디프테리아

1. 개요

디프테리아는 코리네박테리움 디프테리아균 감염으로 발생하는 급성 호흡기 질환이다. 특징적인 증상으로는 발열, 인후통, 기침, 쉰 목소리 등이 있으며, 목구멍이나 코에 회색 가성막이 형성될 수 있다. 디프테리아 독소는 심장, 신장, 신경을 손상시켜 심근염, 마비 등의 합병증을 유발할 수 있으며, 치료하지 않으면 사망에 이를 수 있다. 주로 비말을 통해 전파되며, 예방 접종이 가장 효과적인 예방법이다. 치료는 항독소 투여와 항생제 사용을 통해 이루어진다.

2. 증상

디프테리아의 잠복기는 보통 1~10일(주로 2~5일)이며, 감염 후 2~7일 사이에 증상이 나타난다. 대표적인 증상으로는 3838°C 이상의 고열, 오한, 피로, 청색증, 인후통, 발성 장애, 기침, 두통, 삼킴 곤란, 호흡 곤란, 과호흡, 악취와 혈흔이 섞인 코 분비물, 림프절병증 등이 있다.

2~3일 안에 세균이 호흡기 조직에 침투하여 목과 코에 죽은 조직 세포로 이루어진 두껍고 회색인 막(위막(僞膜))을 만든다. 이 막은 코, 편도선, 성대, 목 등을 덮어 호흡과 삼킴을 어렵게 한다. 심한 구토, 신경 마비, 실명이 나타날 수 있으며, 발병 4~6주 후 회복기에 심근염으로 인한 돌연사 가능성이 있어 주의해야 한다.

심장 부정맥, 심근염, 뇌신경 마비, 말초 신경 마비 등도 나타날 수 있다.

2.1. 디프테리아 크룹

후두 디프테리아는 특징적인 목과 인후의 부종, 즉 "소목(bull neck)"으로 이어질 수 있다. 부어오른 인후는 종종 심각한 호흡기 질환을 동반하는데, 쇠소리 또는 "짓는 듯한" 기침, 성대 협착, 쉰 목소리, 호흡 곤란 등의 증상을 보인다. 역사적으로 "디프테리아 크룹", "진성 크룹", 또는 간단히 "크룹"으로 불렸다. 디프테리아 예방 접종이 일반적인 국가에서는 매우 드물다. 오늘날 "크룹"이라는 용어는 비슷하지만 더 가벼운 호흡기 증상을 유발하는 관련 없는 바이러스성 질환을 가리킨다.

3. 원인

디프테리아는 코리네박테리움 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae)에 의해 발생하는 질병이다. 이 균은 특정 유형의 박테리오파지에 감염되어야만 디프테리아 독소를 생성할 수 있다. C. diphtheriae의 염색체에는 β 프로파지의 염색체 통합을 위한 두 가지 다르지만 기능적으로 동등한 박테리아 부착 부위(attB)가 있다.

코리네박테리움 울세란스(Corynebacterium ulcerans)에 의한 디프테리아 유사 증상을 보이는 인수공통감염병도 있다. 근연균인 코리네박테리움 울세란스(Corynebacterium ulcerans)가 디프테리아와 유사한 증상을 일으키는 것이 2001년부터 2009년까지 일본에서 6례 보고되었다. C. ulcerans는 소, 말 등의 동물의 상재균이며, 개, 고양이에서도 검출된다. 때때로 소의 유방염의 원인이 된다. 일반적으로 C. ulcerans는 독소를 생성하지 않지만, C. diphtheriae와 마찬가지로 박테리오파지로부터 독소 유전자를 얻어 독소 생성 능력을 가질 수 있다고 생각된다. 영국 등의 국가에서는 C. diphtheriae에 의한 디프테리아와 동등하게 취급된다.

일본에서 C. ulcerans에 의한 최초의 증례는 2001년 치바현의 52세 여성으로, 디프테리아의 특징적인 호흡음과 위막 증상을 보였으나, 디프테리아 항독소 혈청 투여 치료로 치유되었다. 감염 경로는 밝혀지지 않았다.

