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파클리탁셀

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목차

1. 개요

파클리탁셀은 다양한 암 치료에 사용되는 항암제로, 난소암, 폐암, 유방암, 위암, 자궁내막암, 두경부암, 식도암, 혈관육종, 자궁경부암, 배아세포종양, 췌장암 등에 사용이 승인되었다. 영국, 미국, 대한민국 등 각 국가별로 승인된 적응증에 차이가 있으며, 스텐트 재협착 방지에도 사용된다. 구역질, 구토, 신경병증 등 다양한 부작용이 나타날 수 있으며, 심각한 부작용도 보고된다. 파클리탁셀은 튜불린을 표적으로 하여 미세소관 중합체를 안정화시켜 암세포의 분열을 억제하는 기전으로 작용한다. 파클리탁셀은 태평양 주목 나무 껍질에서 처음 발견되었으며, 현재는 반합성 또는 식물 세포 배양을 통해 생산된다. 유사 의약품으로는 도세탁셀, 알부민 결합 파클리탁셀 등이 있으며, 부작용을 줄이기 위한 유도체 및 약물 전달 시스템 제제 개발이 진행되고 있다.

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파클리탁셀 - [화학 물질]에 관한 문서
일반 정보
파클리탁셀 분자 구조
파클리탁셀 분자 구조
파클리탁셀 분자 구조 3D 모델
파클리탁셀 분자 구조 3D 모델
상품명택솔, 아브락산, 기타
약물닷컴파클리탁셀
메들라인플러스a607070
데일리메드ID파클리탁셀
오스트레일리아 임신 등급D
오스트레일리아 임신 등급 설명임신 중 사용 시 위험할 수 있음
투여 경로정맥 주사
ATC 코드L01CD01
오스트레일리아 법적 규제S4
캐나다 법적 규제Rx-only (처방전 필요)
영국 법적 규제POM (처방전 전용 의약품)
미국 법적 규제Rx-only (처방전 필요)
유럽연합 법적 규제Rx-only (처방전 필요)
약물학적 정보
생체이용률6.5% (경구 투여 시)
단백질 결합률89 ~ 98%
대사간 (CYP2C8 및 CYP3A4)
반감기5.8시간
배설대변 및 소변
식별 정보
CAS 등록번호33069-62-4
펍켐 CID36314
IUPHAR 리간드2770
드럭뱅크DB01229
케미스파이더 ID10368587
UNIIP88XT4IS4D
KEGGD00491
ChEBI45863
ChEMBL428647
NIAID 화학 데이터베이스해당 없음
PDB 리간드TA1
동의어PTX
화학 정보
IUPAC 명칭(2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-비스(아세틸옥시)-13-{[(2R,3S)-3-(벤조일아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로파노일]옥시}-1,7-다이하이드록시-9-옥소-5,20-에폭시택스-11-엔-2-일 벤조에이트
분자식C47H51NO14
SMILESCC1=C2[C@@]([C@]([C@H]([C@@H]3[C@]4([C@H](OC4)C[C@@H]([C@]3(C(=O)[C@@H]2OC(=O)C)C)O)OC(=O)C)OC(=O)c5ccccc5)(C[C@@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)c6ccccc6)c7ccccc7)O)(C)C
표준 InChI1S/C47H51NO14/c1-25-31(60-43(56)36(52)35(28-16-10-7-11-17-28)48-41(54)29-18-12-8-13-19-29)23-47(57)40(61-42(55)30-20-14-9-15-21-30)38-45(6,32(51)22-33-46(38,24-58-33)62-27(3)50)39(53)37(59-26(2)49)34(25)44(47,4)5/h7-21,31-33,35-38,40,51-52,57H,22-24H2,1-6H3,(H,48,54)/t31-,32-,33+,35-,36+,37+,38-,40-,45+,46-,47+/m0/s1
표준 InChIKeyRCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N

2. 의학적 사용

파클리탁셀은 여러 종류의 암 치료에 사용되는 항암제이다. 국가별로 승인된 적응증에는 차이가 있을 수 있다.

