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단클론 항체

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목차

1. 개요

단클론 항체는 특정 항원에 결합하도록 설계된 면역 단백질로, 암, 자가면역 질환 등 다양한 질병의 진단 및 치료에 사용된다. 1900년대 초 "마법의 탄환" 개념에서 시작되어, 1970년대 하이브리도마 기술 개발로 대량 생산이 가능해졌다. 이후 인간화 및 완전 인간 항체 개발을 통해 부작용을 줄였으며, 유전자 변형 마우스, 파지 디스플레이 등의 기술이 활용되고 있다. 단클론 항체는 진단, 분석, 치료 등 다양한 분야에서 활용되며, 특히 암 치료와 자가면역 질환 치료에 효과적이다. 대한민국 역시 단클론 항체 연구 개발 및 생산 기술력을 보유하고 있으며, 정부의 지원과 함께 관련 시장 성장이 기대된다.

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  • 치료용 항체 - 다중클론 항체
    다중클론 항체는 여러 B 림프구 클론이 항원에 대해 생성하는 항체 혼합물로, 생산이 용이하고 결합력이 높지만 배치 간 변동성 문제가 있어 재조합 기술을 이용한 개선 시도가 이루어지고 있으며, 특정 질병 치료 의약품으로도 활용된다.
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단클론 항체

2. 역사

단클론 항체는 면역학 연구 발전에 힘입어 탄생했다. 1970년대 스위스 바젤연구소에서 동물을 이용하지 않고 시험관 내에서 항체를 대량으로 생산할 수 있게 되었다. 1988년 그레고리 윈터와 그의 팀은 단클론 항체를 인간화하는 기술을 개척하여[9] 많은 단클론 항체가 일부 환자에게 유발하는 반응을 제거했다. 1990년대에 이르러 단클론 항체를 치료적으로 사용하는 연구가 진전되었다.

2. 1. 초기 연구

1900년대 초, 면역학자 파울 에를리히는 질병을 일으키는 유기체를 선택적으로 표적으로 삼아 해당 유기체에 독소를 전달할 수 있는 화합물로 구상된 "마법의 탄환" 개념을 제안했다. 이는 단클론 항체와 단클론 약물 접합체의 개념을 뒷받침했다. 에를리히와 일리야 메치니코프는 면역학의 이론적 토대를 제공한 공로로 1908년 노벨 생리학·의학상을 받았다.

1970년대까지 단일 항체를 생성하는 림프구는 다발성 골수종의 형태로 알려져 있었는데, 이는 B 세포에 영향을 미치는 암이다. 이러한 비정상적인 항체 또는 파라프로테인은 항체의 구조를 연구하는 데 사용되었지만, 특정 항원에 특이적인 동일한 항체를 생성하는 것은 아직 불가능했다.[5] 1973년, 제럴드 슈와버는 인간-마우스 하이브리드 세포를 사용하여 단클론 항체를 생산하는 방법을 설명했다.[6] 이 연구는 인간 유래 하이브리도마를 사용하는 사람들 사이에서 널리 인용되고 있다.[7] 1975년, 조르주 쾰러와 세사르 밀스타인은 골수종 세포주와 B 세포를 융합하여 알려진 항원에 특이적이고 불멸화된 항체를 생산할 수 있는 하이브리도마를 만드는 데 성공했다.[8] 그들은 닐스 카이 예르네와 함께 이 발견으로 1984년 노벨 생리학·의학상을 공동 수상했다.[8]

2. 2. 하이브리도마 기술 개발

1970년대까지 단일 항체를 생성하는 림프구는 B 세포에 영향을 미치는 암인 다발성 골수종 형태로 알려져 있었다. 이러한 비정상적인 항체는 항체의 구조를 연구하는 데 사용되었지만, 특정 항원에 특이적인 동일한 항체를 생성하는 것은 아직 불가능했다.[5] 1973년, 제럴드 슈와버는 인간-마우스 하이브리드 세포를 사용하여 단클론 항체를 생산하는 방법을 설명했다.[6] 1975년, 게오르게스 J. F. 쾰러와 세사르 밀스테인은 골수종 세포주와 B 세포를 융합하여 알려진 항원에 특이적이고 불멸화된 항체를 생산할 수 있는 하이브리도마를 만드는 데 성공했다.[8] 그들은 닐스 카이 예르네와 함께 이 발견으로 1984년 노벨 생리학·의학상을 공동 수상했다.[8]

