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혈관신생

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목차

1. 개요

혈관신생은 기존 혈관에서 새로운 혈관이 생성되는 생리적 과정이다. 이 과정은 싹트기 혈관신생, 내삽성 혈관신생, 융합성 혈관신생의 세 가지 주요 유형으로 나뉜다. 혈관신생은 상처 치유, 자궁 내막 등의 생리적 현상과 관련 있으며, 저산소증, 섬유아세포 성장 인자(FGF), 혈관내피성장인자(VEGF)와 같은 다양한 기계적, 화학적 자극과 성장 인자, 억제 인자에 의해 조절된다.

의학적으로 혈관신생은 혈관 형성이 부족하거나 과도한 경우 치료 표적으로 사용된다. 항혈관신생 치료는 암과 악성 종양 치료에, 혈관신생 촉진 치료는 심혈관 질환 치료에 활용된다. 종양의 성장과 전이에도 중요한 역할을 하며, 황반변성과 같은 질환의 발생에도 관여한다. 18세기 존 헌터에 의해 처음 관찰되었으며, 유다 포크먼의 연구를 통해 종양 성장에서의 중요성이 밝혀졌다.

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혈관신생
개요
혈관 신생
혈관형성 이후 혈관 신생
일반 정보
영어Angiogenesis
관련 주제혈관 형성
관련 정보
참고 서적Angiogenesis insights from a systematic overview
참고 문헌Dudley AC, Griffioen AW, Pathological angiogenesis: mechanisms and therapeutic strategies, Angiogenesis, 26, 3, 313–347, August 2023
Birbrair A, Zhang T, Wang ZM, Messi ML, Olson JD, Mintz A, Delbono O, Type-2 pericytes participate in normal and tumoral angiogenesis, American Journal of Physiology. Cell Physiology, 307, 1, C25–C38, July 2014
Nitzsche B, Rong WW, Goede A, Hoffmann B, Scarpa F, Kuebler WM, Secomb TW, Pries AR, Coalescent angiogenesis-evidence for a novel concept of vascular network maturation, Angiogenesis, 25, 1, 35–45, February 2022
Risau W, Flamme I, Vasculogenesis, Annual Review of Cell and Developmental Biology, 11, 73–91, 1995
Flamme I, Frölich T, Risau W, Molecular mechanisms of vasculogenesis and embryonic angiogenesis, Journal of Cellular Physiology, 173, 2, 206–210, November 1997
Nooshin Arrabi, Mohhamadreza Torabi, Afshin Fassihi, Fahimeh Ghasemi, Identification of potential vascular endothelial growth factor receptor inhibitors via tree-based learning modeling and molecular docking simulation, Chemometrics, 2024
Mohhamadreza Torabi, Setayesh Yasami-Khiabani, Soroush Sardari, Fahimeh Ghasemi, Identification of new potential candidates to inhibit EGF via machine learning algorithm, European Journal of Pharmacology, 963, 15, 9759–9815, 2024
Milosevic V, Edelmann RJ, Fosse JH, Östman A, Akslen LA, Molecular Phenotypes of Endothelial Cells in Malignant Tumors, Biomarkers of the Tumor Microenvironment, Cham, Springer International Publishing, 2022
Penn JS, Retinal and Choroidal Angiogenesis, 11 March 2008, Springer, 119–

2. 종류



내피세포는 매우 수명이 긴 세포이며, 성체에서 내피세포의 세포 분열은 거의 일어나지 않지만 일부 생리적 현상에서 혈관신생을 일으키는 경우가 있다. 구체적으로는 상처 치유 과정이나 자궁내막 등이 있다.

혈관신생은 크게 싹트기 혈관신생, 내삽성 혈관신생, 융합성 혈관신생으로 구분할 수 있다.

; 싹트기 혈관신생 (Sprouting angiogenesis)

싹트기 신생혈관형성은 최초로 확인된 신생혈관형성의 형태이며, 내포성 신생혈관형성보다 훨씬 잘 이해되고 있다. 이 과정은 여러 단계로 구분된다. 초기 신호는 혈관이 없는 조직 영역에서 발생한다. 이러한 영역에서 관찰되는 저산소증은 조직이 대사 활동을 수행하는 데 필요한 영양소와 산소를 요구하게 만든다. 따라서 실질 세포는 혈관신생 촉진 성장 인자인 혈관내피성장인자(VEGF-A)를 분비한다.[11] 이러한 생물학적 신호는 기존 혈관에 존재하는 내피세포의 수용체를 활성화시킨다. 둘째, 활성화된 내피세포는 기저막을 분해하는 프로테아제라는 효소를 방출하여 내피세포가 원래의 (모세) 혈관벽에서 빠져나올 수 있도록 한다. 그런 다음 내피세포는 주변 기질로 증식하여 인접한 혈관을 연결하는 고형의 새싹을 형성한다.