영국에서는 난소암, 폐암, 방광암, 전립선암, 흑색종, 식도암, 카포시 육종과 같은 고형 종양 치료에 승인되었다.[94][14] 미국에서는 유방암, 췌장암, 난소암, 카포시 육종, 비소세포폐암 치료에 승인되었다.[96][97]

2. 1. 대한민국

대한민국에서 파클리탁셀은 난소암, 비소세포폐암, 유방암, 위암, 자궁내막암, 재발 또는 원격 전이를 동반한 두경부암, 재발 또는 원격 전이를 동반한 식도암, 혈관육종, 진행성 또는 재발성 자궁경부암, 재발 또는 난치성 배아세포종양(고환 종양, 난소 종양, 성선외 종양), 완치 절제 불가능한 췌장암(nab-파클리탁셀만 해당)에 사용이 승인되었다. 자궁내막암의 수술 후 보조 항암화학요법에 대한 유효성 및 안전성은 확립되지 않았다.

2. 2. 영국

영국 국립보건임상연구원(NICE)은 2001년 6월 다른 치료가 적합하지 못한 비소세포폐암이나 난소암의 1차 또는 2차 치료제로 파클리탁셀 사용을 권고하였다.[95] 같은 해 9월, NICE는 안트라사이클린계 약물 항암요법이 실패한 후 진행성 유방암 치료에 파클리탁셀을 사용할 수 있다고 권고했으나, 1차 치료제 사용은 임상시험으로 제한했다. 2006년 9월, NICE는 초기 림프절 전이가 있는 유방암의 보조화학요법에서 파클리탁셀을 사용해서는 안 된다고 권고했다.[95]

2. 3. 미국

2018년 미국에서는 유방암, 췌장암, 난소암, 카포시 육종, 비소세포폐암 치료에 승인되었다.[96][97]

2. 4. 재협착 방지

파클리탁셀은 관상동맥과 말초동맥 스텐트 시술 후 재협착(반복적인 협착)을 예방하기 위한 항증식제로 사용된다. 파클리탁셀은 동맥 벽에 국소적으로 전달되어 코팅되며, 스텐트 안에 신생혈관내막(흉터 조직)이 성장하지 못하도록 막는다.[98][20] 관상 동맥 삽입용 파클리탁셀 약물 용출 스텐트는 미국 보스턴 사이언티픽에서 Taxus라는 상품명으로 판매한다. 대퇴-슬와 동맥 삽입용 파클리탁셀 약물 용출 스텐트도 사용 가능하다.

3. 부작용

파클리탁셀은 다양한 부작용을 유발할 수 있으며, 일부는 심각할 수 있다. 흔한 부작용과 심각한 부작용으로 나눌 수 있으며, 덱사메타손 투여를 통해 일부 부작용을 완화할 수 있다.[100][22] 부작용 중 일부는 피마자유와 관련이 있으며, 사이클로스포린, 테니포사이드 등 폴리옥시에틸화된 피마자유로 투여되는 다른 약물에 대한 알레르기가 있는 경우 파클리탁셀에 대한 부작용 위험이 증가할 수 있다.[23]

3. 1. 흔한 부작용

구역질, 구토, 식욕부진, 미각이상, 머리카락이 얇아지거나 약해지는 증상, 2~3일 정도 지속되는 팔다리의 관절통, 손톱 색깔의 변화, 손가락과 발가락의 감각저하 및 손발의 저림 등이 나타날 수 있다.[99][21] 신경병증이 나타날 수도 있다.[88]

3. 2. 심각한 부작용

멍과 출혈, 통증, 주사 부위의 발적과 종창, 수족증후군, 2일 이상 지속되는 장의 변화, 발열, 오한, 기침, 인후통, 삼킴장애, 어지럼증, 호흡곤란, 심각한 피로감, 발진, 안면홍조, 난소 손상에 의한 불임, 흉통 등은 비교적 드물지만 심각한 부작용에 해당한다.[99] 신경병증이 나타날 수도 있다.[88]

