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시간생물학

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1. 개요

시간생물학은 생물의 생체 리듬, 특히 약 24시간 주기의 일주기 리듬을 연구하는 학문이다. 18세기부터 시작된 이 분야는 식물 잎의 움직임 관찰, 린네의 꽃시계 설계 등을 통해 발전해왔으며, 20세기 중반 콜드 스프링 하버 연구소 심포지엄을 통해 학문적 기반을 다졌다. 시간생물학은 울트라디안, 조석, 월주기, 연주기 리듬 등 다양한 생체 리듬을 연구하며, 빛이 생체 리듬에 미치는 영향, 멜라놉신과 ipRGC의 역할, 빛 노출이 심리 및 인지 기능에 미치는 영향 등을 탐구한다. 또한, 시간약리학, 크로노타입, 사회적 시차 등 현대 사회와 관련된 문제들을 다루며, 수면 의학, 내분비학, 정신의학 등 다양한 관련 분야와 연계되어 연구가 진행된다.

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시간생물학

2. 역사

18세기 프랑스 과학자 장 자크 도르투 드 메랑은 식물 잎의 움직임에서 최초로 일주기 리듬을 관찰했다.[5][6] 1751년 스웨덴의 식물학자이자 박물학자인 칼 폰 린네는 특정 종의 꽃식물을 이용하여 린네의 꽃시계를 설계했다.[7]

1960년 콜드 스프링 하버 연구소에서 열린 심포지엄은 시간생물학 분야의 토대를 마련했다.[8] 같은 해 패트리샤 드코르시는 위상 반응 곡선을 발명했다.

미네소타 대학교의 프란츠 할버그는 "circadian"이라는 단어를 만들었으며, "미국 시간생물학의 아버지"로 널리 알려져 있다. 그러나 1970년대에 '생물학적 리듬 연구 학회'를 이끌도록 선출된 사람은 콜린 피텐드리였다. 최근에는 생쥐, 쥐, 인간[9][10] 및 초파리 이외의 다른 유기체에 대한 연구 자금을 확보하기가 어려워졌다.

2. 1. 초기 역사

18세기 프랑스 과학자 장 자크 도르투 드 메랑은 식물 잎의 움직임에서 최초로 일주기 리듬을 관찰했다.[5][6] 1751년 스웨덴의 식물학자이자 박물학자인 칼 폰 린네는 특정 종의 꽃식물을 이용하여 린네의 꽃시계를 설계했다. 그는 선택된 종들을 원형 패턴으로 배열하여 각 시간대에 열려 있는 꽃으로 시간을 나타내는 시계를 설계했다. 예를 들어, 국화과 식물 중, 그는 오전 6시 30분에 꽃을 피우는 매의 수염과 오전 7시까지 꽃을 피우지 않는 hawkbit를 사용했다.[7]

1960년 콜드 스프링 하버 연구소에서 열린 심포지엄은 시간생물학 분야의 토대를 마련했다.[8] 같은 해 패트리샤 드코르시는 이 분야에서 사용되는 주요 도구 중 하나인 위상 반응 곡선을 발명했다.

미네소타 대학교의 프란츠 할버그는 "circadian"이라는 단어를 만들었으며, "미국 시간생물학의 아버지"로 널리 알려져 있다. 그러나 1970년대에 '생물학적 리듬 연구 학회'를 이끌도록 선출된 사람은 할버그가 아니라 콜린 피텐드리였다. 할버그는 인간과 의학적 문제에 더 많은 비중을 두기를 원했고, 피텐드리그는 진화와 생태학 분야에 더 많은 배경을 가지고 있었다. 피텐드리그가 리더가 되면서 학회 회원들은 식물을 포함한 모든 종류의 유기체에 대한 기초 연구를 수행했다. 최근에는 생쥐, 쥐, 인간[9][10] 및 초파리 이외의 다른 유기체에 대한 연구 자금을 확보하기가 어려워졌다.

2. 2. 20세기 이후

1960년 콜드 스프링 하버 연구소에서 열린 심포지엄은 시간생물학 분야의 토대를 마련했다.[8] 1960년에 패트리샤 드코르시(Patricia DeCoursey)는 이 분야에서 사용되는 주요 도구 중 하나인 위상 반응 곡선을 발명했다.

미네소타 대학교의 프란츠 할버그(Franz Halberg)는 "circadian"이라는 단어를 만들었으며, "미국 시간생물학의 아버지"로 널리 알려져 있다. 그러나 1970년대에 '생물학적 리듬 연구 학회'를 이끌도록 선출된 사람은 할버그가 아니라 콜린 피텐드리(Colin Pittendrigh)였다. 할버그는 인간과 의학적 문제에 더 많은 비중을 두기를 원했고, 피텐드리는 진화와 생태학 분야에 더 많은 배경을 가지고 있었다. 피텐드리가 리더가 되면서 학회 회원들은 식물을 포함한 모든 종류의 유기체에 대한 기초 연구를 수행했다. 최근에는 생쥐, 쥐, 인간[9][10] 및 초파리 이외의 다른 유기체에 대한 연구 자금을 확보하기가 어려워졌다.