2. 3. 인간화 항체 및 추가 기술 개발

1988년, 그레고리 윈터와 그의 팀은 단클론 항체를 인간화 항체하는 기술을 개척하여[9] 많은 단클론 항체가 일부 환자에게 유발하는 반응을 제거했다. 1990년대에 이르러 단클론 항체를 치료적으로 사용하는 연구가 진전을 보였고, 2018년에는 제임스 P. 앨리슨과 혼조 타스쿠가 억제 연결을 방지하는 단클론 항체를 사용하여 음성 면역 조절 억제에 의한 암 치료법을 발견한 공로로 노벨 생리학·의학상을 받았다.[10]

3. 항체 생성

항체는 일반적으로 외부 항원을 생물체 내에 주입하여 체액 면역 반응을 유도해 생성한다. 이렇게 생성된 항체는 여러 종류의 플라즈마 세포에서 만들어진 다양한 항체의 혼합물인 다중클론 항체이다.[120]

3. 1. 단클론 항체 생성

항체는 보통 외부 물질(주로 단백질로 된 항원)을 생물체 내에 주입하여 체액 면역반응을 유도하여 얻으며, 혈액을 채취하여 얻는다. 이러한 방법은 대개 다중클론 항체를 생성한다. 체액 면역 반응에서 항원은 여러 에피토프를 통해 B세포에 노출되고, B세포는 활성화되어 항체를 만드는 플라즈마 세포로 분화된다. 생물체 내에서는 여러 종류의 플라즈마 세포가 각기 다른 여러 종류의 항체를 분비하는데, 이 중 한 종류의 플라즈마 세포에서 만들어진 한 종류의 항체만을 단클론 항체라고 한다.[120]

단클론 항체 생산은 대부분 하이브리도마 생산에 기반을 두고 있다.

3. 1. 1. 하이브리도마 개발

하이브리도마는 항원 특이적 형질 세포와 골수종 세포를 세포 융합하여 만든다.[8] 인접한 세포막을 융합하기 위해 폴리에틸렌 글리콜을 사용하지만,[12][13] 성공률이 낮기 때문에 융합된 세포만 성장할 수 있는 선택적 배지를 사용한다. 골수종 세포는 핵산의 구제 경로에 필요한 효소인 하이포잔틴-구아닌-포스포리보실 전달 효소 (HGPRT)를 합성하는 능력을 상실했기 때문에 선택적 배지를 사용하는 것이 가능하다. HGPRT가 없으면 de novo 합성 경로도 방해받지 않는 한 세포 생존에 문제가 없지만, 세포를 아미노프테린에 노출시키면 de novo 경로를 사용할 수 없게 된다.

하이포잔틴, 아미노프테린, 티미딘을 포함하는 선택적 배지를 HAT 배지라고 한다. 이 배지는 융합되지 않은 골수종 세포는 HGPRT가 없어 DNA를 복제할 수 없고, 융합되지 않은 비장 세포는 수명이 제한되어 무한정 성장할 수 없으므로, 융합된 하이브리도마 세포에 선택적이다. 하이브리도마는 비장 세포에서 HGPRT를 공급받고 골수종 세포에서 불멸성을 얻어 배지에서 무한정 성장할 수 있다.

이후 세포 혼합물을 희석하여 단일 모세포에서 클론을 배양하고, 분비된 항체의 항원 결합 능력을 ELISA 또는 면역 도트 블롯과 같은 검사로 분석하여 가장 생산적이고 안정적인 클론을 선택한다.

하이브리도마는 세포 배양 배지에서 무한정 성장시킬 수 있으며, 생쥐 복막강에 주입하여 복수액을 생성하는 종양을 유도할 수도 있다.