심각한 부작용 및 빈도는 다음과 같다.[82] (빈도 미기재는 빈도 불명)

부작용 종류빈도
쇼크0.2%
아나필락시스 유사 증상0.3%
골수 억제 (백혈구 감소, 호중구 감소, 빈혈, 혈소판 감소, 범혈구 감소증 등)
감염증 (요로 감염, 상기도 감염, 패혈증, 대상 포진, 폐렴 등)
말초 신경 장애43.8%
마비, 반신 불수, 불전마비0.1% 미만
간질성 폐렴, 폐 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군0.1% 미만
심근 경색, 울혈성 심부전, 심전도 장애, 폐색전증, 혈전성 정맥염, 뇌졸중, 폐부종
난청, 이명
소화관 괴사, 소화관 천공, 소화관 출혈, 소화관 궤양, 출혈성 대장염, 가성 막성 대장염, 허혈성 대장염, 장폐색, 장관 마비
간 기능 장애, 황달, 췌장염, 급성 신부전, 피부 점막 안 증후군, 독성 표피 괴사용해, 파종성 혈관 내 응고 증후군, 종양 용해 증후군, 백질뇌증


3. 3. 부작용 완화

파클리탁셀 주사 이전에 덱사메타손을 투여하여 일부 부작용을 완화할 수 있다.[100][22]

이러한 부작용 중 일부는 사용되는 부형제인 크레모포 EL, 즉 폴리옥시에틸화된 피마자유와 관련이 있다. 사이클로스포린, 테니포사이드 및 폴리옥시에틸화된 피마자유로 투여되는 다른 약물에 대한 알레르기는 파클리탁셀에 대한 부작용 위험을 증가시킬 수 있다.[23]

4. 작용 기전

α, β 튜불린 소단위체의 복합체와 파클리탁셀. 파클리탁셀은 노란색 막대로 그려져 있다.


파클리탁셀은 튜불린을 표적으로 하는 여러 세포골격 약물 중 하나이다. 파클리탁셀로 치료된 세포는 유사분열방추의 조립, 염색체 분리, 세포 분열에 결함이 생긴다. 콜히친과 같이 튜불린을 표적으로 하여 미세소관 조립을 억제하는 다른 약물들과 달리, 파클리탁셀은 미세소관 중합체를 안정하게 하여 분해되지 못하도록 한다. 따라서 염색체에서 세포분열 중기의 방추사 형성이 제대로 일어나지 못하게 된다. 이로 인해 유사분열의 진행이 차단되며 유사분열 관문 활성화가 발생하고, 세포자멸사가 촉발되거나 세포 분열 없이 세포 주기가 G0기로 돌아간다.[101][102]

파클리탁셀이 방추사 기능을 억제하는 능력은 미세소관 기능 억제를 통해 발생하는데,[103] 다른 연구들에서는 유사분열을 차단하는 데에 필요한 농도보다 낮은 농도에서 미세소관의 억제가 발생한다고 밝혔다. 보다 높은 치료 농도에서 파클리탁셀은 유사분열에서 정상적으로 활성화되는 과정인, 중심체에서 미세소관이 떨어져 나오는 과정을 억제한다.[104] 파클리탁셀은 미세소관의 베타-튜불린 소단위체에 결합한다.[105]

5. 개발 역사

파클리탁셀은 1962년 미국 국립 암 연구소(NCI)의 식물 스크리닝 프로그램을 통해 발견되었다.[12]

1955년, 미국 국립 암 연구소(NCI)는 암 화학 요법 국립 서비스 센터(CCNSC)를 설립하여 외부 기관 및 회사에서 제출한 화합물의 항암 활성을 검사하는 공공 선별 센터로 만들었다. 1958년부터 천연물 유래 화합물에 대한 경험이 있던 화학자 조나단 하트웰이 식물 선별 작업을 시작했다. 1960년 7월, NCI는 미국 농무부 식물학자들에게 연간 약 1,000종의 식물 표본을 채취하도록 의뢰했다. 1962년 8월, 워싱턴주 팩우드 북쪽 숲에서 태평양 주목의 수피가 채취되었고, 1964년 5월에 세포 독성을 가지고 있음이 밝혀졌다.

