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세포독성

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목차

1. 개요

세포독성은 세포에 해로운 영향을 미치는 물질이나 작용을 의미하며, 세포 생리학, 세포독성 측정, 예측, 암, 면역계 등 다양한 측면에서 연구된다. 세포독성 물질에 노출된 세포는 괴사, 세포자멸사, 세포 성장 중단 등을 겪을 수 있으며, 세포막 무결성, 세포 대사 활성, ATP 함량 등을 측정하여 세포독성을 평가한다. 또한, 컴퓨터 시뮬레이션을 통한 세포독성 예측 연구도 진행되고 있으며, 항암 치료에 사용되는 세포독성 약물은 암세포를 사멸시키는 데 기여한다. 면역계에서는 세포독성 T 세포, 자연 살해 세포 등이 특정 세포를 공격하며, 의료기기 및 의약품의 안전성 평가, 동물실험 대체, 암세포 표적 치료제 개발 등에 세포독성 시험이 활용된다.

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세포독성
세포독성
설명세포에 독성을 나타내는 성질
관련 개념
관련 질병암
자가면역질환
관련 물질독소
항암제
세포독성 T 세포
사이토카인
작용 기전
작용 방식세포 사멸 유도
세포 기능 억제
종류직접적인 세포 손상
세포 내 신호 전달 경로 교란
면역 반응 유도
측정 방법
측정 방법세포 생존율 분석
세포 사멸 분석
세포 활성 분석
임상적 의의
응용 분야항암 치료
면역 치료
독성학
참고 문헌
참고 문헌Guillén-Mancina, E., Calderón-Montaño, JM, & López-Lázaro, M. (2018). Avoiding the ingestion of cytotoxic concentrations of ethanol may reduce the risk of cancer associated with alcohol consumption. Drug and Alcohol Dependence, 183, 201-204.

2. 세포 생리학

세포독성 화합물에 노출된 세포는 다양한 반응을 보일 수 있다. 세포는 괴사를 일으켜 세포막이 손상되고 세포 용해를 통해 빠르게 사멸할 수 있다. 또는, 세포 성장과 분열을 멈추거나(세포 생존율 감소), 세포자멸사라는 유전자 프로그램에 의해 조절된 세포 사멸을 활성화할 수도 있다.[2]

세포는 괴사 또는 세포자멸사에 의해 세포 사멸에 이른다. 괴사 과정에서 세포는 팽창하고 세포막이 파괴되며, 세포 내용물이 유출된다. 세포자멸사 과정에서는 세포질 수축, 핵 응축, DNA 분해 등이 일어난다. 세포자멸사 이후에는 이차적인 괴사가 일어날 수 있다. 오토파지를 통한 세포 사멸도 알려져 있다.[2]

2. 1. 괴사 (Necrosis)

세포독성 화합물에 노출된 세포는 괴사를 겪을 수 있으며, 이 과정에서 세포막이 손상되어 세포 내용물이 유출되면서 세포 용해를 통해 빠르게 사멸한다.[2]

괴사 세포는 일반적으로 빠르게 팽윤하고, 세포막의 무결성을 잃으며, 신진대사가 멈추고, 세포 내용물을 외부로 방출한다. 시험관 내에서 빠른 괴사를 겪는 세포는 세포자멸사 기제를 활성화할 시간이나 에너지가 충분하지 않아 세포자멸사 표지 인자를 발현하지 않는다.[2] 유해물질이나 물리적 작용의 영향을 받은 세포는 괴사나 아포토시스에 의해 세포사에 이르며, 괴사에서는 많은 경우 세포가 팽창하고 세포막이 파괴되어 내용물이 밖으로 나온다(세포 용해).[2]

2. 2. 세포자멸사 (Apoptosis)

세포독성 화합물로 세포를 처리하면 다양한 결과가 나타날 수 있다. 세포는 괴사를 일으켜 세포막의 무결성을 잃고 세포 용해로 인해 빠르게 사멸할 수 있다. 또는 세포는 활발하게 성장하고 분열하는 것을 멈추거나(세포 생존율 감소), 조절된 세포 사멸의 유전자 프로그램(세포자멸사)을 활성화할 수 있다.[2]

