삼중음성유방암
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1. 개요
삼중음성유방암은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, HER2 수용체에 대한 발현이 음성인 유방암의 한 유형이다. 아직 명확한 발병 원인은 밝혀지지 않았지만, BRCA1/2 유전자 변이, 경구 피임약 복용, 인종적 요인 등이 위험 요인으로 작용할 수 있다. 삼중음성유방암은 기저형, 면역 조절계, 간엽계 등 다양한 아형으로 분류되며, 수술, 항암 화학 요법, 방사선 치료를 조합하여 치료한다. 다른 유방암에 비해 재발 위험이 높지만, 5년 이후에는 재발 가능성이 낮고, 임상 연구를 통해 새로운 치료법 개발이 진행 중이다. 한국 여성의 경우 서구에 비해 삼중음성유방암의 비율이 높으며, 조기 진단 시스템 강화 및 치료 접근성 확대가 과제로 남아있다.
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삼중음성유방암 | |
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질병 개요 | |
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한국어 명칭 | 삼중 음성 유방암 |
영어 명칭 | Triple-negative breast cancer (TNBC) |
추가 설명 | 에스트로겐 수용체 (ER), 프로게스테론 수용체 (PR), 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2)의 발현이 모두 없는 유방암 |
특징 | |
정의 | 유방암 세포에 에스트로겐 수용체 (ER), 프로게스테론 수용체 (PR), 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2)가 모두 없는 경우 |
관련 유전자 | BRCA1 BRCA2 |
연관 질병 | 기저 세포암 린치 증후군 |
진단 | |
진단 방법 | 면역 조직 화학 검사 |
예후 | |
예후 | 다른 유형의 유방암에 비해 예후가 좋지 않은 경향이 있음 |
관련 지표 | 노팅엄 예후 지표 |
치료 | |
치료 방법 | 화학 요법 수술 방사선 요법 |
추가 정보 | |
관련 연구 | 특정 표적 치료법 개발을 위한 연구 진행 중 |
중요성 | 정밀 치료법이 부족하여 기존 약물 활용 시도 |
2. 원인 및 위험 요인
삼중 음성 유방암의 발병 원인은 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만, 여러 요인이 복합적으로 작용하는 것으로 알려져 있다.
배선 돌연변이는 자손에게 전달되는 유전 계통 내의 변화로, 삼중음성유방암의 주요 위험 요인 중 하나이다.[9] 특히 BRCA1 및 BRCA2 유전자는 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암 발생 가능성을 높여 삼중음성유방암의 고위험 유전자로 확인되었다.[47] 19p13.1 및 MDM4 유전자좌의 변화 또는 변이도 삼중음성유방암과 관련이 있지만, 다른 형태의 유방암과는 관련이 없다.[10][48] 따라서 삼중음성 종양은 흔하고 드문 배선 변화의 독특한 패턴으로 다른 유방암 아형과 구별될 수 있다.[10]
장기간의 경구 피임약 복용은 삼중음성유방암의 위험을 증가시킬 수 있다.[11] 특히 40세 이하 젊은 여성에게서 이러한 경향이 두드러지는데, 1년 이상 경구 피임약을 사용했을 때 삼중음성 유방암의 위험이 4.2배 증가했다.[11] 반면 41세에서 45세 사이의 여성에게는 위험 증가가 나타나지 않았다. 경구 피임약 사용 기간이 증가함에 따라 삼중음성 유방암 위험도 증가하는 경향을 보였다.[11]