1964년 말부터 1965년 초까지, 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크에서 주목 수피 분석이 실시되었고, 활성 물질이 1966년 9월에 단리되어 1967년에 열린 미국 화학 학회에서 보고되었다.[73] 1967년 6월에 이 유효 성분은 타솔로 명명되었다. 1971년에는 먼로 E. 월과 만수크 C. 와니에 의해 화학 구조가 결정되어 보고되었다.[74]

NCI는 더 많은 주목 수피를 수집하고 더 많은 타솔을 입수했다. 1969년까지 약 1200kg의 수피에서 28kg의 조 추출물이 얻어졌지만, 타솔은 10g밖에 얻을 수 없었다. NCI는 수년 동안 타솔을 전혀 사용하지 않았지만, 1975년에 다른 ''in vitro'' 시스템에서 항종양 활성이 재확인되었고, 그 2년 후 타솔을 임상 개발의 다음 단계로 진행하기로 결정되었다. 정제된 타솔 600g이 필요했고, 1977년에는 약 3175.14kg 이상의 수피가 소비되었다.

1978년에 NCI는 타솔이 백혈병 마우스에 대해 완만한 유효성을 나타낸다고 공표했다.[75] 1978년 11월에는 이종 이식 연구에 대한 타솔의 유효성이 제시되었다. 동시에 세포 생물학 분야에서는 타솔이 미세 소관의 안정화를 포함하는 미지의 기전으로 효능을 나타낸다는 사실이 1979년 전반에 보고되었다. 제제상의 과제와 함께 이 보고는 연구자들의 관심을 끌었고, NCI는 1980년에는 약 9071.84kg의 주목 수피를 수집할 필요가 있다고 생각했다.[76] 동물을 이용한 독성학적 연구는 1980년 6월까지 완료되었고, 11월에는 NCI가 사람에게 투여하는 데 필요한 IND (치료제) 등록을 마쳤다.[76]

1상 임상시험은 1984년 4월에 시작되었고, 1년 후 2상 임상시험의 개시가 결정되었다. 1988년 5월에 발표된 2상 시험의 첫 번째 공개 보고서는 흑색종과 난치성 난소암에 대한 유망한 효과를 보여주었다.[77]

NCI는 제약 회사와 공동 개발하기로 결정하고, 1989년 8월, 이후의 임상 시험을 위해 원료를 수집하고 탁솔을 정제하는 회사에 독점적 권한을 부여하고, 자금도 제공한다는 협력 연구 개발 협약(CRADA) 제안을 공표했다. "NCI는 협업을 생각하지 않고, 탁솔(과 그것이 안고 있는 문제)을 상대에게 넘겨주는 것을 생각하고 있었다"고 한다.[78]

CRADA에 반응한 것은 4개 회사뿐이었고, 1989년 12월 브리스톨 마이어스 스퀴브(BMS)가 파트너로 선정되었다. BMS의 이 선택은 후에 물의를 일으키게 되었다.[79] 미국 농무부와 미국 내무부가 참여하고 있는 관련 계약에서, 브리스톨 마이어스 스퀴브는 미국 전역의 태평양 주목의 공급에 관한 배타적 우선권을 얻었다. 이 배타 계약은 BMS에 "암 치료제의 독점"을 허용하는 것이라고 비판받았다.[80] 1992년 말에 BMS는 신약 승인 신청 (NDA) 자료를 제출하고 승인되었다.[78]