신생혈관형성 자극의 근원을 향해 새싹이 뻗어나감에 따라, 내피세포는 인테그린이라는 접착 분자를 사용하여 이동한다. 그런 다음 이 새싹들은 루프를 형성하여 세포가 신생혈관형성 부위로 이동함에 따라 완전한 혈관 관강이 된다. 싹트기는 하루에 수 밀리미터의 속도로 발생하며, 새로운 혈관이 혈관계의 간격을 가로질러 자라도록 한다. 기존 혈관을 분리하는 것과는 달리 완전히 새로운 혈관을 형성하기 때문에 분열 신생혈관형성과는 현저히 다르다.

; 내삽성 혈관신생 (Intussusceptive angiogenesis)

내삽성 혈관신생, 또는 '분할 혈관신생'은 기존 혈관을 둘로 분할하여 새로운 혈관을 형성하는 과정이다.[13]

내삽은 신생아 쥐에서 처음으로 관찰되었다.[13] 이 유형의 혈관 형성에서 모세혈관 벽은 단일 혈관을 관강으로 확장시켜 두 개로 분할한다.[13] 내삽성 혈관신생에는 네 가지 단계가 있다.[13] 첫째, 두 개의 마주보는 모세혈관 벽이 접촉 영역을 형성한다.[13] 둘째, 내피 세포 접합부가 재구성되고 혈관 이중층이 천공되어 성장 인자와 세포가 관강으로 침투할 수 있도록 한다.[13] 셋째, 접촉 영역에서 두 개의 새로운 혈관 사이에 주피세포와 근섬유아세포로 채워진 중심부가 형성된다.[13] 이러한 세포는 혈관 관강의 성장을 위한 세포외 기질을 제공하기 위해 중심부에 콜라겐 섬유를 놓기 시작한다.[13] 마지막으로, 기본 구조를 변경하지 않고 중심부가 채워진다.[13]

내삽은 기존 세포의 재구성이라는 점에서 중요하다.[13] 이를 통해 새로운 세포를 매번 생성하지 않고도 모세혈관의 수를 크게 증가시킬 수 있다.[13] 이는 새로운 혈관이 발달할 때마다 새로운 세포로 풍부한 미세혈관계를 생성할 충분한 자원이 없는 배아 발달에 특히 중요하다.[13]

; 융합성 혈관신생 (Coalescent angiogenesis)

융합성 혈관신생은 여러 개의 모세혈관이 융합되거나 합쳐져 더 큰 혈관을 만들어 혈류와 순환을 증가시키는 혈관신생 방식이다. 이는 속으로 자라는 혈관신생과는 반대되는 것으로 간주된다.[14] 융합성 혈관신생은 발생생물학 영역을 넘어, 종양과 같은 신생혈관 형성에 역할을 하는 것으로 추정된다.[15]

2. 1. 싹트기 혈관신생 (Sprouting angiogenesis)

싹트기 신생혈관형성은 최초로 확인된 신생혈관형성의 형태이며, 내포성 신생혈관형성보다 훨씬 잘 이해되고 있다. 이 과정은 여러 단계로 구분된다. 초기 신호는 혈관이 없는 조직 영역에서 발생한다. 이러한 영역에서 관찰되는 저산소증은 조직이 대사 활동을 수행하는 데 필요한 영양소와 산소를 요구하게 만든다. 따라서 실질 세포는 혈관신생 촉진 성장 인자인 혈관내피성장인자(VEGF-A)를 분비한다.[11] 이러한 생물학적 신호는 기존 혈관에 존재하는 내피세포의 수용체를 활성화시킨다. 둘째, 활성화된 내피세포는 기저막을 분해하는 프로테아제라는 효소를 방출하여 내피세포가 원래의 (모세) 혈관벽에서 빠져나올 수 있도록 한다. 그런 다음 내피세포는 주변 기질로 증식하여 인접한 혈관을 연결하는 고형의 새싹을 형성한다.

신생혈관형성 자극의 근원을 향해 새싹이 뻗어나감에 따라, 내피세포는 인테그린이라는 접착 분자를 사용하여 이동한다. 그런 다음 이 새싹들은 루프를 형성하여 세포가 신생혈관형성 부위로 이동함에 따라 완전한 혈관 관강이 된다. 싹트기는 하루에 수 밀리미터의 속도로 발생하며, 새로운 혈관이 혈관계의 간격을 가로질러 자라도록 한다. 기존 혈관을 분리하는 것과는 달리 완전히 새로운 혈관을 형성하기 때문에 분열 신생혈관형성과는 현저히 다르다.