3.1. 디프테리아 독소

디프테리아 독소(DT)는 특정 유형의 박테리오파지에 감염된 C. diphtheriae에 의해서만 생성된다. 독소 생성성은 파지 전환(용원 전환이라고도 함)에 의해 결정된다. 즉, 박테리아가 DT를 생성할 수 있는 능력은 특정 파지 감염의 결과로 변화한다. DT는 tox 유전자에 의해 암호화된다. 코리네파지 균주는 tox⁺(예: 코리네파지 β) 또는 tox⁻(예: 코리네파지 γ)이다. tox 유전자는 박테리아 게놈에 통합된다.

디프테리아 독소 전구체는 분자량이 60 kDa인 단백질이다. 트립신과 같은 특정 프로테아제는 DT를 선택적으로 절단하여 아미노 말단 단편 A(DT-A)와 카르복실 말단 단편 B(DT-B)라는 두 개의 펩타이드 사슬을 생성하며, 이들은 이황화 결합으로 연결되어 있다. DT-B는 세포 표면의 헤파린 결합 EGF 유사 성장 인자의 EGF 유사 도메인에 결합하여 DT가 숙주 세포에 들어갈 수 있도록 하는 인식 소단위이다. 이는 세포가 수용체 매개 세포 내이입을 통해 소포체 내부로 독소를 내재화하도록 신호를 보낸다. 소포체 내부에서 DT는 트립신 유사 프로테아제에 의해 DT-A와 DT-B로 분리된다. 소포체의 산성도로 인해 DT-B는 소포체 막에 구멍을 만들어 세포질로 DT-A의 방출을 촉진한다.

단편 A는 단백질 합성의 번역 단계에 필수적인 단백질인 신장 인자 EF-2의 ADP-리보실화를 촉매함으로써 영향을 받는 세포에서 새로운 단백질의 합성을 억제한다. 이 ADP-리보실화는 NAD+로부터 ADP-리보스를 EF-2 단백질 내의 디프탐이드(변형된 히스티딘) 잔기로 전달하는 것을 포함한다. 단백질 번역 중에 tRNA를 리보솜의 A 부위에서 P 부위로 이동하는 데 EF-2가 필요하기 때문에 EF-2의 ADP-리보실화는 단백질 합성을 방지한다.

EF-2의 ADP-리보실화는 반응 생성물 중 하나이기 때문에 고용량의 니코틴아마이드(비타민 B₃의 한 형태)를 제공하여 역전된다. 고농도는 반응을 반대 방향으로 진행시킨다.

4. 전염

디프테리아는 주로 감염된 사람이 재채기나 기침을 할 때 공기 중으로 나오는 비말을 통해 전파된다. 공기 중에 떠다니는 세균 입자를 흡입하면 감염된다. 피부 병변과의 접촉으로도 전염될 수 있지만, 드문 경우이다. 감염자가 만진 물건을 통해서도 간접적으로 감염될 수 있다.

코리네박테리움 울세란스(Corynebacterium ulcerans)가 일부 동물(소, 말, 개, 고양이 등)에서 발견되어 동물인수공통감염병의 가능성이 제기되기도 하지만, 아직 확실하게 검증되지는 않았다. C. ulcerans는 때때로 소의 유방염 원인이 되기도 한다. 일반적으로 C. ulcerans는 독소를 생성하지 않지만, C. diphtheriae와 마찬가지로 박테리오파지로부터 독소 유전자를 얻어 독소 생성 능력을 가질 수 있다고 알려져있다. 영국 등에서는 C. diphtheriae에 의한 디프테리아와 동일하게 취급된다.

일본에서는 2001년부터 2009년까지 C. ulcerans에 의한 디프테리아 유사 증상이 6건 보고되었다. 2001년 치바현에서 발생한 첫 사례는 52세 여성으로, 디프테리아의 특징적인 증상을 보였으나 항독소 혈청 투여로 치료되었다. 감염 경로는 밝혀지지 않았다.

5. 진단

디프테리아 진단은 임상적 증상과 실험실 검사 결과를 종합하여 이루어진다. 확진을 위해서는 환자의 인후 병변 부위에서 디프테리아균을 분리해야 한다. 치료가 늦어지면 회복이 늦어지거나 중증으로 이행될 수 있으므로, 임상적으로 디프테리아가 의심되는 경우 확진을 기다리지 않고 조기에 치료를 시작해야 한다.