2. 3. 망막 신경절 세포의 역할 규명

2002년, 하타르와 그의 동료들은 멜라놉신동공 빛 반사를 포함한 다양한 광 반응과 생체 시계의 일주기적 동기화에 핵심적인 역할을 한다는 것을 밝혀냈다. 그는 또한 멜라놉신이 ipRGC에서 하는 역할도 설명했다. 연구팀은 면역세포화학을 이용해 쥐 멜라놉신 유전자, 멜라놉신 특이 항체, 그리고 형광 면역세포화학을 사용한 연구를 통해 멜라놉신이 일부 RGC에서 발현된다고 결론 내렸다. 베타-갈락토시다제 분석을 사용하여, 이 RGC 축삭이 시신경과 함께 눈에서 나와 포유류의 주요 일주기 시계인 시교차상핵(SCN)으로 투사된다는 것을 발견했다. 또한 멜라놉신을 함유한 RGC가 본질적으로 광민감성이 있다는 것을 입증했다. 하타르는 멜라놉신이 이러한 세포의 고유 광민감성에 기여하고, 광적 훈련 및 동공 빛 반사와 같은 비영상 형성 기능에 관여하는 소수의 RGC 하위 집단에 있는 광색소라고 결론 내렸다.

Phototransduction and ipRGCs in mammals
빛은 눈으로 들어가 망막 색소 상피(마룬색)에 닿습니다. 이는 간상 세포(회색)와 원추 세포(파랑/빨강)를 자극합니다. 이 세포들은 양극성 세포(분홍색)에 시냅스를 형성하며, 양극성 세포는 ipRGC(녹색)와 RGC(주황색)를 자극합니다. RGC와 ipRGC 모두 시신경을 통해 뇌로 정보를 전달합니다. 또한, 빛은 멜라놉신 광색소를 통해 ipRGC를 직접 자극할 수 있습니다. ipRGC는 시교차상핵으로 독특하게 투사되어, 유기체가 명암 주기에 맞춰 동조할 수 있게 합니다.


하타르는 멜라놉신이 ipRGC의 광과민성을 담당하는 광색소라는 것을 알고, ipRGC가 광동조에서 정확히 어떤 역할을 하는지 연구하기 시작했다. 2008년, 하타르와 그의 연구팀은 디프테리아 독소 유전자생쥐 멜라놉신 유전자 부위에 이식하여 ipRGC가 없는 돌연변이 생쥐를 만들었다. 연구팀은 돌연변이 생쥐가 시각적 표적을 식별하는 데는 큰 어려움이 없었지만, 명암 주기에 동조할 수 없다는 것을 발견했다. 이러한 결과는 하타르와 그의 팀이 ipRGC가 시각 형성에는 영향을 미치지 않지만 광동조와 같은 비시각 형성 기능에는 상당한 영향을 미친다는 결론을 내리도록 했다.[11]

ipRGC는 비영상 형성 기능과 영상 형성 기능을 모두 제어하기 위해 다양한 뇌 핵으로 투사된다는 사실이 추가 연구를 통해 밝혀졌다.[12] 이러한 뇌 영역에는 ipRGC의 입력이 일주기 리듬의 광동조에 필수적인 SCN과 ipRGC의 입력이 동공 빛 반사를 제어하는 올리브 전개막 핵(OPN)이 포함된다.[13] 하타르와 동료들은 ipRGC가 시상, 시상, 선조체, 뇌간 및 변연계 구조에 투사된다는 연구를 수행했다.[14] 처음에 ipRGC는 균일한 집단으로 여겨졌지만, 추가 연구를 통해 뚜렷한 형태와 생리학을 가진 여러 하위 유형이 있다는 사실이 밝혀졌다.[12] 2011년 이후, 하타르 연구소[15]는 이러한 발견에 기여했으며 ipRGC의 하위 유형을 성공적으로 구별해냈다.[13]

하타르와 동료들은 ipRGC를 표지하기 위해 Cre 기반 전략을 활용하여, 최소 5개의 ipRGC 아형이 여러 중추 표적으로 투사된다는 것을 밝혀냈다.[13] 지금까지 설치류에서 M1부터 M5까지 5가지 종류의 ipRGC가 특징적으로 나타났다. 이들은 형태, 수상돌기 위치, 멜라놉신 함량, 전기생리학적 프로파일 및 투사에서 차이를 보인다.[12]

하타르와 그의 동료들은 ipRGC의 아형 내에서도 일주기 리듬 행동과 동공 행동을 차별적으로 제어하는 지정된 집합이 있을 수 있음을 발견했다. M1 ipRGC를 사용한 실험에서, 그들은 전사 인자 Brn3b가 OPN을 표적으로 하는 M1 ipRGC에 의해 발현되지만 SCN을 표적으로 하는 M1 ipRGC에서는 발현되지 않는다는 것을 발견했다. 이 지식을 사용하여 멜라놉신-Cre 마우스를 Brn3b 유전자좌에서 독소를 조건부로 발현하는 마우스와 교배하는 실험을 설계했다. 이를 통해 OPN 투사 M1 ipRGC만 선택적으로 제거할 수 있었고, 그 결과 동공 반사가 손실되었다. 그러나 이것은 일주기 광 적응을 손상시키지 않았다. 이것은 M1 ipRGC가 서로 다른 뇌 영역을 지배하고 특정 빛 유도 기능을 수행하는 분자적으로 구별되는 하위 집단으로 구성되어 있음을 보여주었다.[13] 고도로 특정한 ipRGC 아형에서 서로 다른 분자적 및 기능적 특성으로 구성된 '표지선'의 이러한 분리는 이 분야에서 중요한 첫걸음이었다. 또한, 분자적 특징이 그렇지 않으면 동일하게 보이는 RGC 집단 간을 구별하는 데 사용될 수 있으며, 이는 시각 처리에서 특정 기여에 대한 추가 조사를 용이하게 한다는 점을 강조했다.[13]

