플루옥세틴

3. 의학적 용도

플루옥세틴은 주요 우울 장애, 강박 장애(OCD), 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 신경성 폭식증, 공황 장애, 월경 전 불쾌 장애, 발모벽 치료에 자주 사용된다.^{[16][17][18][19][20][21]} 또한 탈력 발작, 비만, 알코올 의존증^[7] 및 폭식 장애에도 사용되어 왔다.^[22] 사회 불안 장애에는 효과가 없는 것으로 보이며,^[23] 자폐증이 있는 아동에게는 도움이 되지 않지만, 성인 자폐증에는 잠정적인 증거가 있다.^{[24][25][26][27]} 플루옥세틴은 플루복사민과 함께 초기 투여 시 COVID-19 중증도를 낮추는 잠재적 치료법으로 초기 가능성을 보였다.^[28]

플루옥세틴의 공황 장애 치료 효과는 광장 공포증 동반 여부와 무관하게 2건의 12주 무작위 다기관 3상 임상 시험에서 입증되었다. 첫 번째 시험에서 플루옥세틴 투여군의 42%가 연구 종료 시점에 공황 발작이 없었던 반면, 위약군은 28%였다. 두 번째 시험에서는 플루옥세틴 투여 환자의 62%가 연구 종료 시점에 공황 발작이 없었고, 위약군은 44%였다.^[40]

플루옥세틴은 강도가 낮은 충동적 공격성 치료의 1차 약물로 간주된다.^[48] 간헐적 공격성 장애 및 경계성 성격 장애 환자의 저강도 공격적 행동을 감소시켰으며,^[48][49][50] 알코올 중독자의 가정 폭력 행위도 감소시켰다.^[51]

2019년 체계적 문헌고찰에서는 비만 및 과체중 성인을 대상으로 다양한 용량의 플루옥세틴(60mg/일, 40mg/일, 20mg/일, 10mg/일)이 체중에 미치는 영향을 비교했다.^[52] 위약과 비교했을 때, 플루옥세틴의 모든 용량은 체중 감소에 기여했지만, 어지럼증, 졸음, 피로, 불면증, 메스꺼움과 같은 부작용 발생 위험을 증가시켰다. 그러나 이러한 결론은 근거 수준이 낮은 연구에서 도출되었다.^[52] 같은 문헌고찰에서 플루옥세틴의 효과를 다른 항비만제, 오메가-3 젤 캡슐 및 무(無)치료와 비교했을 때, 연구진은 근거의 질이 낮아 결론을 내릴 수 없었다.^[52]

어린이와 청소년의 경우 플루옥세틴은 효능과 내약성을 뒷받침하는 잠정적인 증거로 인해 선택되는 항우울제이다.^[53][54] 플루옥세틴 노출로 인한 주요 태아 기형 위험 증가를 뒷받침하는 증거는 제한적이지만, 영국 의약품 및 건강관리 제품 규제청(MHRA)은 임신 첫 삼 분기(기관 발생, 태아 장기 형성) 동안 플루옥세틴 노출이 신생아의 선천적 심장(심장) 기형 위험을 약간 증가시킬 수 있다고 경고했다.^[55][56][57] 또한, 한 연구에서는 임신 첫 삼 분기 동안 플루옥세틴 사용과 경미한 태아 기형 위험 증가 사이의 연관성이 관찰되었다.

그러나 ''Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada''에 발표된 21개 연구에 대한 체계적인 검토 및 메타 분석에서는 "임신 중 플루옥세틴 사용에 따른 태아 심장 기형 위험 증가는 SSRI 치료를 연기한 우울증 환자에게서도 나타났으며, 이는 확인 편견을 반영한다. 임신 첫 삼 분기 동안 플루옥세틴으로 치료받은 여성은 주요 태아 기형 위험이 증가하지 않는 것으로 보인다."라고 결론지었다.^[58]

FDA에 따르면, 임신 후기에 SSRI에 노출된 영아는 신생아 지속성 폐 고혈압 위험이 증가할 수 있다. FDA는 제한적인 데이터를 근거로, 의사들에게 임신 마지막 삼 분기 동안 플루옥세틴과 같은 SSRI의 점진적인 감량을 고려하도록 권고한다.^[40] 2009년의 한 검토에서는 "플루옥세틴은 특히 신생아를 둔 수유모와 임신 중 플루옥세틴을 섭취한 산모에게 덜 선호되는 SSRI로 간주해야 한다."라고 밝혔다.^[59] 설트랄린은 관찰된 태아 노출이 비교적 적고 수유 중 안전성 프로파일로 인해 임신 중 선호되는 SSRI인 경우가 많다.^[60]