세포자멸사는 세포 굴절률 변화, 세포질 수축, 핵 응축 및 DNA가 규칙적인 크기의 조각으로 절단되는 것을 포함하는 명확하게 정의된 세포학적 및 분자적 사건으로 특징지어진다. 배양 중인 세포가 세포자멸사를 일으키면 결국 이차적 괴사를 일으킨다. 세포는 신진대사를 멈추고, 세포막의 무결성을 잃고, 용해된다.[2] 유해물질이나 물리적 작용의 영향을 받은 세포는 괴사나 아포토시스에 의해 세포사에 이른다. 아포토시스에서는 세포질의 수축, 핵의 응축, DNA 분해 등이 일어난다. 아포토시스 과정 중에 이차적인 괴사가 일어나는 경우도 있다.[2]

2. 3. 기타 세포 사멸 기전

유해물질이나 물리적 작용의 영향을 받은 세포는 괴사나 아포토시스에 의해 세포 사멸에 이른다. 네크로시스에서는 많은 경우, 세포가 팽창하고 세포막이 파괴되어 내용물이 밖으로 나온다(세포 용해). 아포토시스에서는 세포질의 수축, 핵의 응축, DNA의 분해 등이 일어난다. 아포토시스 과정 중에 이차적인 네크로시스가 일어나는 경우도 있다. 오토파지를 매개로 한 세포 사멸도 알려져 있다.[2]

3. 세포독성 측정

세포독성 분석법은 제약 업계에서 화합물 라이브러리의 세포독성을 선별하는 데 널리 사용된다. 연구자들은 빠르게 분열하는 암세포를 표적으로 하는 치료제를 개발하거나, 의약품 개발 전 초기 스크리닝에서 원치 않는 세포독성 효과를 확인한다.[3]

세포독성시험은 체내 조직이나 혈액에 직접 접촉하는 의료기기의 안전성 시험에서 필수적이며, 의약품 등의 안전성 시험에서도 유전독성 시험 등의 보조적 시험으로 사용된다. 개체·기관 수준의 독성이 반드시 세포독성에서 비롯되는 것은 아니지만, 세포독성은 잠재적으로 개체·기관 수준의 독성으로 이어질 가능성이 있다. 이러한 점에서 배양 세포를 이용한 세포독성 시험을 독성의 초기 스크리닝 또는 동물실험의 대체법으로 사용하려는 시도도 이루어지고 있다. 특히 화장품의 경우, 피부 등에 대한 자극성과 배양 세포로 만든 피부 모델에서의 세포독성 간에 높은 상관관계가 나타나고 있으며, 동물실험이 어려운 최근의 사회적 상황 및 규제로 인해 피부 모델 세포독성 시험이 자주 사용된다.

세포독성이 있는 것으로 판명된 물질(일반적으로 생체 의료 폐기물)에는 일반적으로 삼각형 안에 대문자 "C"가 있는 기호가 표시된다.[7][8]

한편, 세포독성은 세포의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 특히 항암제는 암세포에 대해 선택적으로 세포독성을 나타내고, 정상 세포에는 가능한 한 세포독성을 나타내지 않는 것이 요구되므로, 초기 스크리닝으로 세포독성 시험이 사용된다.

3. 1. 세포막 손상 기반 측정법

세포막 무결성 평가는 세포 생존력과 세포독성 효과를 측정하는 일반적인 방법 중 하나이다. 세포독성 효과를 나타내는 화합물은 종종 세포막 무결성을 손상시킨다. 트립판 블루나 프로피디움 아이오다이드와 같은 활성 염료는 일반적으로 건강한 세포 내부로 들어가지 못한다. 그러나 세포막이 손상되면 이러한 염료는 자유롭게 막을 통과하여 세포 내부를 염색한다.[2]

세포 내부에 일반적으로 격리된 물질이 외부로 유출되는 것을 관찰하여 막 무결성을 평가할 수도 있다. 젖산 탈수소효소(LDH)는 LDH 분석법을 통해 일반적으로 측정되는 대표적인 물질이다. LDH는 NAD를 NADH로 환원시키는데, 이는 특정 프로브와의 상호작용을 통해 색 변화를 일으킨다.[4]