하이브리도마 성장을 돕기 위해 ''in vitro'' 선택 동안 배지를 강화해야 하며, 피더 섬유모세포 층이나 브리클론과 같은 보충 배지를 사용하거나 대식세포 조절 배지를 사용할 수 있다. 복수 기술은 동물에게 고통을 주므로 세포 배양에서의 생산이 선호되며, 대체 기술이 있는 경우 복수는 윤리적으로 부적절하다고 간주된다.[15]

3. 1. 2. 새로운 단클론 항체 개발 기술

최근 파지 디스플레이,[17] 단일 B 세포 배양,[18] 다양한 B 세포 집단에서의 단일 세포 증폭,[19][20][21][22][23] 단일 형질 세포 분석[16] 등 여러 단클론 항체 기술이 개발되었다. 기존의 하이브리도마 기술과 달리, 새로운 기술들은 분자 생물학적 방법을 사용하여 항체 유전자의 중쇄와 경쇄를 PCR로 증폭하고, 재조합 기술을 통해 세균 또는 포유류 시스템에서 생산한다. 새로운 기술의 장점 중 하나는 토끼, 라마, 닭, 기타 일반적인 실험 동물 등 다양한 동물에 적용할 수 있다는 것이다.[77]

재조합 단클론 항체 생산에는 레퍼토리 클로닝, CRISPR/Cas9 유전자 편집, 파지 디스플레이/효모 디스플레이 기술이 사용된다.[32] 재조합 항체 공학은 생쥐 대신 바이러스나 효모를 사용하여 항체를 생산하는 것을 포함한다. 이러한 기술은 면역글로불린 유전자 분절을 빠르게 클로닝하여 원하는 특이성을 가진 항체를 선택할 수 있도록 약간 다른 아미노산 서열을 가진 항체 라이브러리를 생성하는 데 의존한다.[33] 파지 항체 라이브러리는 파지 항원 라이브러리의 변형이다.[34] 이러한 기술은 항체가 항원을 인식하는 특이성, 다양한 환경 조건에서의 안정성, 치료 효과 및 진단 적용 시 검출 가능성을 향상시키는 데 사용될 수 있다.[35] 발효조는 대규모 항체 생산에 사용되어 왔다.

3. 2. 정제

배양액 또는 복수액에서 원하는 항체를 추출하는 과정이 필요하다. 세포, 세포 파편, 지질 등은 원심 분리 및 여과를 통해 제거한다.[24] 이온 교환 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등 다양한 방법을 사용하여 정제한다.

샘플은 우선 정제할 수 있도록 전처리 과정을 거친다. 세포, 세포 파편, 지질 및 응고된 물질은 일반적으로 0.45μm 필터를 사용한 여과 및 원심 분리를 통해 제거한다. 이러한 큰 입자는 이후 정제 단계에서 막 오염을 일으킬 수 있다. 원하는 항체의 농도가 충분하지 않을 경우, 한외 여과 또는 투석을 통해 농축한다.

하전된 불순물은 대부분 음이온인 핵산 및 내독소이다. 이들은 이온 교환 크로마토그래피를 통해 분리할 수 있다.[24] 낮은 pH에서 양이온 교환 크로마토그래피를 사용하거나, 높은 pH에서 음이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 분리한다. 다양한 단백질은 등전점 (pI)에 따라 분리할 수 있다. 예를 들어, 알부민 (pI 4.8)은 대부분의 단클론 항체 (pI 6.1)보다 pI가 낮아 분리가 가능하다.

크기 배제 크로마토그래피는 트랜스페린을 제거하는 데 사용될 수 있다. 이 방법은 크기를 기준으로 분리하므로, 전하나 친화도와 달리 pH 변화에 영향을 받지 않아 안정적이다.

단백질 A/G 친화성 크로마토그래피는 빠르고 순도가 높은 (>80%) 분리 방법이다. 항체는 단백질 A/G에 선택적으로 결합한다. 그러나 낮은 pH는 항체를 손상시킬 수 있고, 단백질 A/G가 누출될 수 있다.

항원을 사용한 친화성 정제를 통해 단일 단계에서 최대 순도를 얻을 수 있다. 항체를 생성하는 데 사용된 항원을 아가로스 지지체에 공유 결합시킨 후, 항체 함유 배지를 통과시켜 결합시킨다. 이후 낮은 pH 완충액 또는 고염 용출 완충액을 사용하여 정제된 항체를 회수한다.

4. 응용 분야

단클론 항체는 특정 물질 검출, 화합물 정제, 질병 치료 등 다양한 분야에 쓰인다.