3. 1. 주요 우울 장애

3. 2. 강박 장애

3. 3. 신경성 폭식증

3. 4. 월경 전 불쾌 장애

3. 5. 기타 적응증

4. 부작용

플루옥세틴의 흔한 부작용(1% 이상)으로는 메스꺼움, 두통, 불면증, 설사, 피로감 등이 있다. 플루옥세틴은 SSRI 중에서도 가장 자극적인 약물로 간주되어 불면증이나 초조함을 유발할 가능성이 높다. 또한 두드러기, 발진, 가려움증 등의 피부 반응을 일으키는 SSRI 중 가장 흔한 약물로 알려져 있다.^[2][62]

플루옥세틴 투여 환자에게서 위약 투여 환자보다 2배 이상 흔하게 나타나고 발생률이 5%를 초과하는 부작용은 다음과 같다.^[52][61]

항우울제(플루옥세틴 포함) 복용은 임신 기간 단축(3일), 조산 위험 증가(55%), 저체중 출생(75g), 낮은 아프가 점수(<0.4점)와 관련이 있다.^[69][70] 임신 중 플루옥세틴을 처방받은 여성의 자녀에게서 선천성 심장 결손 발생률이 30~36% 증가했으며,^[73][71] 임신 1기에 플루옥세틴을 사용한 경우 심실 중격 결손 발생률이 38~65% 증가했다.^[72][73]

플루옥세틴은 이온 통로에 영향을 미쳐 심근 세포가 수축을 조절하는 데 사용하는 전류에 영향을 줄 수 있으며, 특히 칼륨 전류인 ''I''_to 및 ''I''_Ks가 심장 활동 전위를 재분극시킨다.^[88] 특정 상황에서 QT 간격 연장(심장 박동 후 재충전 시간)을 유발할 수 있다. 플루옥세틴을 QT 간격을 연장시키는 다른 약물과 함께 복용하거나 QT 연장 증후군에 취약한 사람이 복용하는 경우, torsades de pointes와 같은 치명적인 심장 부정맥 위험이 약간 있다.^[89] 그러나 2011년 연구에서는 플루옥세틴이 QT 간격을 변경하지 않으며 심장 활동 전위에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는다고 밝혔다.^[90]

4. 1. 자살 충동 및 행동

4. 2. 성 기능 장애

4. 3. 항우울제 중단 증후군

4. 4. 기타 부작용

5. 약물 상호작용

MAOI(예: 페넬진, 트라닐사이프로민)를 복용했거나, 용량에 따라 최근 5~6주 이내에 복용한 경우 세로토닌 증후군의 위험 때문에 플루옥세틴 사용을 금한다.^[2] 플루옥세틴 또는 사용된 제형의 다른 성분에 과민성이 있는 사람도 사용을 피해야 한다.^[2] 피모짓 또는 티오리다진을 함께 투여받는 사람에게도 사용하지 않는 것이 좋다.^[2]

단기 통증 관리를 위해 코데인을 투여할 때는 용량을 잘 관찰하고 조절해야 한다. 플루옥세틴을 함께 복용하면 코데인이 충분한 진통 효과를 내지 못할 수 있다.^[94] 옥시코돈은 시토크롬 P450(CYP) 효소 시스템에 의해 대사되고, 플루옥세틴과 파록세틴은 CYP2D6 효소의 강력한 억제제이므로, 오피오이드 치료가 필요한 경우 옥시코돈 사용을 주의해야 한다.^[95] 이는 플루옥세틴과 코데인 또는 옥시코돈을 함께 사용하면 진통 효과가 감소할 수 있기 때문이다.^[96]

플루옥세틴은 세로토닌 수치를 높이고, 시토크롬 P450 2D6 억제제이기 때문에 덱스트로메토르판이 정상 속도로 대사되지 않아 세로토닌 증후군 및 덱스트로메토르판의 다른 부작용 위험을 높일 수 있다. 따라서 덱스트로메토르판이 함유된 감기 및 기침 약물과 플루옥세틴을 함께 사용하는 것은 권장되지 않는다.^[97]

NSAID, 항혈소판제, 항응고제, 오메가-3 지방산, 비타민 E, 마늘 식이 보충제를 복용하는 환자는 플루옥세틴이나 다른 SSRI를 복용할 때 주의해야 한다. 이러한 약물들이 혈액 희석 효과를 증가시킬 수 있기 때문이다.^[98][99]