2. 2. 내삽성 혈관신생 (Intussusceptive angiogenesis)

내삽성 혈관신생, 또는 '분할 혈관신생'은 기존 혈관을 둘로 분할하여 새로운 혈관을 형성하는 과정이다.[13]

내삽은 신생아 쥐에서 처음으로 관찰되었다.[13] 이 유형의 혈관 형성에서 모세혈관 벽은 단일 혈관을 관강으로 확장시켜 두 개로 분할한다.[13] 내삽성 혈관신생에는 네 가지 단계가 있다.[13] 첫째, 두 개의 마주보는 모세혈관 벽이 접촉 영역을 형성한다.[13] 둘째, 내피 세포 접합부가 재구성되고 혈관 이중층이 천공되어 성장 인자와 세포가 관강으로 침투할 수 있도록 한다.[13] 셋째, 접촉 영역에서 두 개의 새로운 혈관 사이에 주피세포와 근섬유아세포로 채워진 중심부가 형성된다.[13] 이러한 세포는 혈관 관강의 성장을 위한 세포외 기질을 제공하기 위해 중심부에 콜라겐 섬유를 놓기 시작한다.[13] 마지막으로, 기본 구조를 변경하지 않고 중심부가 채워진다.[13]

내삽은 기존 세포의 재구성이라는 점에서 중요하다.[13] 이를 통해 새로운 세포를 매번 생성하지 않고도 모세혈관의 수를 크게 증가시킬 수 있다.[13] 이는 새로운 혈관이 발달할 때마다 새로운 세포로 풍부한 미세혈관계를 생성할 충분한 자원이 없는 배아 발달에 특히 중요하다.[13]

2. 3. 융합성 혈관신생 (Coalescent angiogenesis)

융합성 혈관신생은 여러 개의 모세혈관이 융합되거나 합쳐져 더 큰 혈관을 만들어 혈류와 순환을 증가시키는 혈관신생 방식이다. 이는 속으로 자라는 혈관신생과는 반대되는 것으로 간주된다.[14] 융합성 혈관신생은 발생생물학 영역을 넘어, 종양과 같은 신생혈관 형성에 역할을 하는 것으로 추정된다.[15]

3. 생리학적 기전

내피세포는 매우 수명이 긴 세포이며, 성체에서 내피세포의 세포 분열은 거의 일어나지 않지만 일부 생리적 현상에서 혈관신생을 일으키는 경우가 있다. 구체적으로는 상처 치유 과정이나 자궁내막 등이 있다.

==== 기계적 자극 ====

혈관신생에 대한 기계적 자극은 아직 명확히 규명되지 않았다. 모세혈관에 작용하는 전단응력이 혈관신생을 유발한다는 것에 대해서는 상당한 논쟁이 있지만, 현재의 지식은 근육 수축 증가가 혈관신생을 증가시킬 수 있다는 것을 시사한다.[16] 이는 운동 중 일산화질소 생성 증가 때문일 수 있다. 일산화질소는 혈관 확장을 유발한다. 혈관신생은 일반적으로 유산소 운동 및 지구성 운동과 관련이 있다.

==== 화학적 자극 ====

섬유아세포 성장 인자(FGF), 혈관내피성장인자(VEGF) 등 여러 성장인자와 인테그린, 프로스타글란딘과 같은 단백질, 그리고 여러 효소들이 혈관신생을 촉진하거나 억제한다.[22][60][61][62][64][63][31][32][33][34][18][35][36][65]

==== 혈관신생 촉진 인자 ====

섬유아세포 성장 인자(FGF)는 내피 세포, 평활근 세포 및 섬유아세포의 증식 및 분화를 촉진한다. 특히 FGF-1은 모든 7가지 FGF 수용체 아형에 결합할 수 있어 가장 광범위하게 작용하며, 손상된 조직에서 혈관 신생 반응을 일으키는 데 필요한 다양한 세포 유형에 대한 강력한 유사 분열 자극제이다.[22] FGF-2 (bFGF)는 내피 세포 증식과 관 모양 구조로의 조직화를 촉진하여 혈관 신생을 촉진하는데, 혈관내피성장인자(VEGF)나 혈소판유래성장인자(PDGF)보다 더 강력한 혈관 신생 인자이지만, FGF-1보다는 덜 강력하다.

혈관내피성장인자(VEGF)는 내피세포의 증식, 이동, 생존을 촉진하고 혈관 투과성을 증가시키는 가장 강력한 혈관신생 촉진 인자 중 하나이다. VEGF는 내피 세포에서 대규모 신호 전달 캐스케이드를 유발하며, VEGFR-2에 결합하여 티로신 키나제 신호 전달 캐스케이드를 시작한다. 이를 통해 혈관 투과성, 증식/생존, 이동, 분화를 자극하는 인자들의 생성을 촉진한다.

안지오포이에틴(Angiopoietin)은 Tie-2 수용체를 통해 작용하며, 혈관 안정화에 기여한다.[60] Ang1과 Ang2는 단백질 성장 인자로, Tie-1과 Tie-2에 결합하여 작용하는데, 주로 Tie-2를 통해 세포 신호가 전달된다.

혈소판 유래 성장인자(PDGF)는 평활근세포 모집에 관여한다.

형질전환 성장인자 베타(TGF-β)는 세포외기질 생성 증가[61] 및 VEGF 발현에 관여한다.

기질금속단백질분해효소(MMP)는 세포외기질을 분해하여 내피세포의 이동을 돕고, VEGF 방출을 촉진한다.[62] MMP는 혈관벽을 단단하게 유지하는 단백질의 분해를 돕는 역할을 한다.