  • 진단 검사: 웨스턴 블롯, 면역 도트 블롯, 면역조직화학, 면역형광법 등으로 특정 물질을 찾는다. 면역 크로마토법을 이용한 신속 진단 키트는 인플루엔자 바이러스, RS 바이러스 등 감염증과 심근염, 심근 경색 진단에 쓰인다.
  • 분석 및 화학적 용도: 면역침전법으로 혼합물에서 특정 화합물을 분리한다.
  • 치료 용도: 치료용 단클론 항체는 표적 분자 기능을 막거나, 표적 세포의 세포자멸사를 유도하거나, 신호 전달 경로를 조절한다. 신종 코로나바이러스 감염증 치료제 개발에도 쓰인다.[121] 단백질 A를 이용한 포획, 용출, 산성화, 이온 크로마토그래피 등으로 단클론 항체를 정제하며, 변위 크로마토그래피는 변이체를 확인하고 특성화하는 데 쓰인다.[29][30]


다음은 임상적으로 중요한 단클론 항체의 예시이다.

주요 범주유형적용기전/표적모드
항염증인플릭시맙[46]TNF-α 억제키메라
아달리무맙TNF-α 억제인간
우스테키누맙IL-12 및 IL-23 차단인간
바실리시맙[46]활성화된 T 세포에서 IL-2 억제키메라
다클리주맙[46]활성화된 T 세포에서 IL-2 억제인간화
오말리주맙인간 면역글로불린 E(IgE) 억제인간화
항암 및 항바이러스바비툭시맙[47]면역 요법, 포스파티딜세린 표적[47]키메라
항바이러스면역 요법, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 표적인간
밤라니비맙/에테세비맙[49]면역 요법, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 표적인간
소트로비맙[50]면역 요법, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 표적인간
기타팔리비주맙[46]RSV 융합(F) 단백질 억제인간화
압시시맙[46]혈소판의 수용체 GpIIb/IIIa 억제키메라


4. 1. 진단 검사

단클론 항체는 특정 물질의 존재 여부를 감지하는 데 사용될 수 있다. 단백질은 웨스턴 블롯과 면역 도트 블롯 검사를 사용하여 검출할 수 있다. 면역조직화학에서는 고정된 조직 절편에서 단클론 항체를 사용하여 항원을 검출할 수 있으며, 면역형광법은 냉동 조직 절편 또는 살아있는 세포에서 물질을 검출하는 데 사용될 수 있다.[25][26][27][28][29][30][31]

단클론 항체를 사용한 면역 크로마토법으로 각종 신속 진단 키트가 판매되고 있다. 5분에서 15분 안에 진단이 가능하다. 예를 들어, 인플루엔자 바이러스, RS 바이러스, A군 β 용혈성 연쇄구균, 아데노바이러스, 폐렴 마이코플라즈마, 사람 메타뉴모바이러스, 노로바이러스, 로타바이러스, 폐렴구균, 레지오넬라, 병원성 대장균 O157, 변 중 헬리코박터 파일로리 등의 감염증과 심근염이나 심근 경색의 경우 트로포닌 T의 신속 진단 키트가 있다.

4. 2. 분석 및 화학적 용도

항체는 면역침전법을 사용하여 혼합물로부터 표적 화합물을 정제하는 데 사용된다.

4. 3. 치료 용도

치료용 단클론 항체는 표적 분자 기능을 차단하거나, 표적을 발현하는 세포의 세포자멸사를 유도하거나, 신호 전달 경로를 조절하는 등 다양한 기전을 통해 작용한다.[41][42][43] 영국 정부는 단클론 항체를 활용하여 신종 코로나바이러스 감염증 치료제 개발에 나섰으며, 미국의사협회에 따르면 코로나 치료제 관련 임상시험 중 약 10%가 단클론 항체를 사용하였다.[121]

단클론 항체 및 기타 재조합 생물학적 제제에서는 제품의 불균일성이 흔하게 나타나며, 일반적으로 발현이나 제조 과정에서 발생한다. 이러한 변이체는 응집체, 탈아미드화 생성물, 당화 변이체, 산화된 아미노산 측쇄, 아미노 및 카르복실 말단 아미노산 첨가물 등이다.[28] 이러한 미세한 구조 변화는 치료 제품의 효능, 생체 이용률 및 면역원성에 영향을 미칠 수 있다.