1990년, BMS는 탁솔의 명칭을 탁솔로 상표 등록 신청했다. 이는 논란을 일으켰지만 1992년에 인가되었다. 동시에, 국제 일반 명칭(INN)으로서는 파클리탁셀로 명명되었다. 네이처지 등의 비평가들은, 탁솔이라는 명칭은 20년 이상 사용되어 왔고, 상표 등록해서는 안 된다고 말했다.[81]

5. 1. 발견

파클리탁셀의 발견은 1962년 미국 국립 암 연구소(NCI)의 자금 지원을 받는 스크리닝 프로그램의 결과로 시작되었다.[12] 1955년, 미국 국립 암 연구소(NCI)는 암 화학 요법 국립 서비스 센터(CCNSC)를 설립하여 외부 기관 및 회사에서 제출한 화합물의 항암 활성을 검사하는 공공 선별 센터 역할을 하도록 했다. 검사된 화합물의 대부분은 합성 기원이었지만, 1958년부터 그곳에서 근무한 화학자 조나단 하트웰은 천연물 유래 화합물에 대한 경험이 있었고, 식물 선별 작업을 시작했다.

몇 년간의 비공식적인 협약을 거쳐, 1960년 7월 NCI는 미국 농무부(USDA) 식물학자들에게 연간 약 1,000종의 식물에서 표본을 채취하도록 의뢰했다. 1962년 8월 21일, 식물학자 아서 S. 바클레이는 워싱턴주 팩우드 마을 북쪽 숲에서 태평양 주목나무 한 그루의 수피를 채취했다.

1964년 말이나 1965년 초, 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크에 있는 먼로 E. 월이 운영하는 연구소는 신선한 ''Taxus'' 표본에 대한 작업을 시작하여, 1966년 9월에 활성 성분을 분리하고, 1967년 4월 마이애미 비치에서 열린 미국 화학 학회 회의에서 그들의 연구 결과를 발표했다.[49] 1967년 6월, 그들은 순수 화합물을 택솔(taxol)이라고 명명했다. 만수크 C. 와니와 월은 1971년에 화학 구조를 포함한 그들의 연구 결과를 발표했다.[50]

5. 2. 개발 과정

파클리탁셀의 발견은 1962년 미국 국립 암 연구소(NCI)의 자금 지원을 받는 스크리닝 프로그램의 결과로 시작되었다.[12] 1955년, NCI는 외부 기관 및 회사에서 제출한 화합물의 항암 활성을 검사하는 암 화학 요법 국립 서비스 센터(CCNSC)를 설립했다.[47] 1960년 7월, NCI는 미국 농무부(USDA) 식물학자들에게 연간 약 1,000종의 식물에서 표본을 채취하도록 의뢰했다. 1962년 8월 21일, 식물학자 아서 S. 바클레이는 워싱턴주 팩우드 마을 북쪽 숲에서 태평양 주목(''Taxus brevifolia'')의 수피를 채취했다.[12] 이 표본은 1964년 5월 22일에 세포 검사에서 세포독성인 것으로 밝혀졌다.

1964년 말이나 1965년 초, 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크에 있는 리서치 트라이앵글 연구소의 먼로 E. 월과 만수크 C. 와니는 신선한 ''Taxus'' 표본에 대한 작업을 시작하여, 1966년 9월에 활성 성분을 분리하고, 1967년 4월 마이애미 비치에서 열린 미국 화학 학회 회의에서 그들의 연구 결과를 발표했다.[49] 그들은 1967년 6월에 순수 화합물을 택솔(taxol)이라고 명명했다. 월과 와니는 1971년에 화학 구조를 포함한 그들의 연구 결과를 발표했다.[50]

NCI는 더 많은 ''Taxus'' 수피를 수집하고 택솔의 양을 늘리기 위한 작업을 계속 의뢰했다. 1969년까지, 약 1200kg의 수피에서 28kg의 조 추출물이 분리되었지만, 이는 결국 10g의 순수 물질만 얻었다. 1975년에, 그것은 또 다른 ''생체 외'' 시스템에서 활성을 보이는 것으로 나타났다. 2년 후, 새로운 부서장이 데이터를 검토하고, 마침내 택솔을 발견 과정의 다음 단계로 이동할 것을 권고했다. 이는 최대 600g까지 정제된 택솔의 양을 늘리는 것을 필요로 했고, 1977년에는 약 3175.14kg의 수피에 대한 추가 요청이 있었다.

