트라스투주맙

3. 작용 기전

트라스투주맙은 HER2 수용체의 세포외 영역에 결합하여 HER2의 신호 전달 경로를 차단하고, 암세포의 증식을 억제한다.^[45][46] 트라스투주맙은 HER (인간 표피 성장 인자 수용체) 단백질이 과발현되어 암세포가 제어할 수 없이 증식하는 것을 막는다.^[42]

HER2 경로는 정상적으로 기능할 때 세포의 성장과 분열을 촉진하지만, 과발현될 경우 세포 성장이 정상 한계를 넘어 가속화된다.^[39] EGF 경로에는 HER1(EGFR), HER2, HER3 및 HER4 수용체가 포함되며, 리간드(예: EGF 등)가 HER 수용체에 결합해야 경로가 활성화된다.^[39] 이 경로는 MAP 키나아제 경로와 PI3 키나아제/AKT 경로를 시작하며, 이는 다시 NF-κB 경로를 활성화한다.^[40] 암세포에서는 HER2 단백질이 정상 세포보다 최대 100배 더 많이 발현될 수 있다.^[41]

트라스투주맙은 HER2/neu 수용체의 세포외 부분의 도메인 IV에 결합한다.^[45] 이 영역에 결합하는 단클론 항체는 HER2/neu를 발현하는 종양 세포의 표현형을 역전시키는 것으로 나타났다.^[46] 트라스투주맙으로 처리된 세포는 세포 주기의 G1 단계에서 정지되어 증식이 감소한다. 트라스투주맙은 HER-2 발현을 변경하지 않지만 AKT의 활성화를 감소시키는 것으로 제안되었다.^[44] 또한 트라스투주맙은 항혈관신생 인자의 유도와 혈관신생 촉진 인자의 억제를 통해 혈관신생을 억제한다. ^[44]

트라스투주맙은 상보성 결정 영역(CDR)의 형성을 유도하여 ERBB2 및 EGFR의 표면 재분포를 CDR로 유도하고 ERBB2 의존성 MAPK 인산화와 EGFR/ERBB1 발현이 모두 CDR 형성에 필요하다는 보고가 있다. CDR 형성에는 ERK1/2에 의해 매개되는 액틴 중합의 단백질 조절자인 N-WASP과 EGFR/ERBB1에 의해 매개되는 액틴 탈중합 단백질 코필린의 활성화가 모두 필요하다.

정상적인 세포 분열—유사분열—에는 세포 분열을 제어하는 체크포인트가 있다. 이 주기를 제어하는 단백질 중 일부는 cdk2(CDK)라고 한다. HER2의 과발현은 이러한 체크포인트를 우회하여 세포가 제어되지 않은 방식으로 증식하게 한다.^[44]

트라스투주맙은 NK 세포, 단핵구를 작용 세포로 한 항체의존성 세포매개 세포독성 작용(ADCC)에 의해 항종양 효과를 발휘한다.^[48] 실험실 동물 실험은 트라스투주맙을 포함한 항체가 세포에 결합하면 면역 세포가 그 세포를 죽이는 항체 의존성 세포 매개 세포독성이 또 다른 중요한 작용 기전임을 나타낸다.

트라스투주맙은 유방암 세포에서 HER2/neu 세포외 영역 절단을 억제하는 것으로 나타났다.^[47] 트라스투주맙이 활성화하는 가장 관련성이 높은 단백질 중 하나는 종양 억제 유전자인 p27(kip1)으로, CDKN1B로도 알려져 있다.^[25]

4. 임상적 사용

트라스투주맙은 HER2 양성 전이성 유방암 및 조기 유방암 치료에 사용된다.^[42][22] 전이성 유방암의 경우, 트라스투주맙은 화학요법(파클리탁셀, 도세탁셀 등), 호르몬 치료제, 라파티닙 등과 병용하여 치료 효과를 높인다.^[23] 초기 HER2 양성 유방암에서 트라스투주맙 함유 요법은 전체 생존율(위험비(HR) = 0.66)과 무병 생존율(HR = 0.60)을 개선했다.^[21] 초기 연구는 말기(전이성) HER2 양성 유방암의 전체 생존율을 20.3개월에서 25.1개월로 개선했음을 보여주었고,^[42] 초기 HER2 양성 유방암에서는 수술 후 암 재발 위험을 감소시킨다. 3년 이내 암 재발 위험의 절대적 감소는 9.5%였고, 3년 이내 사망 위험의 절대적 감소는 3%였다.^[21]

전이성 유방암 치료를 위한 트라스투주맙 함유 병용 요법(화학요법, 호르몬 차단제 또는 라파티닙)의 안전성 및 효능에 대한 연구에서 전체 생존율에 대한 위험비(HR)는 0.82, 무진행 생존율에 대한 위험비는 0.61이었다. 7개의 임상시험 중 3개에서 대조군 환자의 절반 이상이 암이 진행된 후 트라스투주맙을 투여받도록 허용되었기 때문에 트라스투주맙이 생존율에 미치는 실제 영향을 정확하게 파악하기 어려웠다. 따라서 이 분석은 이 환자군에서 트라스투주맙 치료와 관련된 실제 생존율 이점을 과소평가했을 가능성이 높다.