3. 생물의 다양한 리듬

진화론, 생물심리학, 시간생물학 등의 과학자들은 태양 빛이 생물에게 계절 및 하루의 주기(일주율)를 알려주고, 특정 시간으로부터 얼마나 시간이 흘렀는지, 그리고 곤충이 방향 감각을 유지하는 등의 지각 정보를 획득하는 데 매우 중요한 자산이라고 여긴다.[38][39]

자이트게버(zeitgebers)는 유기체의 생물학적 리듬을 지구의 24시간 명/암 주기 및 12개월 주기에 맞추거나 동기화시키는 외부 환경적 신호를 의미한다. 이러한 신호 정보, 즉 '시간 제공자(time giver)' 역할을 하는 자이트게버에는 태양, 온도, 음식물, 운동, 소리 등이 있다.

시간생물학은 살아있는 유기체에서 발생하는 생물학적 활동의 시기와 지속 시간의 변화를 연구한다. 이러한 변화는 동물(식사, 수면, 짝짓기, 동면, 이동, 세포 재생 등), 식물(잎의 움직임, 광합성 반응 등), 곰팡이, 원생동물, 심지어 세균(특히 시아노박테리아, 세균 일주기 리듬 참조)에게서도 나타난다.

시간생물학에서 가장 잘 연구된 리듬은 일주기 리듬인데, 이는 모든 유기체의 생리적 과정에 나타나는 약 24시간 주기이다. "일주기"라는 용어는 라틴어 ''circa''(''약''을 의미)와 ''dies''(''날''을 의미)에서 유래했으며, "약 하루"를 의미한다. 이는 생체시계에 의해 조절된다.

이 외에도 다음과 같은 다양한 생물학적 리듬이 연구되고 있다.


  • 울트라디안 리듬: 수십 분에서 수 시간 주기로, 수면 주기나 분절 시계가 알려져 있다.
  • 조석 리듬: 약 12.4시간 주기로 나타나며, 해양 생물, 특히 조간대나 얕은 바다에 사는 생물에게서 많이 관찰된다.
  • 월주기 리듬: 약 한 달(29.5일) 주기로 변동하는 생리 현상이다.
  • 연주기 리듬: 약 1년 주기로, 동물의 동면이나 번식, 식물의 꽃눈 형성 및 휴면 등이 알려져 있다.
  • 유전자 진동: 일부 유전자는 특정 시간대에 다른 시간대보다 더 많이 유전자 발현된다.


각 주기 내에서, 과정이 더 활발한 기간을 ''최고 위상''이라고 한다.[4] 과정이 덜 활발할 때는 ''최저 위상'' 또는 ''바닥'' 단계에 있다. 가장 높은 활동의 특정 순간은 ''최고점'' 또는 ''최대값''이며, 가장 낮은 지점은 ''최저점''이다.

3. 1. 울트라디안 리듬 (Ultradian Rhythm)

수십 분에서 수 시간의 주기를 갖는 생물의 행동 및 생리 현상이다. 수면 주기나 분절 시계가 알려져 있다.

3. 2. 조석 리듬 (Circatidal Rhythm)

조석 리듬(circatidal rhythm)은 약 12.4시간 주기로 나타나며, 해양 생물, 특히 조간대나 얕은 바다에 사는 생물에게서 많이 관찰된다. 이들은 조석에 의한 해수면 변화라는 큰 환경 변화에 적응하여, 약 반나절마다 발생하는 간조와 만조에 맞춘 행동 양식을 보인다.

맹그로브 숲에 사는 곤충인 맹그로브방울벌레(Apteronemobius asahinai)는 주변 환경이 변하지 않는 조건에서도 12.4시간의 조석 리듬을 유지한다는 연구 결과가 보고되었다.[33]

약 한 달 주기로 나타나는 대조(大潮)와 소조(小潮)는 달의 삭망(초승달과 보름달, 29.5일)에 영향을 받기 때문에 'circasyzygic rhythm'이라고 불리며, 월주기 리듬에 가깝다.

3. 3. 일주기 리듬 (Circadian Rhythm)

일주기 리듬은 약 24시간 주기로 변동하는 생리 현상으로, 시간 생물학 연구의 중심 과제이다. "일주기"라는 용어는 라틴어 ''circa''(''약''을 의미)와 ''dies''(''날''을 의미)에서 유래했으며, "약 하루"를 의미한다. 이는 생체시계에 의해 조절된다.