1978년, 두 명의 NCI 연구원은 택솔이 백혈병 쥐에게 약간 효과가 있다는 보고서를 발표했다.[51] 같은 해 11월, 택솔은 이종이식 연구에서 효과가 있는 것으로 나타났다. 한편, 알버트 아인슈타인 의과대학의 분자 약리학자인 수잔 밴드 호르비츠는 1979년 초 출판을 통해 택솔이 미세 소관의 안정화를 포함하는 이전에 알려지지 않은 작용 기전을 가지고 있음을 보여주었다. 1980년까지 NCI는 약 9071.84kg의 수피를 수집해야 할 것으로 예상하게 만들었다.[52] 1982년 6월까지 동물 독성 연구가 완료되었고, 11월에 NCI는 인체 임상 시험을 시작하는 데 필요한 IND를 신청했다.[52]

1상 임상 시험은 1984년 4월에 시작되었으며, 2상 시험을 시작하기로 한 결정은 1년 후에 내려졌다. 1988년 5월에 발표된 2상 시험의 첫 번째 공개 보고서는 흑색종과 난치성 난소암에 대한 유망한 효과를 보여주었다.[53]

필요한 프로그램의 실질적이고, 특히 재정적 규모로 인해 NCI는 제약 회사와 제휴하기로 결정했으며, 1989년 8월 NCI는 현재 재고 및 수피 재고의 공급, 지금까지 수집된 데이터에 대한 독점적 접근을 제공하는 협력 연구 개발 협약(CRADA)을 발표하여, 추가 원료를 수집하고, 탁솔을 분리하며, 대규모 임상 시험에 자금을 지원할 의향이 있는 회사에 제공했다. 탁솔에 대한 학술서를 쓴 저자 굿맨과 웰쉬는 "NCI는 협력에 대해 생각한 것이 아니라... 탁솔(및 그 문제)을 넘겨주는 것을 생각했다"고 말했다.[54]

CRADA에 응답한 회사는 미국의 브리스톨-마이어스 스퀴브(BMS)를 포함하여 4개 회사뿐이었다. BMS는 1989년 12월에 파트너로 선정되었다. 이 독점 계약은 BMS에게 "암 독점"을 부여한다는 비판을 받았다.[56] CRADA 이후 18개월 만에 BMS는 신약 허가 신청서(NDA)를 제출했고, 이는 1992년 말에 FDA의 승인을 받았다.[54]

1990년, BMS는 탁솔이라는 이름을 ''Taxol(R)''로 상표 등록을 신청했다. 이는 1992년에 논란 속에 승인되었다. 동시에 파클리탁셀은 화합물의 일반명(INN)으로 탁솔을 대체했다. 네이처를 포함한 비평가들은 탁솔이라는 이름이 20년 이상 사용되었고 600개 이상의 과학 논문에 사용되었으며, 상표가 부여되어서는 안 되며 BMS가 이에 대한 권리를 포기해야 한다고 주장했다.[57]

5. 3. 생산 방법



1967년부터 1993년까지 생산된 파클리탁셀의 거의 모든 양은 태평양 주목(''Taxus brevifolia'')의 나무껍질에서 추출되었으며, 이 과정에서 나무가 죽게 되었다.[29] 1990년대 초, 태평양 북서부 삼림 생태에 대한 관심이 높아짐에 따라, 이러한 방식으로는 파클리탁셀을 임상적으로 유용한 규모로 추출하는 것이 어렵게 되었다.