임상시험에서 심부전 위험 증가(RR = 5.11)와 좌심실 박출률 감소(상대 위험 RR = 1.83)도 관찰되었다. 트라스투주맙 단기 투여를 포함한 두 건의 임상시험은 장기 임상시험과 효능에 차이가 없었지만 심장 독성은 더 적었다. 그러나 심각한 심장 문제는 절대 위험 2.1% 증가시키지만, 치료를 중단하면 문제가 해결될 수 있다.

트라스투주맙은 "HER2 양성 전이성 유방암 치료에 중대한 영향"을 미쳤다. 트라스투주맙과 화학요법 병용은 트라스투주맙 단독 요법에 비해 생존율과 반응률을 모두 증가시키는 것으로 나타났다.

종양의 "erbB2 상태"를 확인하여 트라스투주맙 치료의 효능을 예측하는 데 사용할 수 있다. 종양이 erbB2 종양 유전자를 과발현하고 환자에게 심각한 기존 심장 질환이 없는 것으로 판명되면 트라스투주맙 치료가 가능하며, 트라스투주맙이 HER2에 대한 친화력이 높고 고용량을 투여할 수 있음에도 불구하고(독성이 낮기 때문에) HER2+ 환자의 70%가 치료에 반응하지 않는 것은 놀라운 일이다. 실제로 거의 모든 환자에서 치료에 대한 내성이 빠르게 발생한다.

2021년 5월, FDA는 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HER2 양성 위암 또는 위식도 접합부(GEJ) 선암 환자의 1차 치료를 위해 트라스투주맙, 플루오로피리미딘 및 백금 함유 화학요법 병용 펨브롤리주맙을 승인했다.^[26]

4. 1. 유방암

4. 2. 위암

4. 3. 기타 암

5. 부작용

트라스투주맙의 일반적인 부작용으로는 독감과 유사한 증상(발열, 오한, 가벼운 통증 등), 오심 및 설사가 있다.^[32] 드물지만 심각한 합병증으로 심장에 영향을 미칠 수 있는데, 2~7%의 경우에서 트라스투주맙은 울혈성 심부전을 포함한 심장 기능 장애와 관련이 있다.^[32][33] 따라서 트라스투주맙 치료 기간 동안 심근수축률 측정 검사 또는 심초음파 검사를 이용한 정기적인 심장 검사가 일반적으로 시행된다.^[34]

트라스투주맙은 뉴레굴린-1(NRG-1)을 감소시켜 심장 기능 장애를 유발할 수 있다.^[35] NRG-1은 심근 세포의 기능과 구조에 중요한 역할을 한다.

트라스투주맙은 태아의 발달에 해를 끼칠 수 있다.^[36][37] 발열, 오한, 심장에 대한 영향^[104]。

6. 치료 반응 예측

트라스투주맙의 치료 효과를 예측하기 위해 종양의 HER2 발현 정도를 검사한다. 면역조직화학법(IHC)과 은염색, 크로모젠 또는 형광 자리잡이유전자탐침법(SISH/CISH/FISH)등을 통해 HER2 단백질 과발현 또는 HER2 유전자 증폭 여부를 확인한다.^[49] 포르말린 고정 파라핀 포매 종양의 가상 핵형 분석을 통해서도 HER2 증폭을 검출할 수 있다.^[49]

HER2 IHC에 사용할 수 있는 FDA 승인 상용 키트는 다코 HercepTest^[51] 및 벤타나 Pathway^[52]이다.