일주기 리듬은 24시간 동안의 일상적인 주기로 더 세분될 수 있다.[2]

  • 주행성: 낮 동안 활동하는 유기체를 설명한다.
  • 야행성: 밤에 활동하는 유기체를 설명한다.
  • 황혼성: 새벽과 해질녘에 주로 활동하는 동물을 설명한다(예: 집고양이,[3] 흰꼬리사슴, 일부 박쥐).


일주기 리듬은 내인성 과정에 의해 조절되는 것으로 정의되지만, 다른 생물학적 주기는 외인성 신호에 의해 조절될 수 있다. 어떤 경우에는, 다영양 시스템이 구성원 중 하나의 일주기 시계에 의해 구동되는 리듬을 나타낼 수 있다(이는 외부 요인에 의해 영향을 받거나 재설정될 수도 있다). 내인성 식물 주기는 식물이 생성한 광합성 산물의 이용 가능성을 제어함으로써 박테리아의 활동을 조절할 수 있다.

항상 암흑, 항상 밝음 등 항상 조건에서 유지되는 활동·생리적 리듬을 "일주기 리듬"이라고 부르며, 자연 상태나 24시간 주기의 명암 리듬 환경에서의 리듬은 "일주 리듬(diurnal rhythm)"이라고 부르지만, 종종 혼동된다.

3. 4. 월주기 리듬 (Circalunar Rhythm)

개월 리듬(概月リズム)은 약 한 달 주기로 변동하는 생리 현상이다. 현재 달력(그레고리력)의 "한 달"은 생물학적인 의미가 희박하며, 생물학적으로는 달의 삭망(초승달·보름달, 29.5일)에 의존하는 circasyzygic rhythm이 개월 리듬에 가깝다.

이 생체 리듬은 19세기 말 비엔나의 심리학자 헤르만 스보보다와 베를린의 내과 의사 빌헬름 프리스에 의해 광범위하게 연구되었다.[34] 두 사람은 별도로 연구를 진행하여 각자 환자를 대상으로 이 리듬에 관한 데이터를 수집했으며, 스보보다(Hermann Swoboda)는 1904년, 프리스(Wilhelm Fliess)는 1906년에 그 성과를 공표했다.[34] 두 사람은 모두 23일과 28일의 두 가지 기본적인 주기가 있으며, 이것이 인간의 심신 양면의 건강과 관련이 있다고 결론지었다.[34]

프리스는 23일 주기가 인간의 생체 조건에 영향을 미치는 남성적 리듬이며, 28일 주기는 여성적 유전 형질에 의한 것이라는 가설을 세웠다.[34] 모든 인간은 남녀 양성의 유전 형질을 함께 가지고 있기 때문에 모든 인간의 체질에는 양성적인 요소가 포함되어 있다는 것이다.[34]

20세기에 들어서면서, 23일 주기는 체력, 내구력, 활력 등 일반적인 건강 상태를 나타내는 것으로 결론지어졌다.[34] 이 주기의 전반부에서는 인간의 건강 상태가 좋아지고, 후반부에서는 나빠지므로 휴식과 체력 회복을 하는 경향이 있다는 것이다.[34] 현대 연구에서는 23일 주기는 "육체적" 주기, 28일 주기는 "정서적" 또는 "감각적" 주기라고 불린다.[34]

28일 주기가 여성의 평균적인 월경 주기인 것은 오래전부터 알려져 있었기 때문에, 프리스는 모든 28일 주기를 여성적인 것과 관련지었다.[34] 여성 중에는 생리 주기에 따라 기분 변화가 큰 사람이 있지만, 이러한 기분 변화는 본인이 자각하는지 여부와 관계없이 대부분의 남녀에게 존재한다는 것이 밝혀졌다.[34] 여기에는 호르몬 분비와 그것이 신경 계통에 미치는 영향이 관련되어 있다.[34]

28일 주기의 정점에서는 인간은 더욱 유쾌하고, 협조적이며, 자신감에 넘치는 상태가 되지만, 최저점에서는 짜증이 나고, 쉽게 좌절하며, 무감동한 상태로 빠지기 쉽다.[34]

지적 활동에 관한 서커멘셜 리듬(circamensal rhythm)은 오스트리아의 공학자이자 교육자인 알프레트 텔처에 의해 연구되었다.[34] 그는 1920년대에 오스트리아 인스브루크의 고등학생, 대학생을 조사하여 그들의 지적 활동이 33일 주기로 변동한다고 결론지었다.[34] 이 주기의 어떤 시기에는 학생들의 주의력이 더 높아지고, 사고 방식도 더 정확하며, 그 후 16일 또는 17일 동안은 창의력, 판단력, 기억력 모두 저하되어 학업이 잘 진행되지 않는다.[34] 이 관찰 결과는 그 후의 여러 연구에 의해 뒷받침되고 있으며, 이 33일 주기는 "지적" 또는 "인식적" 주기라고 불린다.[34] 이 주기가 갑상선 분비와 관련이 있다고 주장하는 학자도 있다.[34]

많은 해양 생물은 사리에 맞춰 산란하는 것으로 알려져 있다. 산호의 일제 산란에서는 시계 유전자인 크립토크롬에 의한 보름달의 인식이 방아쇠가 된다는 것이 제시되었다.[34]

인간의 월경 주기가 평균 28일임을 개월 리듬의 예로 드는 경우가 있지만, "보름달 날에 배란한다"와 같은 주기와는 달리, 달의 삭망에 지배되는 현상은 아니다. 또한, 포유류의 종류에 따라 생리 주기는 크게 다르며, 생쥐에서는 4일, 개와 고양이는 1년에 1~2회의 발정기에만 배란이 일어나므로 "인간"에 특유한 개월 리듬이다.