==== 기타 촉진 인자 ====

플라스미노겐 활성제(우로키나아제)는 효소 전구체인 플라스미노겐을 활성체인 플라스민으로 전환하는 반응을 촉진하고, 플라스민에 의한 기질 금속단백질분해효소(MMP)의 활성화를 일으킨다.[64] 유도형 일산화질소 합성효소(iNOS) 및 시클로옥시게나아제-2(COX-2)는 모두 유도형 효소이며, iNOS는 일산화질소(NO)의 생산에, COX-2는 아라키돈산 대사물이며 혈관신생을 촉진하는 작용을 가진 프로스타글란딘류의 생산에 관여한다. 태반 성장 인자(PlGF)는 VEGF와 구조적으로 상동성이 있으며, 주로 VEGF와 이량체(헤테로다이머)를 형성함으로써 그 생리 작용을 발현한다. PlGF는 생리적 혈관신생에 관여하고 있다. VEGF보다 혈관신생을 촉진하는 작용은 약하다. VE-카드헤린(CD144), CD31은 내피세포 상호간의 접착에 관여하는 접착 분자이다. 에프린은 동맥과 정맥의 형성에 기여한다. 또한, 에프린은 신경계의 발달에도 관여하고 있다.[63]

==== 혈관신생 억제 인자 ====

델타 유사 리간드 4(Dll4)는 혈관신생에 대해 음성적 조절 효과를 가지는 단백질이다.[31][32] Dll4는 노치 수용체 계열의 막관통 리간드이다. 델타 유사 리간드 4의 결과를 확인하기 위한 많은 연구가 수행되었다. 특히 한 연구에서는 종양 혈관 형성과 성장에 대한 Dll4의 영향을 평가했다.[33] 종양이 성장하고 발달하려면 적절한 혈관계가 있어야 한다. VEGF 경로는 혈관계 발달에 필수적이며, 이는 종양 성장에 도움이 된다. VEGF와 Dll4의 결합 차단은 종양 전체에서 종양 진행 및 혈관 신생을 억제한다. 이는 내피 세포 신호 전달의 방해로 인해 이러한 내피 세포의 증식과 발아가 차단되기 때문이다. 이러한 억제로 세포가 무절제하게 성장하지 않으므로 암이 이 시점에서 멈춘다. 그러나 차단이 해제되면 세포는 다시 증식을 시작할 것이다.[34]

세마포린 3족(SEMA3s)은 내피세포의 부착, 이동, 증식, 생존 및 주위세포의 모집을 조절함으로써 혈관신생을 조절한다.[18] 또한, SEMA3s와 VEGF-A 모두 내피세포에서 뉴로필린 수용체 결합을 위해 경쟁하기 때문에 세마포린은 VEGF 매개 혈관신생을 방해할 수 있다.[35][36] 따라서 SEMA3s와 VEGF-A의 상대적 발현 수준은 혈관신생에 중요할 수 있다.[18]

혈관신생 억제제는 내생성일 수도 있고, 약물이나 식이 요소와 같이 외부에서 유래할 수도 있다.

인터페론 및 인터루킨-4는 FGF의 생산을 억제함으로써 내피세포의 이동·증식을 저해하는 작용을 가진다. 또한, p53이나 PTEN과 같은 종양억제유전자는 혈관신생을 음성적으로 조절하고 있다.[65]

3. 1. 기계적 자극

혈관신생에 대한 기계적 자극은 아직 명확히 규명되지 않았다. 모세혈관에 작용하는 전단응력이 혈관신생을 유발한다는 것에 대해서는 상당한 논쟁이 있지만, 현재의 지식은 근육 수축 증가가 혈관신생을 증가시킬 수 있다는 것을 시사한다.[16] 이는 운동 중 일산화질소 생성 증가 때문일 수 있다. 일산화질소는 혈관 확장을 유발한다. 혈관신생은 일반적으로 유산소 운동 및 지구성 운동과 관련이 있다.

3. 2. 화학적 자극

섬유아세포 성장 인자(FGF), 혈관내피성장인자(VEGF) 등 여러 성장인자와 인테그린, 프로스타글란딘과 같은 단백질, 그리고 여러 효소들이 혈관신생을 촉진하거나 억제한다.[22][60][61][62][64][63][31][32][33][34][18][35][36][65]

3. 2. 1. 혈관신생 촉진 인자

섬유아세포 성장 인자(FGF)는 내피 세포, 평활근 세포 및 섬유아세포의 증식 및 분화를 촉진한다. 특히 FGF-1은 모든 7가지 FGF 수용체 아형에 결합할 수 있어 가장 광범위하게 작용하며, 손상된 조직에서 혈관 신생 반응을 일으키는 데 필요한 다양한 세포 유형에 대한 강력한 유사 분열 자극제이다.[22] FGF-2 (bFGF)는 내피 세포 증식과 관 모양 구조로의 조직화를 촉진하여 혈관 신생을 촉진하는데, 혈관내피성장인자(VEGF)나 혈소판유래성장인자(PDGF)보다 더 강력한 혈관 신생 인자이지만, FGF-1보다는 덜 강력하다.