미국의 연구에 따르면 흑인 및 히스패닉 여성은 다른 인종에 비해 삼중 음성 유방암 발병 위험이 높으며,[7] 흑인은 다른 민족 집단보다 늦게 진단받을 경우 더 나쁜 예후를 보인다.[8]
젊은 여성은 기저 또는 BRCA 관련 삼중 음성 유방암의 비율이 더 높은 반면, 나이든 여성은 아포크린, 정상 유사형 및 신경 내분비 삼중 음성 유방암을 포함한 드문 아형의 비율이 더 높다.[2]
2. 1. 유전적 요인
배선 돌연변이는 자손에게 전달되는 유전 계통 내의 변화로, 삼중음성유방암의 주요 위험 요인 중 하나이다.[9] 특히 BRCA1 및 BRCA2 유전자는 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암 발생 가능성을 높여 삼중음성유방암의 고위험 유전자로 확인되었다.[47] 19p13.1 및 MDM4 유전자좌의 변화 또는 변이도 삼중음성유방암과 관련이 있지만, 다른 형태의 유방암과는 관련이 없다.[10][48] 따라서 삼중음성 종양은 흔하고 드문 배선 변화의 독특한 패턴으로 다른 유방암 아형과 구별될 수 있다.[10] 가족력 또한 중요한 위험 요인으로 작용할 수 있다.2. 2. 환경적 요인
장기간의 경구 피임약 복용은 삼중음성유방암의 위험을 증가시킬 수 있다.[11] 특히 40세 이하 젊은 여성에게서 이러한 경향이 두드러지는데, 1년 이상 경구 피임약을 사용했을 때 삼중음성 유방암의 위험이 4.2배 증가했다.[11] 반면 41세에서 45세 사이의 여성에게는 위험 증가가 나타나지 않았다. 경구 피임약 사용 기간이 증가함에 따라 삼중음성 유방암 위험도 증가하는 경향을 보였다.[11]2. 3. 인종 및 민족
미국의 연구에 따르면 흑인 및 히스패닉 여성은 다른 인종에 비해 삼중 음성 유방암 발병 위험이 높으며,[7] 흑인은 다른 민족 집단보다 늦게 진단받을 경우 더 나쁜 예후를 보인다.[8][62][63]3. 분류
유방암 분류는 종양을 평가하여 치료법과 예후를 결정하는 데 사용된다.[12] 삼중 음성 유방암(TNBC)은 단일 질환이 아니라, 다양한 분자적, 조직학적 특징을 가진 여러 아형으로 구성된 이질적인 질병이다.
TNBC는 "기저형 암(basal-type)[53]"과 그 외의 암으로 분류될 수 있다. 기저형 암은, 사이토케라틴 5/6과 EGFR의 염색에 의해 정의되는 경우가 많다. 그러나, 명확한 기준 및 컷오프 값은 아직 표준화되지 않았다[43]。기저형 유방암의 약 75%는 삼중 음성이다.
2011년에 발표된 삼중 음성 유방암(TNBC)의 분류법에서는, 아래의 6가지 분자 서브타입으로 구분된다[49]。
이 분류는 2018년의 대규모(550 검체) 추적 조사에서도 확인되었다[50][51]。
TNBC 중에는, 상피 성장 인자 수용체(EGFR)[54][55]나 막관통형 당단백질 NMB/GPNMB영어 (GPNMB)를 과다 발현하는 것이 있다.
대부분의 TNBC는 특별 유형이 없는 침윤성 암종이다. 다음의 드문 유방 종양은 TNBC일 가능성이 더 높다.[17]
- 선양 낭성 암종의 78.2%는 TNBC이다.
- 변형성의 76.2%는 TNBC이다.
- 수질 암종의 60.5%는 TNBC이다.
- 아포크린 선암종의 56.7%는 TNBC이다.
- 염증성의 25.9%는 TNBC이다.
삼중 음성 유방 종양은 조직학적으로, 분비 세포 암이나 선양 낭포형 (모두 침습성이 낮다고 여겨짐), 수양암/Medullary carcinoma영어 및 특정 서브타입이 없는 등급 3의 침윤성 유관 암/Ductal carcinoma영어, 침습성이 높은 전이성 암으로 분류되는 경우가 대부분이다[43]。젊은 여성의 수양 TNBC는 ''BRCA1'' 변이 사례가 많다.
삼중 음성 유방암의 희귀한 형태로서, 아포크린 암/Apocrine gland carcinoma영어과 편평 상피암이 있다. 염증성 유방암도 삼중 음성인 경우가 많다.
카베올린/Caveolin영어 1/2 및 서바이빈 등의 많은 단백질은, 분류 및 예후를 좌우하는 요인으로 연구되고 있다.