3. 5. 연주기 리듬 (Circannual Rhythm)

하위 일주기 리듬의 예로는 많은 식물과 동물에서 이동 또는 생식 주기를 제어하는 연간 주기가 있다.[2]

개년 리듬(概年リズム)은 약 1년의 리듬으로, 광주성과 계절성 리듬에 가까운 개념이다. 동물의 동면이나 번식, 식물의 꽃눈 형성 및 휴면 등이 알려져 있다.[35]

자발적인 "개"(서카) 리듬을 나타내기 위해서는 항온 조건에서의 관찰이 필요하지만, 반드시 항온 조건이 아닌 경우에도 개년 리듬이라고 부르는 경우가 많다. 특히, 일장 등 광 환경에 대한 활동 응답은 광주성이라고 불린다.[35]

줄무늬 다람쥐에서는 항온 조건에서도 약 1년의 동면이 관찰되므로, 단순한 계절 변화에의 동조가 아니라 자립적인 "개년성"을 갖는 것으로 알려져 있다.[35]

인간의 경우, 겨울철 우울증 (계절성 정동 장애, 계절성 기분 장애)과 같이 질병에 계절성이 있는 점이나, 식욕가을에 체중이 증가하는 등의 계절성 리듬이 알려져 있다.[35]

광주성・계절성 리듬은 개일 리듬과 밀접하게 관련되어 있음이 제시되었다. 단순하게는, 개일 리듬으로부터 기대되는 명암 사이클과 실제의 일출・일몰을 비교함으로써 계절을 감지한다고 생각되어 왔지만, 개일 리듬을 제어하는 시계 유전자가 계절성 리듬에도 작용하는 것이 제시되고 있다.[36]

4. 빛과 생체 리듬

진화론, 생물심리학, 시간생물학 등 여러 과학 분야에서는 태양 빛이 생물에게 필수적인 정보원이라는 데 의견을 같이한다. 빛은 계절 변화, 일주율 같은 생체 리듬, 시간 경과, 심지어 곤충의 방향 감각 등 다양한 정보를 제공한다.

자이트게버(zeitgebers)는 생체 리듬을 지구의 24시간 낮/밤 주기와 1년 주기에 맞추는 외부 신호이다.[38][39] '시간 제공자'라는 뜻의 자이트게버에는 태양, 온도, 음식, 운동, 소리 등이 있다.

4. 1. 빛의 중요성

진화론, 생물심리학, 시간생물학 등의 과학자들은 태양의 빛이 생물에게 계절 주기, 일주율 및 특정 시간으로부터 얼마의 시간이 흘렀는지, 곤충의 방향 감각 유지 등 지각 정보를 획득하는 데 매우 중요한 자산이라는 데 이견이 없다.

자이트게버(zeitgebers)는 유기체의 생물학적 리듬을 지구의 24시간 명/암 주기 및 12개월 주기에 동반하거나 동기화시키는 외부 또는 환경적 신호를 가리킨다.[38][39] 'zeitgebers'는 시간 제공자(time giver)라는 의미를 갖고 있다. 시간 제공자로는 태양, 온도, 음식물, 운동, 소리 등이 언급된다.

일주기 리듬은 약 24시간 주기로 변동하는 생리 현상으로, 시간 생물학 연구의 중심 과제이다. 항상 암흑, 항상 밝음 등 항상 조건에서 유지되는 활동·생리적 리듬을 "일주기 리듬"이라고 부르며, 자연 상태나 24시간 주기의 명암 리듬 환경에서의 리듬은 "일주 리듬(diurnal rhythm)"이라고 부르지만, 종종 혼동된다.

4. 2. 자이트게버 (Zeitgeber)

진화론, 생물심리학, 시간생물학 등의 과학자들은 태양의 빛이 생물체에게 있어서 계절의 주기, 하루의 주기인 일주율 그리고 특정 시간으로부터 얼마의 시간이 흘렀는지와, 곤충이 방향 감각을 유지하는 등의 지각 정보를 획득하는 데 역사적으로 매우 중요한 자산이라는 것에 이견이 없다. 자이트게버(zeitgebers)는 유기체의 생물학적 리듬을 지구의 24시간 명/암 주기 및 12개월 주기에 동반하거나 동기화시키는 외부 또는 환경적 신호를 가리킨다.[38][39] 이러한 신호 정보를 제공하는 'zeitgebers'는 시간 제공자(time giver)라는 의미를 갖고 있다. 시간 제공자로는 태양, 온도, 음식물, 운동, 소리 등이 언급된다.

