 생성 균주를 치료하는 방법으로 오구멘틴과 같은 약물이 사용된다. 오구멘틴은 아목시실린과 클라불란산의 복합제이다. 클라불란산은 베타-락타메이스와 결합하여 이를 소모시키고, 아목시실린의 베타-락탐은 베타-락타메이스의 영향을 받지 않고 항균 효과를 나타낼 수 있도록 돕는다.
3. 역사
헤르만 슈타우딩거는 1907년 아닐린과 벤즈알데하이드의 시프 염기를 다이페닐케텐과 [2+2] 고리화 첨가 반응시켜 최초로 β-락탐을 합성했다.[19][20]
1970년까지 대부분의 β-락탐 연구는 페니실린 및 세팔로스포린 그룹에 집중되었으나, 이후 다양한 구조의 β-락탐 화합물들이 발견되었다.[21][22]
3. 1. 한국에서의 β-락탐계 항생제 생산
1990년대까지 한국에서도 β-락탐계 항생제가 원자재 수준부터 생산되었지만, 해외 제품의 저가 공세로 인해 생산이 종료되었다. 2010년대에는 원료의 거의 100%를 중국으로부터 수입에 의존하는 상황이었다.[7] 그러나 2019년에 해외 제조사에서 문제가 발생하여 공급이 중단되었다. 이로 인해 β-락탐계 항생제 생산이 정체되어 예정된 수술을 진행하지 못하는 사례가 잇따랐다.[7]이러한 경험을 바탕으로, 2022년에 경제안보추진법이 성립되면서 β-락탐계 항생물질의 일부를 "특정 중요 물자"로 지정하였다. 이에 따라 원료나 제품의 수입이 중단되어도 국산으로 충당할 수 있도록 제조 설비 비용을 국가가 지원하는 조치가 취해졌다.[7]
4. 합성 및 반응성
β-락탐은 다양한 화학적 방법을 통해 합성될 수 있다.[23]
그리냐르 시약을 사용한 β-아미노산 에스터의 고리화로 치환 β-락탐을 합성하는 브렉포트 합성과 헤르만 슈타우딩거가 아닐린과 벤즈알데히드의 쉬프 염기와 Diphenylketene|디페닐케텐|디페닐케텐영어을 [2+2]고리화 첨가시켜 최초로 β-락탐을 합성하는 방법이 개발되었다.[4][5]
4. 1. 주요 합성 방법
그리냐르 시약을 사용한 β-아미노산 에스터의 고리화로 치환 β-락탐을 합성하는 방법이 있으며, 이를 브렉포트 합성(Breckpot synthesis)이라고 한다.[24][8]
헤르만 슈타우딩거는 1907년, 아닐린과 벤즈알데히드의 쉬프 염기와 디페닐케텐|Diphenylketene|디페닐케텐영어을 [2+2]고리화 부가시켜 최초로 베타-락탐을 합성했다(Ph는 페닐기).[4][5]
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4. 2. 반응성
고리 변형으로 인해 β-락탐은 선형 아마이드나 더 큰 락탐보다 쉽게 가수분해된다. 대부분의 β-락탐 계열 항생제에서 발견되는 것처럼 두 번째 고리에 융합되면 이러한 변형은 더욱 커진다. β-락탐의 아마이드 특성은 시스템의 비평탄성(aplanarity)에 의해 감소하기 때문에 이러한 경향이 나타난다. 이상적인 아마이드 질소 원자는 공명으로 인해 sp2 혼성화되고, sp2 혼성화된 원자는 평면삼각형 분자기하를 갖는다. 피라미드 결합 기하학이 고리 평면에 의해 질소 원자에 가해지면 아마이드 결합의 공명이 감소하고 카보닐이 케톤과 더 비슷해진다. 노벨 화학상 수상자인 로버트 번스 우드워드는 질소(꼭대기)와 인접한 3개의 원자로 정의된 삼각 피라미드의 높이 측정값으로 매개변수 ''h''를 설명했다. ''h''는 β-락탐 결합의 강도에 해당하며, 낮은 수(평면적이고 이상적인 아마이드와 유사함)일수록 결합이 더 강하고 반응성이 작다.[25] 모노박탐은 0.05~0.10 옹스트롬(Å)의 ''h'' 값을 갖는다. 세팔로스포린 계열의 ''h'' 값은 0.20~0.25 Å이다. 페니실린 계열의 ''h'' 값은 0.40~0.50 Å인 반면, 카바페넴 계열 및 클라밤 계열의 ''h'' 값은 0.50~0.60 Å으로, 가수분해에 대한 β-락탐의 반응성이 가장 높다.[26]5. 기타 활용
β-락탐은 개환 중합을 통해 나일론-3 중합체를 형성할 수 있으며, 이는 숙주 방어 펩타이드를 모방하거나 3T3 줄기세포 기능을 자극하는 신호 역할을 할 수 있다.[14]
5. 1. 나일론-3 중합체
새로운 연구에 따르면 β-락탐은 개환 중합 반응을 거쳐 아마이드 결합을 형성하여 나일론-3 중합체가 될 수 있다. 이러한 중합체의 골격은 펩타이드(베타-펩타이드)와 동일하며, 항미생물 펩타이드 등과 유사한 생리적 작용을 한다.[14]5. 2. 항증식제
구조에 β-락탐이 있는 튜불린을 표적으로 하는 항증식제가 보고되었다.[27][28][12][13]참조
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