세팔로스포린

3. 종류

세팔로스포린은 항균 활성에 따라 여러 세대로 분류된다. 세대가 높아질수록 그람 음성균, 혐기성 세균에 대한 활성이 커지고 활성 스펙트럼이 넓어지지만, 그와 반대로 그람 양성균에 대한 효과는 적어지는 경향이 있다.

원형인 세팔로스포린 C와 페니실린 G를 비교했을 때, 페니실린은 거의 그람 음성균에 작용하지 않는 반면, 세팔로스포린은 일부 그람 음성균에도 작용한다. 또한 안정성 면에서는 세팔로스포린이 원래 산에 대한 안정성이 높고, 페니실린 분해 효소에도 어느 정도 내성을 가진다.

1950년대 당시에는 페니실린이 세균 감염증 치료의 주력이었지만, 페니실린은 산에 불안정하여 주사제 이외의 이용은 어려웠고, 병원 내 치료에만 사용되었다. 1960년대부터 페니실린은 내성균 문제가 발생하기 시작했는데, 당시의 내성 발현은 주로 페니실리나아제에 의한 것이었기 때문에, 페니실리나아제에 의한 불활성화를 일으키지 않는 세팔로스포린은 점차 페니실린을 대체하게 되었다. 또한, 세팔로스포린의 경우 페니실린 쇼크와 같은 중증 알레르기 증상의 발현 빈도가 낮다고 여겨졌던 점도 들 수 있다.

2세대 세팔로스포린부터는 산에 안정적인 성질 때문에 경구제가 개발되기 시작했고, 그람 음성균에 대한 항균 스펙트럼 확대와 함께 통원 치료에도 이용할 수 있는 만능 감염 치료제로서의 지위를 굳히면서, 1980년대 이후 세팔로스포린이 항균제의 주력이 되었다.

1980년대에 들어서면서 그람 양성균에 다소 작용이 약한 3세대 세펨에 저항하는 메티실린 내성 황색포도상구균이 등장하여, 특히 대수술로 면역 기능이 저하된 환자에게 기회감염을 일으키는 원내감염이 문제가 되기 시작했다. 즉, 세펨이 정균적이고 3세대가 그람 양성균에 다소 작용이 약하다는 점 때문에, 감기 등 경증 환자를 포함한 세팔로스포린의 다용이 인체와 그 주변에 상재하는 그람 양성균 중에서 내성균을 선발하는 상황을 초래했다고도 생각된다.

세팔로스포린 골격은 변형을 통해 서로 다른 특성을 얻을 수 있다. 일본에서는 1세대 세펨, 2세대 세펨, 3세대 세펨이라고 부르지만, 유럽과 미국에서 말하는 세팔로스포린의 세대와는 일부 일치하지 않는다. 매우 자주 사용되는 분류이지만, 이것은 출시 시기에 따라 분류된 것이며 개별 항균제의 성질을 일률적으로 나타내는 것은 아니라는 의견도 있다. 하지만 대체로 세대가 높아질수록 그람 음성균에 대한 작용 스펙트럼이 증가하고, 그람 양성균에 대한 효과는 약해지는 경향이 있다. 그러나 4세대는 3세대보다 그람 양성균에 대한 효과가 높다.

3. 1. 1세대 세팔로스포린

1세대 세팔로스포린은 연쇄구균과 페니실리나아제 생성균, 메티실린 감수성을 포함한 포도상구균에 항균 스펙트럼을 가지지만, 이들이 원인균인 감염증의 치료제로는 선택되지 않는다. 대장균, 폐렴간균 및 프로테우스균에 다소 작용하지만, Bacteroides fragilis, 장구균, 메티실린 내성 연쇄구균, 녹농균, 아시네토박터속, 엔테로박터속 균, 인돌 양성 프로테우스균, 세라티아균에는 작용하지 않는다.

황색포도상구균과 연쇄구균에 사용하는 세팔로스포린으로는 세파졸린(상품명 세파메진α)이 알려져 있다. 봉와직염, 단독과 같은 연조직 감염증이나 수술 전 상처 감염 예방에 사용하는 경우가 많다.

1세대 약은 피부, 연조직 감염증(SSTI), 치과 치료 등에 사용된다. SSTI는 황색포도상구균이나 렌사구균이 원인이기 때문에 그람음성 간균을 커버할 필요성은 적다. 세팔렉신(상품명 케플렉스(Keflex)) 등이 자주 사용된다.