플루옥세틴과 노르플루옥세틴은 약물 대사에 관여하는 시토크롬 P450 시스템의 많은 동종 효소를 억제한다. 둘 다 CYP2D6(대사를 담당하는 주요 효소)와 CYP2C19의 강력한 억제제이며, CYP2B6 및 CYP2C9의 약하거나 중간 정도의 억제제이다.^[100][101] ''생체 내''에서 플루옥세틴과 노르플루옥세틴은 CYP1A2 및 CYP3A4의 활성에 크게 영향을 미치지 않는다.^[100] 또한 약물 수송 및 대사에 중요한 역할을 하는 막 수송 단백질인 P-당단백질의 활성을 억제하여 로페라미드와 같은 P-당단백질 기질의 중추 효과를 증폭시킬 수 있다.^[102] 이러한 광범위한 효과는 일반적으로 사용되는 많은 약물과의 약물 상호 작용 가능성을 만든다.^[102][103]

모노아민 산화 효소 억제제, 삼환계 항우울제, 메스암페타민, 암페타민, MDMA, 트립탄, 부스피론, 인삼, 덱스트로메토르판 (DXM), 리네졸리드, 트라마돌, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 다른 SSRI와 같은 다른 세로토닌성 약물을 투여받는 사람에게는 세로토닌 증후군이 발생할 가능성이 있으므로 사용을 피해야 한다.^[2][104]

플루옥세틴은 시토크롬 P-450에 대한 억제 효과로 인해 오피오이드 과다 복용 위험을 증가시킬 수 있다.^[105][106] 옥시코돈과 같은 약물이 정상 속도로 대사되지 않도록 하여 세로토닌 증후군의 위험을 증가시킬 뿐만 아니라 혈중 옥시코돈 농도를 증가시켜 우발적인 과다 복용으로 이어질 수 있다.

2000년과 2020년 사이에 SSRI를 사용하면서 옥시코돈 복용을 시작한 200만 명 이상의 미국인의 건강 보험 청구를 조사한 2022년 연구에 따르면, 파록세틴 또는 플루옥세틴을 복용하는 환자는 다른 SSRI를 사용하는 환자에 비해 옥시코돈 과다 복용 위험이 23% 더 높았다.^[105]

플루옥세틴이 혈장으로부터 상기 약물을 치환하거나 그 반대의 경우도 있어 플루옥세틴 또는 유해 물질의 혈청 농도를 증가시킬 가능성이 있으므로 단백질 결합 약물과의 상호 작용 가능성 또한 존재한다.^[2]

6. 약리학

플루옥세틴 및 노르플루옥세틴의 다양한 분자 표적에 대한 결합 친화도는 위 표와 같다.

6. 1. 약력학

6. 2. 약동학

7. 환경에 대한 영향

플루옥세틴은 특히 북미 지역의 수생 생태계에서 검출되었다.^[167] 플루옥세틴 및 다른 SSRI 노출이 비표적 수생 종에 미치는 영향에 대한 연구가 증가하고 있다.^{[168][169][170][171]}

2003년, 플루옥세틴이 수생 야생 동물에 미치는 잠재적 영향을 자세히 다룬 최초의 연구 중 하나가 수행되었다. 이 연구는 환경 농도에서 노출될 경우, 위험 지수 접근법을 사용한 위험 평가에서 수생 생태계에 거의 위험이 없다고 결론지었다.^[170] 그러나 플루옥세틴의 치사 이하 영향에 대한 추가 연구, 특히 연구 종의 민감성, 행동 반응, 세로토닌 시스템에 의해 조절되는 종점에 대한 연구가 필요하다고 언급했다.^[170]

플루옥세틴은 다른 몇몇 SSRI와 유사하게, 10^-10 M 또는 30 ppt와 같은 낮은 농도에서도 일부 조개류의 생식 행동을 유도한다.^[172]

2003년 이후, 여러 연구에서 현장에서 감지된 농도 이하 또는 동일한 농도에서 플루옥세틴에 의해 유도된 많은 행동 및 생리학적 종점(포식 방지 행동,^{[173][174][175]} 생식,^[176][177] 및 먹이 섭취^[178][179])에 대한 영향을 보고했다. 그러나 2014년 플루옥세틴의 생태독성학 리뷰에서는 환경적으로 현실적인 투여량이 야생 동물의 행동에 영향을 미칠 수 있는지에 대한 합의에 도달할 수 없다고 결론지었다.^[169] 환경적으로 현실적인 농도에서 플루옥세틴은 곤충 출현 시기를 변화시킨다.^[180] Richmond 외 (2019)는 낮은 농도에서 파리목의 출현을 가속화하는 반면, 비정상적으로 높은 농도에서는 뚜렷한 효과가 없음을 발견했다.^[180]