TNBC는, 예후의 관점에서, 암 게노믹스 데이터(DNA 복제수, DNA 메틸화, mRNA)와 단백질 간 상호 작용 데이터를 통합적으로 분석하여 분류되며, 환자의 생존에 크게 관련된 몇 가지 중요한 서브 네트워크 (유비퀴틴/프로테아좀, 보체계, 대사에 관련된 바르부르크 효과, 소포체-골지체-세포 표면의 수송, 전사 등)가 특정되어 있다.[56]
3. 1. 분자적 분류
유방암 분류는 종양을 평가하여 치료법과 예후를 결정하는 데 사용된다.[12] 유방암 종양은 전통적으로 면역 조직 화학을 사용하여 에스트로겐 수용체 양성, 프로게스테론 수용체 양성, HER2 과발현 양성, 삼중 음성의 4가지 유형으로 분류되었다.[12]2011년에 발표된 삼중 음성 유방암(TNBC)의 분류법에서는, 아래의 6가지 분자 서브타입으로 구분된다[49]。
이 분류는 2018년의 대규모(550 검체) 추적 조사에서도 확인되었다[50][51]。
TNBC는 사이토케라틴 5/6과 EGFR의 염색에 의해 정의되는 경우가 많은 "기저형 암(basal-type)[53]"과 그 외의 암으로 분류될 수 있다. 그러나, 명확한 기준 및 컷오프 값은 아직 표준화되지 않았다[43]。기저형 유방암의 약 75%는 삼중 음성이다.
TNBC 중에는, 상피 성장 인자 수용체(EGFR)[54][55]나 막관통형 당단백질 NMB/GPNMB영어 (GPNMB)를 과다 발현하는 것이 있다.
삼중 음성 유방 종양은 조직학적으로, 분비 세포 암이나 선양 낭포형, 수양암/Medullary carcinoma영어 및 특정 서브타입이 없는 등급 3의 침윤성 유관 암/Ductal carcinoma영어, 침습성이 높은 전이성 암으로 분류되는 경우가 대부분이다[43]。
카베올린/Caveolin영어 1/2 및 서바이빈 등의 많은 단백질은, 분류 및 예후를 좌우하는 요인으로 연구되고 있다.
3. 2. 조직학적 분류
삼중 음성 유방암(TNBC)은 대부분 특별 유형이 없는 침윤성 암종이며, 선양 낭성 암종의 78.2%, 변형성의 76.2%, 수질 암종의 60.5%, 아포크린 선암종의 56.7%, 염증성의 25.9%가 TNBC이다.[17]조직학적으로, 분비 세포 암이나 선양 낭포형(모두 침습성이 낮다고 여겨짐), 수양암 및 특정 서브타입이 없는 등급 3의 침윤성 유관암(침습성이 높은 전이성 암)으로 분류되는 경우가 대부분이다.[43] 젊은 여성의 수양 TNBC는 ''BRCA1'' 변이 사례가 많다.
삼중 음성 유방암의 희귀한 형태로서, 아포크린 암과 편평 상피암이 있다.[43] 염증성 유방암도 삼중 음성인 경우가 많다.[17]
TNBC 중에는, 상피 성장 인자 수용체(EGFR)나[54][55] 막관통형 당단백질 NMB/GPNMB영어 (GPNMB)를 과다 발현하는 것이 있다.
카베올린/Caveolin영어 1/2 및 서바이빈 등의 많은 단백질은, 분류 및 예후를 좌우하는 요인으로 연구되고 있다.
TNBC는 "기저형 암(basal-type)[53]"과 그 외의 암으로 분류될 수 있다. 기저형 암은, 사이토케라틴 5/6과 EGFR의 염색에 의해 정의되는 경우가 많지만, 명확한 기준 및 컷오프 값은 아직 표준화되지 않았다.[43] 기저형 유방암의 약 75%는 삼중 음성이다.