연구자들은 살아있는 세포와 죽은 세포의 상대적인 수를 같은 세포 집단 내에서 측정할 수 있도록 돕는 프로테아제 바이오마커를 확인했다. 살아있는 세포 프로테아제는 건강한 세포막을 가진 세포에서만 활성화되며, 세포가 손상되고 프로테아제가 외부 환경에 노출되면 활성을 잃는다. 죽은 세포 프로테아제는 세포막을 통과할 수 없으며, 세포가 막 무결성을 잃은 후에 배양 배지에서만 측정할 수 있다.[5]

3. 2. 세포 대사 활성 기반 측정법

세포독성 분석법은 제약 업계에서 널리 사용된다. 연구자들은 세포독성 화합물을 찾거나, 초기 약물 스크리닝에서 원치 않는 세포독성 효과를 선별한다.[3]

세포 대사 활성을 기반으로 측정하는 방법에는 세포의 환원력을 이용하는 MTT, XTT, MTS 분석법이 있다. 살아있는 세포는 MTS 시약을 착색된 포르마잔 생성물로 환원시킨다. 형광 염료인 레사주린을 사용하는 유사한 레독스 기반 분석법도 개발되었다. 세포 생존력의 마커로 ATP 함량을 사용하는 분석법도 있는데, 여기에는 ATP가 루시퍼라제 반응의 제한 시약인 생물 발광 분석법이 포함된다.[2][6]

세포독성은 술포로다민 B(SRB) 분석법, WST 분석법 및 클로노제닉 분석법으로도 측정할 수 있다. 적절한 분석법을 결합하여 동일한 세포에서 순차적으로 수행하여 분석법 특유의 위양성 또는 위음성 결과를 줄일 수 있다. 가능한 조합은 LDH-XTT-NR(중성 적색 분석법)-SRB이며, 키트 형태로도 제공된다.

세포독성시험에서는 주로 세포배양을 이용하여 독성을 세포의 생존 여부, 즉 생존율 또는 사망률로 평가한다. 세포의 특성이나 목적에 따라 다양한 방법이 개발되어 있다. 크게 세포 수를 직접 계수하는 방법, 증식 가능한 세포로부터 만들어진 집락(콜로니)을 계수하는 방법과 특정 물질을 광학적 방법 또는 방사성 표지 화합물로 정량하여 간접적으로 생존·사망률을 추정하는 방법이 있다.

원리적으로 가장 많이 이용되는 것은 세포막의 파괴 유무이다. 트리판 블루와 같은 염료는 생세포에는 들어가지 않지만, 사세포에는 들어가 염색된다. 이에 따라 현미경 하에서 생세포와 사세포를 계수한다(고처리량 스크리닝에는 그다지 적합하지 않다). 또한 사세포의 세포질에서 유출되는 물질을 이용하는 경우도 있으며, 대표적인 방법으로는 젖산 탈수소효소(LDH)의 활성을 측정하는 것이 있다.

다음으로 생세포가 가진 기능이나 물질을 이용하는 방법이 있다. 생세포의 환원력을 이용하는 것에는 MTT assay 등이 있다. 생세포에 MTT와 같은 테트라졸륨염이 흡수되어 이것이 환원되어 포르마잔이 되어 발색한다. 이 외에 설포로다민 B 등을 사용하는 방법이 있다. 또한 생세포만이 가지는 ATP를 정량함으로써 생존율을 구할 수 있다. ATP량은 루시퍼라제에 의한 발광으로 알 수 있다.

방사성 표지 화합물을 사용하는 방법으로는 삼중수소 표지 티미딘 등의 생세포로의 흡수를 측정하는 방법이 있다. 이 외에도 세포의 증식을 보는 집락 형성법도 사용된다. 아포토시스에 대해서는 이것을 특이적으로 검출하는 방법이 있다.

3. 3. 기타 측정법

술포로다민 B(SRB) 분석법, WST 분석법, 클로노제닉 분석법 등으로 세포독성을 측정할 수 있다.[3] 이러한 분석법들은 특정 물질을 광학적 방법으로 정량하여 간접적으로 생존/사망률을 추정하는 방법이다.