4. 3. 멜라놉신과 ipRGCs

2002년, 하타르와 그의 동료들은 멜라놉신동공 빛 반사를 포함한 다양한 광 반응과 생체 시계의 일주기적 동기화에 핵심적인 역할을 한다는 것을 밝혀냈다. 그는 또한 멜라놉신이 ipRGC에서 하는 역할을 설명했다. 연구팀은 면역세포화학을 이용해 쥐 멜라놉신 유전자, 멜라놉신 특이 항체, 그리고 형광 면역세포화학을 사용해 멜라놉신이 일부 RGC에서 발현된다고 결론 내렸다. 베타-갈락토시다제 분석을 사용하여, 그들은 이 RGC 축삭이 시신경과 함께 눈에서 나와 포유류의 주요 일주기 시계인 시교차상핵(SCN)으로 투사된다는 것을 발견했다. 또한 멜라놉신을 함유한 RGC가 본질적으로 광민감성이 있다는 것을 입증했다. 하타르는 멜라놉신이 이러한 세포의 고유 광민감성에 기여하고, 광적 훈련 및 동공 빛 반사와 같은 비영상 형성 기능에 관여하는 소수의 RGC 하위 집단에 있는 광색소라고 결론 내렸다.

하타르는 멜라놉신이 ipRGC의 광과민성을 담당하는 광색소라는 것을 알고, ipRGC가 광동조에서 정확히 어떤 역할을 하는지 연구하기 시작했다. 2008년, 하타르와 그의 연구팀은 디프테리아 독소 유전자생쥐 멜라놉신 유전자 부위에 이식하여 ipRGC가 없는 돌연변이 생쥐를 만들었다. 연구팀은 돌연변이 생쥐가 시각적 표적을 식별하는 데는 큰 어려움이 없었지만, 명암 주기에 동조할 수 없다는 것을 발견했다. 이러한 결과는 하타르와 그의 팀이 ipRGC가 시각 형성에는 영향을 미치지 않지만 광동조와 같은 비시각 형성 기능에는 상당한 영향을 미친다는 결론을 내리도록 했다.[11]

추가 연구에 따르면 ipRGC는 비영상 형성 기능과 영상 형성 기능을 모두 제어하기 위해 다양한 뇌 핵으로 투사된다.[12] 이러한 뇌 영역에는 ipRGC의 입력이 일주기 리듬의 광동조에 필수적인 SCN과 ipRGC의 입력이 동공 빛 반사를 제어하는 올리브 전개막 핵(OPN)이 포함된다.[13] 하타르와 동료들은 ipRGC가 시상, 시상, 선조체, 뇌간 및 변연계 구조에 투사된다는 연구를 수행했다.[14] ipRGC는 처음에 균일한 집단으로 여겨졌지만, 추가 연구를 통해 뚜렷한 형태와 생리학을 가진 여러 하위 유형이 있다는 사실이 밝혀졌다.[12] 2011년 이후, 하타르 연구소는 이러한 발견에 기여했으며 ipRGC의 하위 유형을 성공적으로 구별해냈다.[13]

하타르와 동료들은 ipRGC를 표지하기 위해 Cre 기반 전략을 활용하여, 최소 5개의 ipRGC 아형이 여러 중추 표적으로 투사된다는 것을 밝혀냈다.[13] 지금까지 설치류에서 M1부터 M5까지 5가지 종류의 ipRGC가 특징적으로 나타났다. 이들은 형태, 수상돌기 위치, 멜라놉신 함량, 전기생리학적 프로파일 및 투사에서 차이를 보인다.[12]

하타르와 그의 동료들은 ipRGC의 아형 내에서도 일주기 행동과 동공 행동을 차별적으로 제어하는 지정된 집합이 있을 수 있음을 발견했다. M1 ipRGC를 사용한 실험에서, 그들은 전사 인자 Brn3b가 OPN을 표적으로 하는 M1 ipRGC에 의해 발현되지만 SCN을 표적으로 하는 M1 ipRGC에서는 발현되지 않는다는 것을 발견했다. 이 지식을 사용하여 그들은 멜라놉신-Cre 마우스를 Brn3b 유전자좌에서 독소를 조건부로 발현하는 마우스와 교배하는 실험을 설계했다. 이를 통해 OPN 투사 M1 ipRGC만 선택적으로 제거할 수 있었고, 그 결과 동공 반사가 손실되었다. 그러나 이것은 일주기 광 적응을 손상시키지 않았다. 이것은 M1 ipRGC가 서로 다른 뇌 영역을 지배하고 특정 빛 유도 기능을 수행하는 분자적으로 구별되는 하위 집단으로 구성되어 있음을 보여주었다.[13] 고도로 특정한 ipRGC 아형에서 서로 다른 분자적 및 기능적 특성으로 구성된 '표지선'의 이러한 분리는 이 분야에서 중요한 첫걸음이었다. 또한, 분자적 특징이 그렇지 않으면 동일하게 보이는 RGC 집단 간을 구별하는 데 사용될 수 있으며, 이는 시각 처리에서 특정 기여에 대한 추가 조사를 용이하게 한다는 점을 강조했다.[13]