TNBC는, 예후의 관점에서, 암 게노믹스 데이터(DNA 복제수, DNA 메틸화, mRNA)와 단백질 간 상호 작용 데이터를 통합적으로 분석하여 분류되며, 환자의 생존에 크게 관련된 몇 가지 중요한 서브 네트워크 (유비퀴틴/프로테아좀, 보체계, 대사에 관련된 바르부르크 효과, 소포체-골지체-세포 표면의 수송, 전사 등)가 특정되어 있다.[56]
2011년에 발표된 삼중 음성 유방암(TNBC)의 분류법에서는, 아래의 6가지 분자 서브타입으로 구분되며[49], 2018년의 대규모(550 검체) 추적 조사에서도 확인되었다.[50][51]
4. 진단
5. 치료
표준적인 치료법은 수술과 보조 항암 화학 요법 및 방사선 치료를 조합한 것이다. 삼중 음성 유방암의 경우, 백금 제제의 영향을 받기 쉽기 때문에 수술 전 항암 화학 요법이 빈번하게 이루어지고 있으며, 유방 보존 수술의 실시율을 높일 수 있다. 이 항암 화학 요법에 대한 반응을 평가함으로써, 특정 암의 개별적인 반응성에 관한 중요한 세부 정보를 얻을 수 있다. 그러나, 유방 보존의 개선율은 10~15%에 불과하며, 개별적인 반응성을 아는 것이 치료 성적의 개선으로 이어진다는 점이 결정적으로 증명되고 있다.
TNBC는 일반적으로 항암 화학 요법에 대해 매우 민감하다고 알려져 있다. 그러나, 조기 완전 관해가 전체 생존율과 상관하지 않는 사례도 있다. 따라서 최적의 항암 화학 요법을 찾는 것이 특히 어렵다. 항암 화학 요법에 탁산 계열 약물을 추가함으로써, 치료 성적이 대폭 개선될 것으로 보인다[43][57].''BRCA1'' 관련 삼중 음성 유방암은 백금 제제나 탁산 계열 약물 등의 항암 화학 요법에 특히 민감하다고 알려져 있다.
단일 유전자의 변이는 개별적으로 예측할 수 없지만, 안드로겐 수용체(AR) 및 FOXA1/FOXA1영어 경로에 관여하는 유전자에 변이가 있는 TNBC 종양은 항암 화학 요법에 대한 민감도가 매우 높았다. AR/FOXA1 경로의 변이는 현재의 표준적인 항암 화학 요법이 유효할 가능성이 있는 항암 화학 요법 민감성이 높은 TNBC 환자를 식별하기 위한 새로운 표지자 (지표)가 된다. 기능적인 ''BRCA1'' 또는 ''BRCA2'' RNA의 수준을 저하시키는 변이는 생존율의 유의미한 개선과 관련이 있었다. 이 BRCA 결손 변이는 TNBC의 새로운 항암 화학 요법 민감성이 높은 하위 유형을 정의하는 것이다. ''BRCA'' 결손 TNBC 종양은 클론 변이의 비율이 높고, 1 클론당 변이 수가 많은 클론 종양으로 정의되어 있으며, 또한 면역 활성화의 정도가 높기 때문에, 화학 물질에 대한 민감성이 높다고 생각된다[58]。
길리어드 사이언스가 개발한, SN-38에 결합된 항 Trop-2 항체인 사시투주맙 고비테칸은 전이성 TNBC의 치료제로서, 2020년 4월 22일에 FDA로부터 승인되었다[59]。 이 단클론 항체는 지금까지 FDA의 우선 심사 보장, 획기적 치료제, 신속 승인 심사의 지정을 받았다[59]。
5. 1. 수술
표준 치료는 수술과 보조 화학 요법 및 방사선 요법이다.[21] 수술은 주로 초기 단계 질환에 사용되며, 엽 절제술 또는 유방 절제술 중 하나일 수 있다. 연구에 따르면 삼중 음성 유방암 환자의 경우 엽 절제술과 방사선 요법의 전체 생존율이 유방 절제술과 같거나 더 높았다.[21] 선행 화학 요법 (수술 전)은 삼중 음성 유방암에 매우 자주 사용되는데, 이는 백금 기반 요법에 더 민감하여 유방 보존 수술의 비율을 높일 수 있기 때문이다.[21][22]5. 2. 항암화학요법