혈관내피성장인자(VEGF)는 내피세포의 증식, 이동, 생존을 촉진하고 혈관 투과성을 증가시키는 가장 강력한 혈관신생 촉진 인자 중 하나이다. VEGF는 내피 세포에서 대규모 신호 전달 캐스케이드를 유발하며, VEGFR-2에 결합하여 티로신 키나제 신호 전달 캐스케이드를 시작한다. 이를 통해 혈관 투과성, 증식/생존, 이동, 분화를 자극하는 인자들의 생성을 촉진한다.

안지오포이에틴(Angiopoietin)은 Tie-2 수용체를 통해 작용하며, 혈관 안정화에 기여한다.[60] Ang1과 Ang2는 단백질 성장 인자로, Tie-1과 Tie-2에 결합하여 작용하는데, 주로 Tie-2를 통해 세포 신호가 전달된다.

혈소판 유래 성장인자(PDGF)는 평활근세포 모집에 관여한다.

형질전환 성장인자 베타(TGF-β)는 세포외기질 생성 증가[61] 및 VEGF 발현에 관여한다.

기질금속단백질분해효소(MMP)는 세포외기질을 분해하여 내피세포의 이동을 돕고, VEGF 방출을 촉진한다.[62] MMP는 혈관벽을 단단하게 유지하는 단백질의 분해를 돕는 역할을 한다.

3. 2. 2. 기타 촉진 인자

플라스미노겐 활성제(우로키나아제)는 효소 전구체인 플라스미노겐을 활성체인 플라스민으로 전환하는 반응을 촉진하고, 플라스민에 의한 기질 금속단백질분해효소(MMP)의 활성화를 일으킨다.[64] 유도형 일산화질소 합성효소(iNOS) 및 시클로옥시게나아제-2(COX-2)는 모두 유도형 효소이며, iNOS는 일산화질소(NO)의 생산에, COX-2는 아라키돈산 대사물이며 혈관신생을 촉진하는 작용을 가진 프로스타글란딘류의 생산에 관여한다. 태반 성장 인자(PlGF)는 VEGF와 구조적으로 상동성이 있으며, 주로 VEGF와 이량체(헤테로다이머)를 형성함으로써 그 생리 작용을 발현한다. PlGF는 생리적 혈관신생에 관여하고 있다. VEGF보다 혈관신생을 촉진하는 작용은 약하다. VE-카드헤린(CD144), CD31은 내피세포 상호간의 접착에 관여하는 접착 분자이다. 에프린은 동맥과 정맥의 형성에 기여한다. 또한, 에프린은 신경계의 발달에도 관여하고 있다.[63]

3. 2. 3. 혈관신생 억제 인자

델타 유사 리간드 4(Dll4)는 혈관신생에 대해 음성적 조절 효과를 가지는 단백질이다.[31][32] Dll4는 노치 수용체 계열의 막관통 리간드이다. 델타 유사 리간드 4의 결과를 확인하기 위한 많은 연구가 수행되었다. 특히 한 연구에서는 종양 혈관 형성과 성장에 대한 Dll4의 영향을 평가했다.[33] 종양이 성장하고 발달하려면 적절한 혈관계가 있어야 한다. VEGF 경로는 혈관계 발달에 필수적이며, 이는 종양 성장에 도움이 된다. VEGF와 Dll4의 결합 차단은 종양 전체에서 종양 진행 및 혈관 신생을 억제한다. 이는 내피 세포 신호 전달의 방해로 인해 이러한 내피 세포의 증식과 발아가 차단되기 때문이다. 이러한 억제로 세포가 무절제하게 성장하지 않으므로 암이 이 시점에서 멈춘다. 그러나 차단이 해제되면 세포는 다시 증식을 시작할 것이다.[34]

세마포린 3족(SEMA3s)은 내피세포의 부착, 이동, 증식, 생존 및 주위세포의 모집을 조절함으로써 혈관신생을 조절한다.[18] 또한, SEMA3s와 VEGF-A 모두 내피세포에서 뉴로필린 수용체 결합을 위해 경쟁하기 때문에 세마포린은 VEGF 매개 혈관신생을 방해할 수 있다.[35][36] 따라서 SEMA3s와 VEGF-A의 상대적 발현 수준은 혈관신생에 중요할 수 있다.[18]

혈관신생 억제제는 내생성일 수도 있고, 약물이나 식이 요소와 같이 외부에서 유래할 수도 있다.