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5.1. 실험실 검사

임상 검체의 그람 염색 또는 인후 배양을 통해 *C. diphtheriae*(디프테리아균)를 분리한다. 알베르트 염색을 이용한 디프테리아의 조직병리학적 진단도 사용된다.

생체 내 시험(기니피그 접종)은 피하 및 피내 시험으로 진행된다. 생체 외 시험으로는 엘렉 겔 침강 시험, PCR을 이용한 tox 유전자 검출, ELISA, ICA 등이 있다.

5.2. 임상적 기준

* 상기도 감염으로 인한 인후통.
* 저열 (39°C 이상의 고열은 드묾).
* 인두 후벽을 덮는 부착력이 강하고 치밀하며 회색의 가성막; 중증인 경우 기관지 나무 전체로 확장될 수 있음.

6. 예방

디프테리아 예방 접종은 일반적으로 유아에게 시행되며, DPT 백신 (디프테리아, 백일해, 파상풍)과 같은 혼합 백신으로 접종한다. 유니세프(UNICEF)와 같은 단체들은 개발도상국의 질병 예방을 위해 디프테리아와 다른 네 가지 유아기 질병을 동시에 예방하는 5가 백신을 지원하고 있다.

디프테리아 예방법은 디프테리아 독소를 포르말린으로 처리하여 무독화한 톡소이드(디프테리아 백신) 접종이다. 일본에서는 DPT 백신(3종 혼합 백신), DT 백신(2종 혼합 백신)에 포함되어 있다. 정기 접종이 보급된 국가에서는 환자 발생이 드물지만, 그렇지 않은 국가에서는 유행이 있다. 일본에서는 승인되지 않았지만, 5세 이상(성인용)의 파상풍·디프테리아 혼합 Td 백신(디프테리아의 항원량이 5세 이상용으로 조정되어 있으며, 파상풍은 성인용량이 포함되어 있다. 국산 DT를 1/5량으로 접종할 때는 별도로 파상풍 톡소이드를 접종하는 것이 권장된다), 11세~55세까지 적용 가능한 파상풍·디프테리아·백일해 혼합 Tdap 백신이 선진국을 중심으로 대부분의 국가에서 접종 가능하다. 디프테리아 백신을 접종하는 것은 나이가 들수록 중요해진다.

7. 치료

디프테리아 의심 환자는 즉시 의료기관을 방문하여 진료를 받아야 한다. 디프테리아 치료에는 디프테리아 항독소와 항생제가 사용된다. 항독소는 이미 조직에 결합된 독소를 중화시키지 못하므로 투여를 지연하면 사망 위험이 증가한다. 따라서 디프테리아 항독소 투여 결정은 임상 진단에 근거하며, 실험실 검사 결과를 기다릴 필요가 없다.

항생제는 환자 또는 보균자의 C. diphtheriae를 제거하고 다른 사람에게 전파되는 것을 예방하는 데 사용된다. 질병통제예방센터(CDC)는 다음을 권장한다.

* 메트로니다졸
* 에리스로마이신을 14일 동안 경구 또는 주사로 투여 (40mg/kg/일, 최대 2g/일)
* 프로카인 페니실린 G를 14일 동안 근육 주사로 투여 (10kg 미만 환자는 300,000 U/일, 10kg 초과 환자는 600,000 U/일)

페니실린 G 또는 에리스로마이신에 알레르기가 있는 환자는 리팜핀 또는 클린다마이신을 사용할 수 있다.

중증 환자는 기도삽관 또는 기관절개술이 필요할 수 있으며, 중환자실에서 집중 치료를 받아야 한다. 심장 리듬 이상은 질병 초기에 또는 수 주 후에 발생할 수 있으며 심부전으로 이어질 수 있다. 디프테리아는 또한 눈, 목, 인후 또는 호흡근의 마비를 유발할 수 있다.