형광자리잡이유전자탐침법(FISH)은 트라스투주맙 치료 대상 환자를 식별하는 데 유용한 기술로 알려져 있다.^[54]

7. 내성

트라스투주맙(헤르셉틴)을 이용한 유방암 환자 치료에서 내성은 주요한 과제 중 하나이다.^[55] 지난 10년간 트라스투주맙 내성 기전을 이해하기 위한 여러 분석이 수행되었으며, 최근 이러한 정보는 헤르셉틴 내성 데이터베이스(HerceptinR) 형태로 수집 및 편찬되었다.^[55]

8. 바이오시밀러

로슈/제넨텍의 트라스투주맙 특허가 유럽에서는 2014년에, 미국에서는 2019년에 만료된 후, 여러 회사에서 바이오시밀러를 개발하고 있다.^[68] 2015년 1월, BIOCAD는 러시아 연방 보건부가 승인한 최초의 트라스투주맙 바이오시밀러를 발표했다.^[69] 이란 또한 2016년 1월 자체 개발한 단클론 항체 버전인 AryoTrust를 승인했다.^[69][70]

2016년, 연구 중인 바이오시밀러 MYL-1401O는 Herceptin 브랜드 트라스투주맙과 비교할 만한 효능과 안전성을 보였다.^[71] 트라스투주맙-dkst (Ogivri, Mylan GmbH)는 2017년 12월 미국에서 승인되었고,^[72][73] 2018년 12월 유럽 연합에서 의약품 사용이 승인되었다.^[74][75] 2017년 11월, 유럽 집행위원회는 삼성 바이오에피스가 개발한 바이오시밀러 Ontruzant를 승인했으며,^[76][77] Ontruzant는 유럽 연합에서 규제 승인을 받은 최초의 트라스투주맙 바이오시밀러이다.^[78] Herzuma는 2018년 2월 유럽 연합,^[79][80] 2018년 12월 미국에서 승인되었다.^[81][82][83] Kanjinti는 2018년 5월,^[84][85] Trazimera는 2018년 7월 유럽 연합에서 의약품 사용이 승인되었다.^[86] Ogivri는 2019년 5월,^[87] Trazimera는 2019년 8월,^[88] Herzuma는 2019년 9월,^[89] Kanjinti는 2020년 2월 캐나다에서 의약품 사용이 승인되었다.^[90] Zercepac는 2020년 7월 유럽 연합에서 의약품 사용이 승인되었다.^[91][92]

Trastucip과 Tuzucip은 2022년 7월 오스트레일리아에서 의약품 사용이 승인되었다.^[9] 2023년 9월, 유럽의약품청(EMA)의 인체의약품위원회(CHMP)는 Herwenda의 시판 허가 부여를 권고하는 긍정적인 의견을 채택했고,^[93] 2023년 11월 유럽 연합에서 의약품 사용이 승인되었다.^[94][95] 트라스투주맙-strf (Hercessi)는 2024년 4월 미국에서 의약품 사용이 승인되었다.^[4] 2024년 7월, CHMP는 Tuznue의 시판 허가 부여를 권고하는 긍정적인 의견을 채택했고,^[96] 2024년 9월 유럽 연합에서 의약품 사용이 승인되었다.^[96][97]

일본에서는 2017년 일본화약(日本化薬)이 셀트리온과 공동 개발한 허셉틴 바이오시밀러를 후생노동성에 신청했다.^[101] 중외제약(中外製薬)은 특허 침해 소송을 제기했지만, 2018년 일본화약이 위암 치료제로 승인을 획득하면서 소송을 취하했다.^[102] 중외제약은 다이이치산쿄(第一三共)와 화이자(Pfizer) 일본법인에도 소송을 제기했지만, 이후 취하했다.^[103]

9. 사회경제적 측면

트라스투주맙 치료 전 과정에 드는 비용은 약 7만 미국 달러(US$)이다.^[62] 호주는 치료 과정 당 5만 호주 달러(A$)의 더 낮은 가격으로 협상을 했다.^[63] 2006년 10월부터 트라스투주맙은 조기 유방암 환자(여성 및 남성)들에게 의약품 급여 계획(Pharmaceutical Benefits Scheme)을 통해 호주에서 사용할 수 있게 되었으며, 이는 4~5년 동안의 약품 공급에 호주에 4억 7천만 호주 달러(A$) 이상의 비용이 소요될 것으로 추산된다.^[64]

로슈(Roche)는 2019년 12월 엠큐어(Emcure)와 인도 시장에 이 항암제의 저렴한 버전을 제공하는 데 동의했다.^[65] 로슈는 브랜드 이름을 변경하고 인도 시장에 동일한 약의 저렴한 버전인 허클론(Herclon)을 재출시했으며, 가격은 약 7만 5천 루피(약 1,200 미국 달러(US$))이다.^[66]

2014년 9월 16일, 제넨텍(Genentech)은 10월부터 트라스투주맙을 일반 도매상이 아닌 선정된 전문 의약품(specialty drugs) 유통업체를 통해서만 구매할 수 있다고 미국 병원에 통보했다. 이로 인해 병원들은 대형 도매상으로부터의 리베이트와 비용 마이너스 할인 협상 능력을 상실했다.^[67]

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