일본에서는 토리이야쿠힌(鳥居薬品)에서 기획하고 요네 프로덕션에서 제작한 항생 물질 세팔렉신에 대해 소개하는 단편 영화 (Micro-Hunter, 1970년)와 후지사와야쿠힌코교(藤沢薬品工業)(현·아스텔라스제약(アステラス製薬))에서 기획하고 요네 프로덕션에서 제작한 항생 물질 세파졸린에 대해 소개하는 단편 영화(세파메진(セファメジン), 1971년)가 있다.^[43]

3. 2. 2세대 세팔로스포린

세파마이신계(cephamycins)세파마이신(Cephamycins)은 베타락탐계 항생물질의 하나로, 세팔로스포린과 유사한 구조를 가지고 있다. 세팔로스포린과 함께 세펨계 항생물질을 형성한다. 세파마이신은 원래 스트렙토마이세스속(방선균속) 균에서 생산되었지만, 합성으로 생산된 것도 포함한다. 세파마이신계는 세팔로스포린계보다 그람음성균에 대한 작용이 강하고, 베타락타마제에 대한 안정성이 높다. 혐기성균, 장내세균, ESBL에 대한 감수성이 기대된다.

3. 3. 3세대 세팔로스포린

3. 4. 4세대 세팔로스포린

3. 5. 5세대 세팔로스포린

4. 작용 기전

세팔로스포린은 세균살상성 항생제이며, 다른 베타락탐계 항생제와 마찬가지로 세균 세포벽을 구성하는 펩티도글리칸 층의 합성을 방해한다. 펩티도글리칸 층은 세포벽 구조의 완전성에 중요한 역할을 한다. 펩티도글리칸 합성의 최종 펩티드교차결합 단계는 페니실린 결합 단백질(PBPs)에 의해 촉진된다. PBP는 무로펩티드(펩티도글리칸 전구체) 끝의 D-Ala-D-Ala에 결합하여 펩티도글리칸을 가교결합한다. β-락탐계 항생제는 D-Ala-D-Ala 부위를 모방하여 PBP에 의한 펩티도글리칸 가교결합을 비가역적으로 억제한다.^[18]

세팔로스포린은 페니실린과 유사한 기전으로 세균의 세포벽 펩티도글리칸 합성을 방해하여, 가교에 필요한 최종 단계의 펩티드 간 결합 반응을 저해한다.

페니실린의 경우 펩티도글리칸 합성 저해로 인해 세포막이 삼투압에 견디지 못하고 용균 현상을 거쳐 "살균 작용"으로 작용하는 경우가 많은 반면, 세팔로스포린의 경우 세포벽 변성에 의해 세포 분열을 저해함으로써 세균의 증식을 억제하는 경우가 많으므로 이 작용은 "정균 작용"이라고 불린다. 두 가지의 차이는 저해하는 효소의 차이와 페니실린이 주로 그람 양성균에 사용되고, 그람 양성균의 세포벽은 용균되기 쉬운 것에도 기인한다.

5. 특징

페니실린과 비교했을 때, 세팔로스포린은 산에 더 안정적이고 페니실린 분해 효소에 대한 내성도 어느 정도 가지며, 일부 그람 음성균에도 작용한다.^[1] 페니실린 쇼크와 같은 중증 알레르기 증상 발현 빈도가 낮은 것으로 알려져 있다.^[1]

6. 내성

세팔로스포린에 대한 내성은 기존 PBP 성분의 친화력 감소 또는 추가적인 β-락탐 비의존성 PBP 획득으로 발생할 수 있다. 다른 β-락탐 항생제(예: 페니실린)와 비교하여 β-락타마제에 대한 감수성이 낮다. 현재 ''시트로박터 프룬디'', ''엔테로박터 클로아카에'', ''임균'', ''대장균'' 균주는 세팔로스포린에 내성이 있다. 일부 ''모르가넬라 모르가니'', ''프로테우스 불가리스'', ''프로비덴시아 레트게리'', ''녹농균'', ''세라티아 마르세센스'', ''클렙시엘라 뉴모니아'' 균주도 다양한 정도로 세팔로스포린에 대한 내성을 나타낸다.^[19][20]