4. 4. 빛 노출의 심리적 영향

진화론, 생물심리학, 시간생물학 등의 과학자들은 태양 빛이 생물체에게 계절 주기, 일주율, 시간 지각, 방향 감각 유지 등 중요한 정보를 제공하는 자산이라는 데 동의한다. 시간생물학 연구들은 비정상적인 시간의 빛 노출이 수면 부족과 생체 리듬 교란을 일으켜 기분과 인지 기능에 영향을 미친다는 것을 밝혀냈다.[16] 그러나 불규칙한 빛 노출, 기분 변화, 인지 기능 저하, 수면 패턴 및 생체 리듬 이상 간의 직접적인 관계에 대한 연구는 부족했다. 2012년 연구에서 하타르 연구실은 변칙적인 빛 주기가 우울증 유사 증상을 유발하고 수면 및 생체 리듬과 관계없이 쥐의 학습 능력을 저하시킨다는 것을 보여주었다.[16]

ipRGC는 생체시계와 수면 조절에 중요한 뇌 영역(특히 시상상핵, 시상하부곁핵, 복외측 시각전영역)과 감정 및 기억과 관련된 변연계 영역으로 정보를 전달한다. 하타르와 동료들은 3.5시간 빛-어둠 주기(T7 쥐)와 12시간 빛-어둠 주기(T24 쥐)에 노출된 쥐를 연구했다. T7 쥐는 총 수면 시간은 동일했지만, 시상상핵 페이스메이커 요소인 PER2의 생체시계 발현은 방해받지 않았다. 밤에 빛 자극을 받은 T7 쥐는 편도체, 외측 고삐핵, 시상하부곁핵에서 전사 인자 c-Fos 발현이 나타나 빛이 기분 및 인지 기능에 영향을 미침을 시사했다.[17]

T7 주기에 노출된 쥐는 설탕 선호도 감소(설탕 무쾌감증), 강제 수영 검사(FST)에서 더 많은 부동성 등 우울증 유사 증상을 보였다. 또한 혈청 코르티코스테론 수치가 상승했고, 항우울제 플루옥세틴 투여는 코르티코스테론 수치를 낮추고 우울증 유사 행동을 감소시켰지만, 생체시계 리듬에는 영향을 미치지 않았다.[16]

해마는 ipRGC로부터 투사체를 받는 변연계 구조로, 단기 기억장기 기억으로 통합하고 공간 지향 및 항해에 필요하다. 우울증과 코르티코스테론 증가는 해마 학습 손상과 관련이 있다. 하타르 팀은 모리스 수중 미로에서 T7 쥐를 분석한 결과, T7 쥐는 플랫폼을 찾는 데 더 오랜 시간이 걸렸고, 플랫폼 위치에 대한 선호도를 보이지 않았다. 또한 T7 쥐는 손상된 해마 장기 가소성(LTP)을 보였고, 새로운 물체 인식 테스트에서 새로운 물체에 대한 선호도를 보이지 않아 인식 기억도 영향을 받았다.[18]

(Opn4aDTA/aDTA) 유전자가 제거된 쥐는 비정상적인 빛 주기의 부정적인 영향에 취약하지 않아, 이 세포들을 통해 전달되는 빛 정보가 기분 조절 및 인지 기능 조절에 중요함을 나타낸다.[19]

5. 시간 약리학 (Chronopharmacology)

시간약리학은 치료 대상의 일주기 리듬 또는 다른 생체 리듬 주기를 활용하는 것을 의미한다. 이는 치료 효과를 극대화하고 부작용을 최소화하기 위해 생체 리듬에 맞춰 약물을 투여하는 것을 포함하며, 정신 질환 및 신체 질환의 임상 치료에 적용된다.[40]

6. 현대 사회와 시간생물학

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6. 1. 일주기 리듬 조절 연구

최근 광선 요법과 멜라토닌 투여가 알프레드 J. 레위(OHSU), 조세핀 아렌트(서리 대학교, 영국) 및 다른 연구자들에 의해 동물과 인간의 생체 리듬을 재설정하는 수단으로 연구되었다.[20] 또한, 밤에 낮은 수준의 빛이 있으면 모든 연령대의 햄스터의 일주기 재동기를 50% 가속화하는데, 이는 달빛의 모방과 관련이 있는 것으로 생각된다.[20]

20세기 후반, 위르겐 아쇼프와 콜린 피텐드리(칼텍) 같은 유럽인들은 일주기 시스템의 빛에 의한 동조 현상에 대한 상반되지만 상호 보완적인 관점을 추구하면서 상당한 기여와 공식화를 했다(각각 매개변수적, 연속적, 긴장성, 점진적 대 비매개변수적, 이산적, 위상적, 순간적[21]).

인간은 아침형 인간이나 저녁형 인간이 될 가능성이 있다. 이러한 행동적 선호는 크로노타입이라고 불리며, 다양한 평가 설문지와 생물학적 마커 상관 관계가 있다.[22]

시상하부 전상핵에 국한되지 않는 음식 동조 생체 시계도 있다. 이 시계의 위치에 대해서는 논쟁이 있어왔지만, 퓨러 등은 쥐를 대상으로 연구한 결과, 음식 동조 시계가 배내측 시상하부에 위치하는 것으로 결론지었다. 제한된 식사 시간 동안, 이 시계는 활동 시간과 같은 기능을 제어하여 동물이 음식 자원을 성공적으로 찾는 기회를 증가시킨다.[23]