몇몇 일반적인 식물이 플루옥세틴을 흡수하는 것으로 알려져 있다.^[181] 여러 작물이 테스트되었으며, Redshaw 외 (2008)는 콜리플라워가 머리나 뿌리가 아닌 줄기와 잎에 많은 양을 흡수한다는 것을 발견했다.^[181] Wu 외 (2012)는 상추와 시금치도 검출 가능한 양을 흡수하는 반면, Carter 외 (2014)는 무 (''Raphanus sativus''), 이탈리안 라이그래스 (''Lolium perenne'') – 그리고 Wu 외 (2010)는 대두 (''Glycine max'') – 는 거의 흡수하지 않는다는 것을 발견했다.^[181] Wu는 대두의 모든 조직을 테스트했고 모두 낮은 농도만을 보였다.^[181] 반대로 Reinhold 외 (2010)는 다양한 개구리밥이 플루옥세틴을 많이 흡수하며 특히 ''Lemna minor''와 ''Landoltia punctata''가 오염된 물의 생물 정화에 유망하다는 것을 발견했다.^[181] 양식에 관련된 유기체에 대한 생태독성은 잘 문서화되어 있다.^[182] 플루옥세틴은 양식 무척추 동물과 척추 동물 모두에 영향을 미치며, 강력한 항균 효과를 포함하여 토양 미생물을 억제한다.^[182]

미국에서는 항우울제 사용량이 증가하고 있으며, 일반적인 하수 처리수에도 처리할 수 없는 미량의 플루옥세틴이 포함되어 있다. 포츠머스 대학교의 생물학자 알렉스 포드는 하수에 포함된 플루옥세틴의 농도가 새우류에 미치는 영향을 조사하여 행동에 변화가 생기는 것을 2010년에 보고했다.^[193][194]

8. 사회와 문화

일라이 릴리 앤드 컴퍼니는 브라이언 몰로이(Bryan Molloy)와 레이 풀러의 협업으로 1970년부터 플루옥세틴 개발 연구를 시작했다.^[144] 당시 항히스타민제인 디펜히드라민이 항우울제와 유사한 성질을 가진다는 사실이 알려지면서, 연구진은 디펜히드라민과 비슷한 구조를 가진 3-페녹시-3-페닐프로필아민을 출발점으로 삼았다. 이후 클라우스 슈미겔(Klaus Schmiegel)이 합성한 유도체들 중, 데이비드 T. 웡(David T. Wong)이 세로토닌 재흡수만 억제하는 물질을 찾기 위해 솔로몬 H. 스나이더(Solomon H. Snyder)의 기술을 활용하여 시험한 결과, 플루옥세틴이 가장 강력하고 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제로 밝혀졌다.^[144][147]

플루옥세틴은 1974년 미국 실험 생물학회 연합(FASEB)과 미국 약리학 및 실험 치료 학회(ASPET)에서 처음 발표되었고,^[148] 1986년 벨기에에서 처음 출시되었다.^[150] 1987년 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 후,^[151] 일라이 릴리 앤드 컴퍼니는 프로작이라는 상품명으로 판매를 시작하여 1년 만에 미국에서만 3.5억달러의 매출을 올렸고, 전 세계적으로는 연간 26억달러의 판매고를 기록했다.^[149][152]

릴리는 월경전 불쾌 장애(PMDD) 치료제로 플루옥세틴의 브랜드명을 "세라펨"(Sarafem)으로 변경하여 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받는 등 제품 라인 확장 전략을 펼쳤다.^{[158][153][154]} 그러나 릴리는 바르 제약(Barr Pharmaceuticals)과의 특허 소송에서 패소하여 2001년부터 제네릭 의약품 경쟁에 직면하게 되었고,^[156] 특허 만료 후 두 달 만에 플루옥세틴 판매량이 70% 감소했다.^[158]

한편, 세라펨 출시 과정에서 릴리는 PMDD 진단 범주 논란과 관련하여 질병을 조작했다는 비판을 받았고,^[159] 공격적인 마케팅으로 FDA와 여성 건강 단체의 비판을 받기도 했다.^[163]

8. 1. 처방 경향

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