인터페론 및 인터루킨-4는 FGF의 생산을 억제함으로써 내피세포의 이동·증식을 저해하는 작용을 가진다. 또한, p53이나 PTEN과 같은 종양억제유전자는 혈관신생을 음성적으로 조절하고 있다.[65]

4. 의학적 응용

4. 1. 치료 표적으로서의 혈관신생

혈관신생은 혈관 형성이 부족하거나 비정상적인 혈관 구조를 특징으로 하는 심장병과 같은 질병을 치료하기 위한 표적이 될 수 있다.[37] 신체에서 새로운 혈관 생성을 억제하거나 유도할 수 있는 특정 화합물을 적용하면 이러한 질병을 치료하는 데 도움이 될 수 있다. 혈관이 존재하지 않아야 할 곳에 혈관이 존재하면 조직의 기계적 특성에 영향을 미쳐 파열 가능성이 증가할 수 있다. 재생 중이거나 신진대사적으로 활동적인 조직에 혈관이 없으면 재생이나 기타 필수 기능이 저해될 수 있다. 허혈성 만성 상처와 같은 여러 질병은 혈관 형성의 실패 또는 불충분으로 인한 결과이며, 국소적 혈관 확장을 통해 치료할 수 있으며, 이는 새로운 영양소를 그 부위로 가져와 재생을 촉진한다. 황반변성과 같은 다른 질병은 국소적 혈관 확장에 의해 발생하여 정상적인 생리 과정을 방해할 수 있다.

혈관신생 원리를 이용한 현대 임상 적용은 크게 두 가지 영역으로 나눌 수 있다. 혈관신생 연구가 시작된 항혈관신생 요법과 혈관신생 촉진 요법이다. 항혈관신생 요법은 증식에 풍부한 산소와 영양분이 필요한 암과 악성 종양을 퇴치하는 데 사용되고 있는 반면,[38][39] 혈관신생 촉진 요법은 서구의 사망 원인 1위인 심혈관 질환을 치료하기 위한 대안으로 연구되고 있다. 인간에게 혈관신생 촉진 방법을 처음으로 적용한 사례 중 하나는 관상동맥 질환 치료를 위해 섬유아세포 성장 인자 1(FGF-1)을 사용한 독일의 임상 시험이다.[40][41][42][43]

작용 기전과 관련하여, 혈관신생 촉진 방법은 세 가지 주요 범주로 구분할 수 있다. 증폭 또는 억제를 위한 관심 유전자를 표적으로 하는 유전자 치료, 주로 FGF-1 또는 혈관내피성장인자(VEGF)와 같은 혈관신생 성장 인자를 조절하는 단백질 대체 요법, 그리고 특정 세포 유형의 이식을 포함하는 세포 기반 요법이 있다.

유전자 치료와 관련하여 여전히 해결되지 않은 심각한 문제가 있다. 어려움에는 치료 유전자를 표적 세포의 게놈에 효과적으로 통합하는 것, 원하지 않는 면역 반응의 위험 감소, 잠재적 독성, 면역원성, 염증 반응 및 유전자 이식에 사용되는 바이러스 벡터와 관련된 종양 발생 및 혈관신생의 유전적 기초의 복잡성이 포함된다. 심장병, 고혈압, 당뇨병 및 알츠하이머병과 같은 인간에게 가장 흔하게 발생하는 질환은 많은 유전자의 변이가 복합적으로 작용하여 발생할 가능성이 가장 높으며, 따라서 단일 유전자를 주입하는 것이 이러한 질환에 유의미한 이점을 가져오지 못할 수 있다.

반대로, 혈관신생 촉진 단백질 요법은 잘 정의되고 정확하게 구조화된 단백질을 사용하며, 질병 상태에 대한 개별 단백질의 최적 용량이 미리 정의되어 있으며, 잘 알려진 생물학적 효과를 가지고 있다.[1] 반면에 단백질 요법의 장애물은 전달 방식이다. 경구, 정맥, 동맥 내 또는 근육 내 단백질 투여 경로는 치료 단백질이 표적 조직에 들어가기 전에 대사되거나 제거될 수 있으므로 항상 효과적인 것은 아니다. 세포 기반 혈관신생 촉진 요법은 아직 연구 초기 단계이며, 사용할 최적의 세포 유형과 용량에 대한 많은 미해결 문제가 있다.

4. 1. 1. 항혈관신생 치료

인터페론 및 인터루킨-4는 FGF의 생산을 억제함으로써 내피세포의 이동·증식을 저해하는 작용을 가진다. 또한, p53이나 PTEN과 같은 종양억제유전자는 혈관신생을 음성적으로 조절하고 있다.[65] 더욱이, MMP 억제제, VEGF 수용체 억제제 및 PDGF 수용체 억제제와 같은 약물이나 가용성 VEGF 수용체는 혈관신생 억제 작용을 나타낸다.[66]

탈리도마이드가 기형을 일으키는 것은 태아의 손발 끝의 혈관신생이 억제되어 충분히 성장하지 않기 때문이다. 이 작용으로부터 항암제로서의 이용이 시도되어, 일본에서는 2008년에 다발성 골수종의 치료제로서 승인되었다. (이는 일본의 사례이며, 한국에서는 탈리도마이드가 항암제로 승인된 바가 없다.)