8. 합병증

디프테리아는 심장 부정맥, 심근염, 뇌신경 마비, 말초 신경 마비와 같은 합병증을 일으킬 수 있다. 심근염이 발생하면 회복하는 데 오랜 시간이 걸린다. 발병 전과 같은 활동은 염증이 생긴 심장에 부담을 줄 수 있으므로, 일상 활동을 빨리 시작해서는 안 된다.

9. 역학

디프테리아는 전 세계적으로 발생하며, 특히 예방 접종률이 낮은 지역에서 발생률이 높다. 5세 미만의 어린이와 40세 이상의 성인은 사망률이 20%에 달할 수 있다. 2013년에는 전 세계적으로 3,300명의 디프테리아 사망자가 보고되었는데, 이는 1990년 8,000명에 비해 감소한 수치이다.

생활 수준 향상, 대규모 예방 접종, 진단 개선, 신속한 치료 및 더 효과적인 의료 서비스는 전 세계적으로 디프테리아 환자 수 감소에 기여했다. 선진국에서도 백신 접종을 받지 않은 사람들에게서 디프테리아가 발생하기도 한다.

* 데이터 없음
* ≤ 1
* 1–2
* 2–3
* 3–4
* 4–5
* 5–6
* 6–7
* 7–9
* 9–10
* 10–15
* 15–50
* ≥ 50

* 데이터 없음
* 1–49명 보고
* 50–99명 보고
* 100명 이상 보고

10. 역사

1613년 스페인에서 디프테리아가 유행하여 "교살의 해"로 불렸다. 1826년 피에르 브르토노(Pierre Bretonneau)가 인후에 나타나는 가성막(pseudomembrane)의 모양을 묘사하며 '디프테리트'(diphthérite)라는 이름을 붙였다. 이는 그리스어 διφθέρα(diphthera, '가죽'이라는 뜻)에서 유래했다.

1883년 에드윈 클렙스(Edwin Klebs)가 디프테리아를 일으키는 세균을 확인하고 클렙스-뢰플러 세균(Corynebacterium diphtheriae|Klebs–Loeffler bacterium)이라고 명명하였다. 1884년 독일의 세균학자 프리드리히 뢰플러(Friedrich Loeffler)는 C. diphtheriae를 배양하는데 최초로 성공하였다.

1890년 기타사토 시바사부로(Kitasato Shibasaburō)와 에밀 아돌프 폰 베링(Emil von Behring)은 열처리된 디프테리아 독소(toxin)를 사용하여 기니피그를 면역화하는 데 성공하였다. 이들은 면역된 동물의 혈청(Serum (blood)|serum)에서 만들어진 "항독소(antitoxin)"가 비면역 동물에서 질병을 치료할 수 있다는 것을 발견하였다. 1901년, 폰 베링은 디프테리아 연구로 최초의 노벨 생리학·의학상을 수상하였다.

1920년대에는 미국에서 디프테리아 환자가 연간 10만~20만 명, 사망자 수는 1만 3,000명~1만 5,000명으로 추산되었다. 1925년 알래스카주 놈(Nome, Alaska)에서 발생한 디프테리아는 가장 악명 높은 발생 중 하나로, 디프테리아 항독소를 전달하기 위한 1925년 놈 항독소 수송(1925 serum run to Nome|"Great Race of Mercy")은 현재 이디타로드 트레일 개썰매 경주에 의해 기념되고 있다.

1948년 11월, 일본 교토부 교토시와 시마네현 미쓰무라(御津村)에서 디프테리아 예방접종을 받은 사람들이 잇따라 발열하는 의료사고가 발생했다. 불완전한 무독화로 인해 접종된 백신의 디프테리아 독소로 인해 횡격막 마비, 인두 마비, 심부전 등의 중독 증상이 나타나 85명이 사망하는 결과를 초래했다. 이는 세계 역사상 최대의 예방접종 사고이다.

1991년 구소련 해체 후 구성국들의 예방 접종률이 매우 낮아져 디프테리아 환자가 폭발적으로 증가했다. 1991년부터 1998년까지 독립국가연합(Commonwealth of Independent States)에서 최대 20만 건이 보고되어 5,000명이 사망했다.

2010년대 이후 아이티, 베네수엘라, 예멘 등에서 디프테리아가 발생하였다.