일반적으로 단클론 항체 정제에는 단백질 A를 이용한 포획, 용출, 산성화, 이온 크로마토그래피 등이 사용된다. 변위 크로마토그래피는 이러한 변이체를 식별하고 특성화하는 데 사용될 수 있다.[29][30] 미국 식품의약국(FDA)의 디자인 품질 이니셔티브는 제품 개발 지침을 제공하고, 효능과 안전성을 최대화하는 동시에 제품 제조 가능성을 향상시키기 위한 설계를 촉진한다.[31]

임상적으로 중요한 단클론 항체의 예시는 다음과 같다.

주요 범주유형적용기전/표적모드
항-
염증		인플릭시맙[46]TNF-α 억제키메라
아달리무맙TNF-α 억제인간
우스테키누맙인터류킨 IL-12 및 IL-23 차단인간
바실리시맙[46]활성화된 T 세포에서 IL-2 억제키메라
다클리주맙[46]활성화된 T 세포에서 IL-2 억제인간화
오말리주맙인간 면역글로불린 E(IgE) 억제인간화
항암 및 항바이러스바비툭시맙[47]면역 요법, 포스파티딜세린 표적[47]키메라
항바이러스면역 요법, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 표적인간
밤라니비맙/에테세비맙[49]면역 요법, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 표적인간
소트로비맙[50]면역 요법, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 표적인간
기타팔리비주맙[46]RSV 융합(F) 단백질 억제인간화
압시시맙[46]혈소판의 수용체 GpIIb/IIIa 억제키메라


4. 3. 1. 암 치료

암 치료의 한 가지 가능한 방법은 암세포 특이적 항원에만 결합하여 표적 암세포에 대한 암 면역 요법 반응을 유도하는 단클론 항체를 사용하는 것이다. 이러한 단클론 항체는 독소, 방사성 동위원소, 사이토카인 또는 기타 활성 접합체를 전달하거나, 이중특이성 항체를 설계하여 Fab 부위를 사용하여 표적 항원과 접합체 또는 이펙터 세포에 모두 결합하도록 수정할 수 있다. 모든 온전한 항체는 Fc 부위를 통해 세포 수용체 또는 기타 단백질에 결합할 수 있다.[41][42][43]

미국 식품의약국(FDA)이 암 치료를 위해 승인한 단클론 항체는 다음과 같다:[45]

4. 3. 2. 자가면역질환 치료

TNF-α 억제제인 인플릭시맙과 아달리무맙은 류마티스 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염에 효과가 있다.[46] 바실리시맙과 다클리주맙은 활성화된 T 세포의 IL-2를 억제하여 신장 이식의 급성 장기 거부반응을 예방하는 데 도움을 준다.[46] 오말리주맙은 인간 면역글로불린 E(IgE)를 억제하며, 중등도에서 중증의 알레르기성 천식 치료에 유용하다.

4. 3. 3. 기타 질환 치료

다음은 임상적으로 중요한 단클론 항체의 예시이다.

유형적용기전/표적모드
팔리비주맙[46]어린이의 RSV 감염RSV 융합(F) 단백질 억제인간화
압시시맙[46]관상 동맥 성형술에서 응고 예방혈소판의 수용체 GpIIb/IIIa 억제키메라
카시리비맙/임데비맙[48]COVID-19 범유행을 유발하는 SARS-CoV-2 코로나바이러스면역 요법, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 표적인간
밤라니비맙/에테세비맙[49]COVID-19 범유행을 유발하는 SARS-CoV-2 코로나바이러스면역 요법, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 표적인간
소트로비맙[50]COVID-19 범유행을 유발하는 SARS-CoV-2 코로나바이러스면역 요법, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 표적인간
페미비바트[55]특정 중등도에서 중증 면역 저하 환자를 COVID-19로부터 보호하기 위한 노출 전 예방COVID-19로부터 보호인간



2020년, 단클론 항체 치료제인 밤라니비맙/에테세비맙과 카시리비맙/임데비맙은 미국 식품의약국(FDA)으로부터 긴급 사용 승인을 받아 코로나19로 인한 입원, 응급실 방문 및 사망자 수를 줄이는 데 사용되었다.[48][49] 2021년 9월, 바이든 행정부는 공급 부족을 해결하기 위해 레제네론의 단클론 항체를 1회 투여량당 2100USD에 29억달러어치 구매했다.[51]