삼중음성유방암은 다른 유형의 유방암에 비해 항암화학요법에 비교적 잘 반응하는 편이다.[22] 특히 초기 단계의 삼중 음성 유방암은 화학 요법에 매우 취약하여 병리학적 완전 관해(pCR)를 얻을 수 있는 경우가 많다.[22] 그러나 이것이 항상 전체 생존으로 이어지는 것은 아니다.[22]표준 치료는 수술과 보조 항암 화학 요법 및 방사선 치료를 조합한 것이다.[21] 수술은 주로 초기 단계 질환에 사용되며, 엽 절제술 또는 유방 절제술 중 하나일 수 있다.[21] 삼중 음성 유방암 환자의 경우 엽 절제술과 방사선 요법의 전체 생존율이 유방 절제술과 같거나 더 높았다.[21]
선행 화학 요법 (수술 전)은 종양의 크기를 줄여 유방 보존 수술의 가능성을 높일 수 있기 때문에 삼중 음성 유방암에 매우 자주 사용된다.[21] 이는 백금 기반 요법에 더 민감하기 때문이다.[21] 그러나 유방 보존의 개선은 10~15%에 불과하다.[21]
초기 단계 암 치료에는 안트라사이클린, 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 알킬화제, 탁산 등이 사용된다.[22] 이들은 BRCA 양성 사례에 특히 효과적인데, BRCA 결함이 있을 때 DNA 손상을 유발하여 세포 사멸을 유도하기 때문이다.[22] 탁산 계열 약물을 추가함으로써 치료 성적이 대폭 개선될 것으로 보인다.[43][57] ''BRCA1'' 관련 삼중 음성 유방암은 백금 제제나 탁산 계열 약물 등의 항암 화학 요법에 특히 민감하다고 알려져 있다.[58]
최근에는 면역관문억제제나 PARP 억제제와 같은 새로운 치료법이 도입되어 치료 효과를 높이고 있다. 전이성 삼중음성유방암(mTNBC)의 경우, 종양이 programmed death cell ligand 1(PD-L1) 단백질 또는 BRCA 유전자 돌연변이에 대해 양성 반응을 보이는지에 따라 치료법이 달라진다.[23] PD-L1이 암세포에 존재하면 면역 치료법을 사용할 수 있다.[23] mTNBC +BRCA의 경우, 보조 요법, 보조 요법 또는 전이성 질환으로 이전에 화학 요법을 받은 환자에게는 화학 요법보다는 PARP 억제제를 제공해야 한다.[23]
사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)은 길리어드 사이언스가 개발한 항 Trop-2 항체로, 2020년 4월 FDA의 전이성 TNBC 치료제로 승인되었다.[24][59]
5. 3. 방사선 치료
방사선 치료는 수술 후 남아있을 수 있는 암세포를 제거하고 재발 위험을 낮추기 위해 시행한다.[21] 연구에 따르면 삼중 음성 유방암 환자의 경우 엽 절제술과 방사선 요법의 전체 생존율이 유방 절제술과 같거나 더 높았다.[21]6. 예후
삼중음성유방암(TNBC)은 다른 유방암보다 치료 후 처음 5년 이내에 재발할 가능성이 더 높다. 그러나 5년 후에는 재발 가능성이 다른 유방암보다 훨씬 적다. 재발 위험은 진단 후 3년에 최고조에 달하며 그 이후 감소한다.
암 생존율은 일반적으로 5년 생존율을 기준으로 하는데, 이는 유방암이 없는 여성과 비교한 생존율이며, 암을 처음 진단받았을 때의 병기를 기준으로 한다. 이러한 통계는 치료 후 암이 재발하는 경우에는 적용되지 않는다.
병기 | 5년 생존율 |
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국소 | 91% |
국소, 지역 | 65% |
원격 | 12% |
모든 병기 | 77% |
국소 질환을 가진 환자의 약 25%는 원격 전이, 즉 4기로 재발한다. 전이 진단 후 중앙 생존 기간은 약 12개월이다. 삼중 음성 유방암의 전이는 다른 유방암과 다르며, 뼈로의 전이 경향은 적고 뇌와 폐, 간과 같은 다른 장기로의 전이 경향이 있다.