2018년 PLoS ONE에 발표된 연구에 따르면 트위터 콘텐츠에서 측정된 73개의 정신측정 지표가 일주기 패턴을 따른다는 것을 보여주었다.[24] 2021년 Chronobiology International에 게재된 후속 연구에서는 이러한 패턴이 2020년 영국 봉쇄로 인해 방해받지 않았다고 밝혔다.[25]

2021년 과학자들은 Ck1 억제를 통해 빛에 반응하는 며칠 지속되는 조직의 일주기 리듬 조절자를 개발했다고 보고했다. 이러한 조절자는 생물시계 연구와 "동기화되지 않은" 장기의 복구에 유용할 수 있다.[26][27]

7. 한국 사회에서의 시간생물학적 문제와 해결 방안

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8. 관련 분야

시간생물학은 여러 학문 분야를 아우르는 연구 분야이다. 수면 의학, 내분비학, 노인학, 스포츠 의학, 우주의학, 정신 의학, 광주기성과 같은 의학 및 기타 연구 분야와 상호 작용한다.

참조

[1] 서적 Chronobiology Sinauer Associates Inc.
[2] 문서 An Introduction to Behavioral Endocrinology Sinauer Associates, Inc.
[3] 논문 Chronobiology of free-ranging domestic cats: Circadian, lunar and seasonal activity rhythms in a wildlife corridor https://www.scienced[...] 2023-12-01
[4] 서적 Circadian Physiology http://www.circadian[...] CRC Press/Taylor & Francis Group
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[6] 웹사이트 A chronology of chronobiology https://www.physoc.o[...] 2024-05-18
[7] 웹사이트 The Linnean Tercentenary - Some Aspects of Linnaeus' Life - 4. Linnaeus' Floral Clock* http://www.linnean.o[...] 2013-12-12
[8] 서적 Rhythms of life: the biological clocks that control the daily lives of every living thing Yale University Press
[9] 웹사이트 ClockTutorial #2a, Forty-Five Years of Pittendrigh's Empirical Generalizations http://scienceblogs.[...] ScienceBlogs 2006-07-03
[10] 웹사이트 Clocks in Bacteria V http://scienceblogs.[...] ScienceBlogs 2006-05-17
[11] 웹사이트 Melanopsin Ganglion Cells: A Bit of Fly in the Mammalian Eye http://webvision.med[...] University of Utah School of Medicine 2015-04-09
[12] 논문 Blurring the boundaries of vision: novel functions of intrinsically photosensitive retinal ganglion cells 2013-09-03
[13] 논문 Retinal Ganglion Cell Maps in the Brain: Implications for Visual Processing 2013-11-19
[14] 논문 Neuroimaging, Cognition, Light and Circadian Rhythms 2014-07-08
[15] 웹사이트 The Hattar Lab http://hattarlab.joh[...] Johns Hopkins University 2014
[16] 논문 Neurotransmitter Switching in the Adult Brain Regulates Behavior 2013-04-26
[17] 논문 Light-induced c-fos mRNA expression in the suprachiasmatic nucleus and the retina of C3H/HeN mice. 1996-12
[18] 논문 Impaired fast-spiking interneuron function in a genetic mouse model of depression 2015-03-03
[19] 논문 Circadian rhythms: Depression brought to light
[20] 논문 Time-Dependent Effects of Dim Light at Night on Re-Entrainment and Masking of Hamster Activity Rhythms
[21] 문서 see this historical article http://jbr.sagepub.c[...]
[22] 서적 The Power of When Little Brown and Company
[23] 논문 Differential Rescue of Light- and Food-Entrainable Circadian Rhythms 2008-05-23
[24] 논문 Diurnal Variation of Psychometric Indicators in Twitter Content 2018-06-20
[25] 논문 Effect of the lockdown on diurnal patterns of emotion expression in Twitter https://research-inf[...] 2021-06-17
[26] 뉴스 Resetting the biological clock by flipping a switch https://phys.org/new[...] 2021-06-14
[27] 논문 Reversible modulation of circadian time with chronophotopharmacology 2021-05-26
[28] 서적 Sports Chronobiology, An Issue of Clinics in Sports Medicine Saunders
[29] 서적 Ultradian Rhythms in Life Processes: Inquiry into Fundamental Principles of Chronobiology and Psychobiology Springer-Verlag Berlin and Heidelberg GmbH & Co. K
[30] 서적 Chronobiology: Its Role in Clinical Medicine, General Biology, and Agriculture John Wiley & Sons
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[34] 문서 サンゴ礁の狂乱:満月の夜にサンゴが一斉に産卵する謎が解明(サイエンス2007年10月19日) http://www.sciencema[...]
[35] 문서 Circannual control of hibernation by HP complex in the brain. http://www.ncbi.nlm.[...]
[36] 웹사이트 遺伝子の変異が体内時計および季節変化に関係する(サイエンス2007年6月29日) http://www.sciencema[...]
[37] 서적 Chronobiology Sinauer Associates Inc
[38] 논문 Social Zeitgebers and Biological Rhythms
[39] 논문 The social zeitgeber theory, circadian rhythms, and mood disorders: Review and evaluation
[40] 논문 Chronotherapeutics and Chronotherapeutic Drug Delivery Systems http://www.bioline.o[...] 2017-01-06
[41] 웹인용 Dictionary Definition http://medical-dicti[...]



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