분석법 특유의 위양성 또는 위음성 결과를 줄이기 위해 적절한 분석법을 결합하여 순차적으로 동일한 세포에서 수행할 수 있다. 가능한 조합으로는 LDH-XTT-NR(중성 적색 분석법)-SRB가 있으며, 이는 키트 형태로도 제공된다.[3]

부착 동물 세포의 세포독성 반응을 실시간으로 추적하는 무표지 접근 방식은 전기 세포-기질 임피던스 감지(ECIS)라고 불린다. 이 기술은 세포가 금박 전극에서 배양될 때 전기 임피던스 측정을 기반으로 한다.[3] 무표지 실시간 기술은 많은 비색 종말점 분석법과 달리 스냅샷이 아닌 세포독성 반응의 동역학을 제공한다.

4. 세포독성 예측

이전 측정 결과를 바탕으로 화학 화합물의 세포독성을 예측하는 in-silico 검사가 매우 중요한 주제이다.[9]

4. 1. 정량적 구조-활성 상관관계(QSAR) 분석

화학 화합물의 세포독성을 이전 측정 결과를 바탕으로 예측하는 것은 매우 중요한 주제이며, 이를 위해 in-silico 검사가 활용된다.[9] 정량적 구조-활성 상관관계 분석(QSAR) 및 가상 스크리닝 방법이 많이 제안되었다. "21세기 독성학" 프로젝트에서는 이러한 방법들에 대한 독립적인 비교를 수행하였다.[10]

4. 2. 가상 스크리닝

in-silico 검사를 통해 화학 화합물의 세포독성을 예측하는 것은 매우 중요하다.[9] 이를 위해 많은 정량적 구조-활성 상관관계 분석(QSAR) 및 가상 스크리닝 방법이 제안되었다. 이러한 방법들의 독립적인 비교는 "21세기 독성학" 프로젝트에서 수행되었다.[10]

5. 세포독성과 암

항암화학요법은 세포 분열을 억제하는 세포독성 약물을 사용하여 암세포를 제거한다. 이러한 약물은 정상 세포와 암세포를 구별하지 못하지만, 세포 분열 과정을 억제하여 암세포를 먼저 죽인다.[11][12]

5. 1. 항암제의 세포독성

일부 항암화학요법에는 세포 분열을 방해하는 세포독성 약물이 포함되어 있다. 이러한 약물은 정상 세포와 악성 세포를 구분할 수 없지만, 숙주보다 암세포를 먼저 죽이기 위해 세포 분열 과정 전체를 억제한다.[11][12]

세포독성은 세포의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 특히 항암제는 암세포에 대해 선택적으로 세포독성을 나타내고, 정상 세포에는 가능한 한 세포독성을 나타내지 않는 것이 요구되므로, 초기 스크리닝으로 세포독성 시험이 사용된다.

6. 면역계 세포독성

면역계는 세포독성을 통해 종양, 감염증 등에 대한 방어 반응을 보인다. 세포독성은 다음과 같이 나눌 수 있다.


  • 항체의존성 세포매개 세포독성(ADCC): 세포 표면의 항원에 항체로 표지된 세포가 세포독성 T세포에 의해 공격받는다.
  • 림프구의존성 세포독성: 비정상 세포(항체는 필요 없음)가 자연 살해 세포에 의해 공격받는다.
  • 보체의존성 세포독성(CDC): 보체계에 의해 매개되는 세포독성이다.


또한, 세포독성 사이토카인(종양괴사인자, 림포톡신 등)은 세포에 아폽토시스를 유도하는 작용이 있다.

6. 1. 항체의존성 세포매개 세포독성 (ADCC)

항체의존성 세포매개 세포독성(ADCC, Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)은 항체로 구별되는 대상 세포가 있어야 하는 특정 림프구의 세포를 죽이는 독성을 가리킨다. 표적 세포가 항체에 의해 표지되면, 특정 림프구가 이를 감지하고 제거한다. 체내에서는 종양, 감염증 등에 대한 방어적 면역 반응으로 특정 세포에 대한 세포독성이 작용한다. 항체의존성 세포독성(ADCC)에서 세포 표면의 항원에 항체로 표지된 세포는 세포독성 T세포에 의해 공격받는다.