7. 부작용

세팔로스포린 치료와 관련된 일반적인 약물 부작용(ADRs)에는 설사, 메스꺼움, 발진, 전해질 장애, 주사 부위의 통증 및 염증(환자의 1% 이상) 등이 있다. 드문 부작용(환자의 0.1–1%)으로는 구토, 두통, 현기증, 구강 및 질 칸디다증, 위막성 대장염, 수퍼 감염, 호산구증가증, 신독성, 호중구감소증, 혈소판감소증, 발열 등이 있다.^[7]

페니실린 및/또는 카바페넘에 알레르기 과민반응을 보이는 환자의 10%가 세팔로스포린과 교차 반응을 보인다는 통계는 1975년 연구에서 비롯되었다.^[8] 이후 이 수치는 널리 인용되었으나, 최근 연구에 따르면 2세대 이후 세팔로스포린의 경우 교차 반응률이 훨씬 낮다.^[8][10] 영국 국립 의약품집은 과거 광범위한 경고를 발표했지만, 2008년 9월판 이후 세픽심, 세푸록심 경구제와 세프타지딤, 세프트리악손 주사제는 신중하게 사용할 수 있다고 제안한다. 세파클러, 세파드록실, 세팔렉신, 세프라딘은 사용하지 말 것을 권장한다.^[11] 2012년 문헌 고찰에서도 3세대 및 4세대 세팔로스포린의 위험은 무시해도 될 정도로 낮다는 것이 확인되었다.^[12]

8. 임상적 분류 (한국)

한국에서는 세팔로스포린을 임상적 적용에 따라 다음과 같이 분류하기도 한다.

• '''세팔로스포린계(cephalosporins) 주사제'''

• '''경구용 세팔로스포린계(cephalosporins)'''

• '''세파마이신계(cephamycins)'''

• '''옥사세펨계(oxacephems) 주사제'''

• '''녹농균용 세펨'''

황색포도상구균, 연쇄구균에는 세파졸린을 사용하며, 급성 지역사회 획득 폐렴 및 요로감염증에는 세포티암, 세프트리악손, 세포탁심, 세푸록심 등을 사용한다. 장내세균, 혐기성균에는 세파마이신(세프메타졸, 세프부페라존) 등을 사용하며, 녹농균에는 세페핌, 세프타지딤을 사용한다.

8. 1. 황색포도상구균, 연쇄구균에 사용하는 세팔로스포린

9. 생합성

세팔로스포린의 생합성 초기 단계는 페니실린 생합성 과정과 동일하며, 페니실린 N으로부터 생합성된다. ACV 트리펩타이드(δ-(L-α-아미노아디페이트)-L-시스테인-D-발린)를 출발 원료로 하여 isopenicillin-N-synthetase (EC 1.21.3.1) 효소에 의해 세팔로스포린류도 생합성된다. 3위 아미노 측쇄의 카르복실산 성분은 기질 특이성이 낮은 효소 N-acyltransferase의 작용에 의해 교환되어 세팔로스포린 C, P 등이 생성된다.

10. 구조

세팔로스포린은 6원자 디하이드로티아진 고리를 포함하고 있다. 3번 위치의 치환은 일반적으로 약리학적 특성에 영향을 미치고, 7번 위치의 치환은 항균 활성에 영향을 미치지만, 이는 항상 그런 것은 아니다.^[4]