4. 1. 2. 혈관신생 촉진 치료

혈관신생 촉진 치료는 허혈성 심장 질환, 말초 동맥 질환과 같이 혈관 형성이 충분하지 않아 발생하는 질환에서, 새로운 혈관 생성을 유도하여 혈액 공급을 개선하고 조직 재생을 돕는 치료법이다.

현재까지 연구되고 있는 혈관신생 촉진 치료 방법에는 유전자 치료, 단백질 대체 요법, 세포 기반 요법 등이 있다. 유전자 치료는 혈관 성장을 촉진하는 유전자를 체내에 도입하여 혈관신생을 유도하는 방식이다. 단백질 대체 요법은 혈관 성장에 필요한 단백질을 직접 주입하여 혈관 형성을 돕는다. 세포 기반 요법은 혈관 내피 세포 등 혈관 형성에 관여하는 세포를 이식하여 새로운 혈관을 생성하는 치료법이다.

4. 2. 종양 혈관신생

암세포는 제어되지 않는 분열 능력을 상실한 세포이다. 악성 종양은 빠르게 분열하고 성장하는 암세포 집단으로 구성되며, 점진적으로 돌연변이가 축적된다. 종양은 특정 크기(일반적으로 1~2 mm3) 이상으로 성장하기 위해 산소와 필수 영양소를 공급하는 혈액 공급이 필요하다.[44][45]

혈관신생이 없다면 종양은 제한된 크기 이상으로 성장할 수 없다


종양은 VEGF와 같은 다양한 성장 인자와 단백질을 분비하여 혈관 성장(혈관신생)을 유도한다. bFGF 및 VEGF와 같은 성장 인자는 종양으로 모세혈관 성장을 유도하여 영양소를 공급하고 종양 확장을 가능하게 한다.[46] 다른 임상의들은 혈관신생이 빠르게 분열하는 암세포가 분비하는 생물학적 최종 생성물을 제거하는 폐기물 경로 역할을 한다고 믿는다. 혈관신생은 종종 작고 무해한 세포 집단에서 큰 종양으로 전이하고, 종양의 전이에 필수적인 단계이다.[9]

단일 암세포는 확립된 고형 종양에서 떨어져 나와 혈관으로 들어가 원위 부위로 운반될 수 있으며, সেখানে 이식되어 이차 종양의 성장을 시작할 수 있다. 현재의 증거는 주어진 고형 종양의 혈관이 내피세포와 종양 세포로 구성된 모자이크 혈관일 수 있음을 시사한다.[9] 이러한 모자이크성으로 인해 혈관으로 종양 세포가 상당히 탈락되어 악성 종양 환자의 말초 혈액에서 순환 종양 세포가 나타나는 데 기여할 수 있다.[47] 이러한 전이의 후속 성장에는 영양소와 산소 공급과 폐기물 처리 경로가 필요하다.

내피세포는 암세포보다 유전적으로 더 안정적인 것으로 간주되어 왔다. 이러한 게놈 안정성은 항암화학요법과 비교하여 빠르게 돌연변이를 일으키고 약물 내성을 얻는 암세포와 비교하여 항혈관신생 요법을 사용하여 내피세포를 표적으로 하는 데 이점을 제공한다. 이러한 이유로 내피세포는 이를 표적으로 하는 치료의 이상적인 표적이라고 생각된다.[48]

종양혈관신생을 통한 혈관 형성 메커니즘은 돌연변이로 인한 종양 세포의 자발적 분열로 시작된다. 그러면 종양 세포에서 혈관신생 촉진 물질이 방출되고, 근처 혈관으로 이동하여 내피 세포 수용체를 활성화한다. 이는 혈관에서 단백질분해 효소의 방출을 유도하고, 이 효소는 혈관의 특정 지점을 표적으로 하여 구멍을 형성한다. 이 지점에서 새로운 혈관이 자란다. 종양 세포가 혈액 공급을 필요로 하는 이유는 확립된 혈액 공급 없이는 직경 2~3밀리미터, 약 50~100개의 세포 이상으로 성장할 수 없기 때문이다.[49]

암의 진행은 개시, 촉진, 진행의 과정을 거치며, 이 중 진행 단계에 혈관신생이 관여한다. 암 병소의 특징은 영양 부족, 세포 외의 낮은 pH, 혈류 부족으로 인한 저산소증 상태이다. 암세포는 이러한 조건에서 새로운 혈관망을 형성함으로써 병소로의 혈류를 증가시켜 저산소 상태를 벗어나려고 한다. 혈류의 증가는 전이 경로 확보에도 연결되어 있다. 저산소 조건에서는 전사 인자인 저산소 유도 인자(HIF)-1α가 작용하여 여러 유전자의 전사를 항진시킨다. HIF-1α는 정상적인 산소 압력 하에서도 생성되지만 단백질 분해 효소인 프로테아좀에 의해 분해되어 기능하지 않는다.