2021년 12월 현재, ''시험관 내'' 중화 검사 결과에 따르면 단클론 항체 치료제(소트로비맙 및 티사제비맙/실가비맙 제외)는 오미크론 변이에 대해 활성을 나타내지 않을 가능성이 높았다.[52]

2021~22년 동안 두 건의 코크란 연합 검토 결과, 중화 단클론 항체를 사용하여 코로나19 감염을 치료하는 것에 대한 증거가 불충분하다는 결론이 나왔다.[53][54] 이 검토는 코로나19 백신을 접종하지 않은 사람들에게만 적용되었으며, 연구 당시 존재했던 코로나19 변이에만 적용되었고, 오미크론과 같은 새로운 변이에는 적용되지 않았다.[54]

5. 부작용

베바시주맙, 세툭시맙과 같은 여러 단클론 항체는 다양한 종류의 부작용을 유발할 수 있다.[57] 이러한 부작용은 흔한 부작용과 심각한 부작용으로 분류할 수 있다.[58]

흔한 부작용은 다음과 같다.



가능한 심각한 부작용은 다음과 같다.[59]


참조

[1] 웹사이트 Cytochrome P450 Mediated Drug and Carcinogen Metabolism using Monoclonal Antibodies https://home.ccr.can[...] 2018-04-02
[2] 논문 Inhibitory monoclonal antibodies to human cytochrome P450 enzymes: a new avenue for drug discovery http://www.cell.com/[...] 1999-11
[3] 논문 The history of monoclonal antibody development – Progress, remaining challenges and future innovations 2014-09-11
[4] 논문 Monoclonal antibodies in diagnosis and therapy 1991-06
[5] 논문 Monoclonal antibodies: a witness seminar in contemporary medical history 1994-07
[6] 논문 Human x mouse somatic cell hybrid clone secreting immunoglobulins of both parental types 1973-08
[7] 논문 Between fact and technique: the beginnings of hybridoma technology
[8] 웹사이트 The Story of César Milstein and Monoclonal Antibodies https://www.whatisbi[...] 2020-09-23
[9] 논문 Reshaping human antibodies for therapy 1988-03
[10] 논문 A Nobel Prize-worthy pursuit: cancer immunology and harnessing immunity to tumour neoantigens 2018-11
[11] 논문 Lee Marshall Nadler, MD: a conversation with the editor National Institutes of Health 2007-10
[12] 논문 Rabbit monoclonal antibodies: generating a fusion partner to produce rabbit-rabbit hybridomas 1995-09
[13] 논문 New high affinity monoclonal antibodies recognize non-overlapping epitopes on mesothelin for monitoring and treating mesothelioma 2015-05
[14] 서적 Nuclear Reprogramming
[15] 간행물 "Recommendation 1: Executive Summary]: Monoclonal Antibody Production" https://www.ncbi.nlm[...] National Academies Press (US)
[16] 논문 Inaugural Editorial: Searching for Magic Bullets 2018-06
[17] 논문 A novel high-affinity human monoclonal antibody to mesothelin 2011-05
[18] 논문 A robust high throughput platform to generate functional recombinant monoclonal antibodies using rabbit B cells from peripheral blood
[19] 논문 Predominant autoantibody production by early human B cell precursors 2003-09
[20] 논문 Mature B cells class switched to IgD are autoreactive in healthy individuals 2007-06
[21] 논문 Rapid generation of fully human monoclonal antibodies specific to a vaccinating antigen 2009-01-01
[22] 논문 Functional anergy in a subpopulation of naive B cells from healthy humans that express autoreactive immunoglobulin receptors 2009-01
[23] 논문 Isolation of human monoclonal antibodies from peripheral blood B cells 2013-10
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[25] 논문 Impact of cell culture on recombinant monoclonal antibody product heterogeneity https://pubmed.ncbi.[...] 2016-09
[26] 논문 Structure, heterogeneity and developability assessment of therapeutic antibodies 2018-12-17
[27] 논문 Risk-Based Control Strategies of Recombinant Monoclonal Antibody Charge Variants 2022-11-20
[28] 논문 Strategies and challenges for the next generation of therapeutic antibodies 2010-05
[29] 논문 Charge variants in IgG1: Isolation, characterization, in vitro binding properties and pharmacokinetics in rats http://www.landesbio[...]
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