참조

_[1] DorlandsDict cephalosporin
_[2] 서적 Oxford Handbook of Infectious Diseases and Microbiology https://books.google[...] OUP Oxford 2009
_[3] Q
_[4] 웹사이트 Cephalosporins and vancomycin http://www.columbia.[...] Columbia University 2022-10-15
_[5] 웹사이트 Cephalosporins – Infectious Diseases https://www.merckman[...] 2019-05-15
_[6] 서적 StatPearls StatPearls
_[7] 논문 Penicillin allergy and the cephalosporins 1975-09-01
_[8] 논문 In patients allergic to penicillin, consider second and third generation cephalosporins for life threatening infections 2007-11-01
_[9] 서적 Australian Medicines Handbook Australian Medicines Handbook 2006
_[10] 논문 Cephalosporins can be prescribed safely for penicillin-allergic patients http://www.jfponline[...] 2006-02-01
_[11] 서적 British National Formulary https://archive.org/[...] BMJ Publishing Group Ltd and Royal Pharmaceutical Society Publishing 2008-09-01
_[12] 논문 The use of cephalosporins in penicillin-allergic patients: a literature review 2012-05-01
_[13] 논문 The effect of cephalosporin antibiotics on alcohol metabolism: a review 1987-05-01
_[14] 논문 Mechanism of cephalosporin-induced hypoprothrombinemia: relation to cephalosporin side chain, vitamin K metabolism, and vitamin K status 1988-01-01
_[15] 서적 Goldfrank's toxicologic emergencies McGraw-Hill
_[16] 논문 Cephalosporin induced disulfiram-like reaction: a retrospective review of 78 cases 2014-01-01
_[17] 논문 Fact versus Fiction: a Review of the Evidence behind Alcohol and Antibiotic Interactions 2020-02-01
_[18] 논문 Mechanism of action of penicillins: a proposal based on their structural similarity to acyl-D-alanyl-D-alanine 1965-10-01
_[19] 웹사이트 Cephalosporin spectrum of resistance http://antibiotics.t[...] 2012-07-01
_[20] 논문 First Penicillin-Binding Protein Occupancy Patterns of β-Lactams and β-Lactamase Inhibitors in Klebsiella pneumoniae 2018-06-01
_[21] 뉴스 Cephalosporins – Infectious Diseases – Merck Manuals Professional Edition https://www.merckman[...] 2018-06-14
_[22] 서적 Recent Progress in the Chemical Synthesis of Antibiotics
_[23] 웹사이트 Case Based Pediatrics Chapter http://www.hawaii.ed[...]
_[24] 서적 StatPearls StatPearls Publishing 2023-01-01
_[25] 논문 Ceftaroline: A New Cephalosporin with Activity against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) 2011-02-01
_[26] 웹사이트 Internetowa Encyklopedia Leków http://www.leki.med.[...] leki.med.pl 2007-03-03
_[27] 서적 The Antimicrobial Drugs Oxford University Press 2000-01-01
_[28] 논문 Update to CDC's Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010: oral cephalosporins no longer a recommended treatment for gonococcal infections https://www.cdc.gov/[...] 2012-08-01
_[29] 서적 StatPearls 2021-01-01
_[30] 서적 Infectious Diseases of the Female Genital Tract https://books.google[...] Lippincott Williams & Wilkins 2009-03-01
_[31] 웹사이트 CHEBI:140376 – cefiderocol https://www.ebi.ac.u[...] EMBL-EBI
_[32] 논문 Ceftobiprole: a new option for treatment of skin and soft-tissue infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus http://doc.rero.ch/r[...] 2008-03-01
_[33] 논문 Update on the treatment of diabetic foot infections 2007-07-01
_[34] 논문 New antimicrobial agents for methicillin-resistant Staphylococcus aureus 2009-12-01
_[35] 논문 In vitro and in vivo activities of a new cephalosporin, FR264205, against Pseudomonas aeruginosa 2007-03-01
_[36] 논문 Synthesis and SAR of novel parenteral anti-pseudomonal cephalosporins: discovery of FR264205 2008-09-00
_[37] 논문 Antimicrobial activity of CXA-101, a novel cephalosporin tested in combination with tazobactam against Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, and Bacteroides fragilis strains having various resistance phenotypes 2011-05-00
_[38] 논문 In vivo activities of ceftolozane, a new cephalosporin, with and without tazobactam against Pseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae, including strains with extended-spectrum β-lactamases, in the thighs of neutropenic mice 2013-04-00
_[39] 논문 Ceftolozane/tazobactam: a novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination with activity against multidrug-resistant gram-negative bacilli 2014-01-00
_[40] 서적 Cures out of Chaos CRC Press 1998-00-00
_[41] 간행물 外来で経口第3世代セファロスポリン系薬を使う機会は限られているってホント？ 2015-05-10
_[42] 뉴스 「だいたいウンコになる」抗菌薬にご用心！ http://medical.nikke[...] 日経BP 2021-01-26
_[43] 보도자료 医療用医薬品「セファメジンα」新型キット新発売のお知らせ https://www.astellas[...] アステラス製薬 2014-08-15
_[44] 백과사전 cephalosporin
_[45] 서적 Oxford Handbook of Infectious Diseases and Microbiology https://books.google[...] OUP Oxford 2009-00-00
_[46] Wikidata