HIF-1α는 세포핵 내로 이동하면 HIF-1β(Arnt)와 결합한다. HIF-1α의 Asp803 잔기는 히스톤 아세틸기 전달 효소 활성을 가진 분자 복합체 CBP/p300을 DNA 상의 프로모터 영역인 저산소 반응성 영역(HRE)으로 운반하여 목표 유전자의 전사를 촉진한다.[59] VEGF도 HIF-1α에 의해 생성이 촉진되는 분자 중 하나이며, 혈관신생 과정에 관여한다.

또한 만성 염증은 발암의 위험 요인이며, 염증에 관여하는 전사 인자 NF-κB의 활성화를 매개로 VEGF의 생성을 항진시킨다.

4. 3. 심혈관 질환에서의 혈관신생

혈관신생은 심혈관 질환, 특히 허혈성 심장 질환 치료의 중요한 표적이다.[40] 이는 손상된 조직으로의 혈액 공급을 회복하고 심장 기능을 개선하는 데 중요한 역할을 하기 때문이다. 우리 몸은 중요 장기에 대한 혈액 공급 감소에 반응하여 자연스럽게 신생혈관, 즉 새로운 측부 혈관 생성을 통해 허혈성 손상을 극복한다.[40]

많은 전임상 연구에서 심장 허혈 및 말초 동맥 질환 모델에 단백질, 유전자, 세포 기반 치료법을 적용하여 혈관신생을 촉진하는 실험이 진행되었다. 이러한 초기 동물 연구의 성공적인 결과는 새로운 치료법이 임상적으로도 효과를 볼 수 있다는 기대를 높였다. 그러나 10년간의 임상 시험 결과는 실망스러웠다. 현재(2007년)까지 FDA는 혈관신생 유도제 승인을 위한 주요 기준으로 치료받은 환자의 운동 능력 향상을 요구하고 있다.

이러한 실패는 신생혈관 형성을 유도하기 위한 분자 표적이 잘못되었거나, 제형 및 투여 방법이 적절하지 않았거나, 혹은 세포 미세 환경의 맥락에서의 의학적 증상이 혈관신생의 유용성에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.[53] 자연적인 신호 전달 과정을 모방하여, 농도, 공간적 및 시간적 프로필을 고려하고, 다른 적절한 인자와 함께 또는 순차적으로 단백질을 제시해야 할 필요성이 제기된다.[53]

일반적으로 혈관신생은 유산소 운동 및 지구성 운동과 관련이 있다. 동맥신생이 네트워크의 총 유량을 증가시키는 변화를 일으키는 반면, 혈관신생은 장기간에 걸쳐 더 많은 영양소 전달을 가능하게 한다. 모세혈관은 최대 영양소 전달 효율을 제공하도록 설계되어, 모세혈관 수 증가는 더 많은 산소 교환을 가능하게 하여 지구력 운동 능력을 향상시킨다. 그러나 최대 산소 전달량 증가를 위해 지구력 운동에서 모세혈관 증가가 필수적이라는 실험적 증거는 없다.

4. 4. 기타 질환

VEGF의 과발현은 혈관신생을 자극할 뿐만 아니라 혈관 투과성을 증가시킨다. 습성 황반변성에서 VEGF는 망막으로의 모세혈관 증식을 유발하며, 부종을 일으켜 혈액 및 기타 망막 체액이 망막으로 누출, 시력 상실을 유발한다.[54] 현재 VEGF 경로를 표적으로 하는 항혈관신생 약물이 이러한 유형의 황반변성 치료에 성공적으로 사용되고 있다.

숙주 체내 혈관이 이식된 조직공학 구조물로 신생혈관을 형성하는 것은 필수적이다. 이식체의 완전한 혈관화는 이식체 중심부의 괴사를 방지하고 산소와 영양분을 공급하여, 이식 성공에 중요하다.[54] PDGF는 콜라겐-글리코사미노글리칸 지지체에서 혈관 형성을 안정화시키는 것으로 나타났다.[55]

5. 역사

18세기 스코틀랜드의 해부학자 존 헌터는 1794년에 출판된 "혈액, 염증 및 총상에 관한 논문"에서 토끼의 새로운 혈관 성장 과정을 관찰했다.[10][56][57] 그러나 헌터는 "혈관신생"이라는 용어를 만들지는 않았고, 새로운 혈관의 성장을 혈액 내 타고난 생명 원리의 효과로 잘못 생각했다.[10][56][57] "혈관신생" 용어는 1900년대에 등장했다.[10][56][57] 현대 혈관신생 연구는 유다 포크먼이 종양 성장에서 혈관신생의 중요성을 보고하면서 시작되었다.[10][56][57]

6. 정량화

혈관계 매개변수의 정량화는 조직병리학적 절편에 의한 조직의 선택적 염색이나 제한된 표현으로 인해 여러 가지 어려움이 있다.[58] 미세혈관 밀도와 같은 혈관계 매개변수를 정량화하기 위해 조직병리학적 방법을 사용해 왔다. 최근 연구에 따르면 동물 모델에서 종양 전체의 혈관 구조를 3차원으로 완전히 재구성하고 혈관 구조를 정량화할 수 있음이 나타났다.[58]

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