6. 2. 림프구 매개 세포독성

림프구 매개 세포독성은 항체나 보체계의 도움 없이 림프구가 비정상 세포를 제거하는 작용을 의미한다. 이러한 작용을 하는 림프구에는 다음 세 그룹이 있다.

체내에서 림프구 매개 세포독성은 종양, 감염증 등에 대한 방어 면역 반응으로 작용한다. 항체의 도움 없이 자연 살해 세포가 비정상 세포를 공격하는 것이 그 예시이다.

6. 3. 보체의존성 세포독성 (CDC)

보체의존성 세포독성(CDC)은 보체계에 의해 매개되는 세포독성이다.[1] 보체의존성 세포독성은 항체의존성 세포매개 세포독성(ADCC)과 다르게 항체에 의해 표지될 필요 없이, 보체계가 활성화되어 세포를 파괴하는 기전이다.[1] 체내에서는 종양, 감염증 등에 대한 방어적 면역 반응으로 특정 세포에 대한 세포독성이 작용한다.

6. 4. 세포독성 T 세포, 자연살해세포, 자연살해 T 세포

세포독성을 나타내는 주요 면역 세포는 다음과 같다.

항체의존성세포매개성세포독성(ADCC)은 항체로 표지된 세포를 공격하는 반면, 림프구 매개 세포독성은 항체가 필요 없다.

7. 세포독성 시험의 의의

세포독성시험은 체내 조직이나 혈액에 직접 접촉하는 의료기기의 안전성 시험에서 필수적이며, 의약품 등의 안전성 시험에서도 유전독성 시험 등의 보조적 시험으로 사용된다.[1] 개체·기관 수준의 독성이 반드시 세포독성에서 비롯되는 것은 아니지만, 세포독성은 잠재적으로 개체·기관 수준의 독성으로 이어질 가능성이 있다.[1] 이러한 점에서 배양 세포를 이용한 세포독성 시험을 독성의 초기 스크리닝 또는 동물실험의 대체법으로 사용하려는 시도도 이루어지고 있다.[1] 특히 피부 등에 대한 자극성에 대해서는 배양 세포로 만든 피부 모델에서의 세포독성과 높은 상관관계가 나타나고 있으며, 화장품에 관해서는 동물실험을 하기 어려운 최근의 사회적 상황 및 규제 때문에 피부 모델 세포독성 시험이 자주 사용된다.[1]

한편, 세포독성은 세포의 종류에 따라 크게 다를 수 있다.[1] 특히 항암제는 암세포에 대해 선택적으로 세포독성을 나타내고, 정상 세포에는 가능한 한 세포독성을 나타내지 않는 것이 요구되므로, 초기 스크리닝으로 세포독성 시험이 사용된다.[1]

참조

[1] 논문 Avoiding the ingestion of cytotoxic concentrations of ethanol may reduce the risk of cancer associated with alcohol consumption. 2018-02-01
[2] 논문 Use of multiple assay endpoints to investigate the effects of incubation time, dose of toxin, and plating density in cell-based cytotoxicity assays 2004-02-01
[3] 논문 Cytotoxic Activity of Herbal Medicines as Assessed in Vitro: A Review 2023-01-01
[4] 논문 A quick and simple method for the quantitation of lactate dehydrogenase release in measurements of cellular cytotoxicity and tumor necrosis factor (TNF) activity 1988-11-01
[5] 논문 A homogeneous assay to measure live and dead cells in the same sample by detecting different protease markers 2007-07-01
[6] 논문 Bioluminescent assays for high-throughput screening 2007-02-01
[7] 논문 Safe handling of cytotoxics: guideline recommendations 2015-02-01
[8] 논문 Cytotoxic Drug Dispersal, Cytotoxic Safety, and Cytotoxic Waste Management: Practices and Proposed India-specific Guidelines 2017-01-01
[9] 논문 In silico prediction of drug toxicity 2003-01-01
[10] 웹사이트 Toxicology in the 21st century Data Challenge https://tripod.nih.g[...]
[11] 서적 Cancer Chemotherapy: an Introduction 1989-01-01
[12] 웹사이트 How Is Chemotherapy Used to Treat Cancer? https://www.cancer.o[...] 2021-06-28


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