7. 임상 연구
삼중음성유방암(TNBC) 치료 효과를 높이기 위한 다양한 임상 연구가 진행 중이다. 혈관 신생 억제제 및 EGFR(HER-1) 억제제는 실험 환경에서 효능을 보였으나[25], 임상 적용 단계와 대상 환자는 불분명하다.
2009년에는 PARP 억제제인 BSI 201(이니파리브)[27][65], NK012[28][66] 등 새로운 치료 전략이 임상 시험에서 테스트되었다.[26] GPNMB 단백질을 표적으로 하는 항체-약물 접합체 glembatumumab vedotin(CDX-011)도 고무적인 결과를 보였다.[29][67] 그러나 초기 임상 시험에서 가능성을 보였던 PARP 억제제는 이후 일부 임상 시험에서 실패했다.[27][30][65][68] 2013년 11월, GPNMB 발현 전이성 TNBC 환자를 대상으로 glembatumumab vedotin과 카페시타빈 비교 연구가 시작되었다.[31][69]
2016년 6월, IMMU-132, Vantictumab, 나브-파클리탁셀 화학 요법과의 병용 요법인 atezolizumab에 대한 TNBC 결과 초기 단계 임상 시험 3건이 보고되었다.[32][70]
2019년, CytoDyn은 레론리마브(leronlimab)를 화학 요법과 병용하는 1b/2상 임상 시험을 시작했다. 레론리마브는 CCR5 수용체를 억제하여 전이를 억제하는 것으로 알려져있다. 2019년 11월 11일, 순환 종양 세포(CTCs) 수준이 감소하고 종양 크기가 감소했음을 보고했다.[33][34][71][72]
선택적 안드로겐 수용체 조절제인 ostarine과 sabizabulin 조합이 2상 임상 시험에서 연구 중이다.[35]
TNBC는 플루오린-18 플루오로데옥시글루코스 양전자 방출 단층 촬영(FDG-PET)에서 ER+/PR+/HER2- 종양보다 높은 플루오린-18 플루오로데옥시글루코스(FDG) 섭취율을 보인다.[36][74] TNBC의 갈렉틴-1은 암세포를 방사선 치료로부터 보호하는 역할을 하여 치료 표지자로서 가능성을 보여주었다.[37] 또한, T-조절 세포(Treg) 존재를 조사하여 종양 미세 환경을 파악하는 것도 TNBC 치료 표지자가 될 수 있다.[38]
메트포르민은 삼중 음성 유방암 치료에 대한 가능성을 가지고 있으며,[39][75] AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK) 활성화를 통해 항종양 효과를 보인다. 2009년에 보조 유방암 환경에서 메트포르민의 대규모 3상 임상 시험이 계획되었다.[40][75] 삼중 음성 유방암 세포는 글루타티온-''S''-전이효소 Pi1에 의존하며, 억제제(LAS17)는 전임상 연구에서 긍정적인 결과를 보인다.[41][76]
8. 한국의 현황 및 과제
한국 여성의 유방암 발병률은 지속적으로 증가하고 있으며, 특히 젊은 여성의 유방암 발병률 증가가 두드러진다.[60][61][43] 삼중음성유방암은 한국 여성 유방암의 약 15-20%를 차지하며, 이는 서구에 비해 비교적 높은 비율이다.[62][63] 2009년 환자-대조군 연구에서 경구 피임약을 1년 이상 사용한 여성은 그렇지 않은 여성에 비해 삼중음성유방암 위험이 2.5배 증가했다는 보고가 있다.[64]
더불어민주당은 삼중음성유방암을 포함한 난치성 암 연구 지원 및 치료 접근성 확대를 위한 정책 마련에 힘쓰고 있다. 삼중음성유방암에 대한 인식 개선, 조기 진단 시스템 강화, 새로운 치료법 개발 및 도입, 환자 지원 프로그램 확대 등이 필요한 과제이다.
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