프랑스 국립 과학 연구 센터(CNRS)의 피에르 포티에 (Pierre Potier) 연구 그룹은 유럽 주목(''Taxus baccata'')에서 비교적 많은 양의 10-데아세틸바카틴을 분리할 수 있음을 보여주었다. 10-데아세틸바카틴은 파클리탁셀을 생산하기 위한 짧은 반합성의 실행 가능한 출발 물질로 여겨졌다. 1988년, 포티에와 그의 협력자들은 유럽 주목의 바늘에서 파클리탁셀로의 반합성 경로를 발표했다.

로버트 A. 홀튼 (Robert A. Holton) 연구 그룹 또한 실용적인 반합성 생산 경로를 추구했다. 1989년 말, 홀튼 그룹은 포티에 공정보다 두 배의 수율을 가진 파클리탁셀 반합성 경로를 개발했다.[30] 플로리다 주립 대학교는 반합성과 미래 특허에 대한 라이선스를 얻기 위해 브리스톨-마이어스 스퀴브 (BMS)와 계약을 체결했다. 1992년, 홀튼은 80%의 수율을 가진 개선된 공정을 특허냈고, BMS는 이 공정을 자체적으로 도입하여 아일랜드에서 유럽 주목의 바늘에서 분리된 10-데아세틸바카틴으로부터 파클리탁셀을 생산하기 시작했다. 1993년 초, BMS는 1995년 말까지 태평양 주목 껍질에 대한 의존을 중단할 것이라고 발표했다.

2013년 현재, BMS는 유럽 주목의 바늘을 사용하는 반합성 방법으로 파클리탁셀을 생산하고 있다.[32] 2012년까지 BMS와 함께 일했던 또 다른 회사인 Phyton Biotech, Inc.는 식물 세포 발효(PCF) 기술을 사용한다.[34] 이 기술은 발효 탱크에서 특정 ''Taxus'' 세포주를 배양하여, 실제 주목 나무 농장에서의 지속적인 원료 조달 필요성을 없앴다.[35] 반합성 방법과 비교하여 PCF는 많은 유해 화학 물질의 사용을 제거하고 상당한 양의 에너지를 절약한다.[37]

1993년, 파클리탁셀은 주목 나무에 서식하는 새로 기술된 내생균 진균인 ''Taxomyces andreanae''에서 천연물로 발견되었다.[38] 그러나 내생균에 의한 생산에 대한 상반된 증거가 있으며, 다른 연구에서는 독립적인 생산이 가능성이 없다고 밝혀졌다.[39][40]

1993년 로버트 홀튼 등의 연구 그룹에 의해 최초로 전합성되었으나(발표는 이듬해, 홀튼의 파클리탁셀 전합성 참조), 전합성은 비용이 많이 든다. 현재 의약품으로서의 파클리탁셀은 유럽 주목의 잎에서 바카틴 III영어라는 원료를 추출하여 이를 바탕으로 파클리탁셀을 합성(반합성)하고 있다. 또한, 세포 배양법(PCF법)에 의해 저렴하고 대량으로 공급하는 기술도 확립되었다.

6. 유사 의약품 및 유도체

단백질 결합 파클리탁셀, 도세탁셀

알부민 결합 파클리탁셀(상품명 아브락산, 나브-파클리탁셀이라고도 함)은 파클리탁셀이 알부민 나노 입자에 결합된 대체 제형이다. 파클리탁셀의 임상 독성의 상당 부분은 전달을 위해 용해되는 용매 크레모포 EL과 관련이 있다.[16]

아브락시스 바이오사이언스는 독성이 있는 용매 전달 방법의 대안으로 알부민과 결합된 아브락산을 개발했다. 이는 전이성 질환에 대한 병용 화학 요법 실패 또는 보조 화학 요법 6개월 이내 재발 후 유방암 치료를 위해 2005년 1월에 FDA 승인을 받았다.[17] 이후 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암 및 전이성 췌장 선암종에 대해서도 승인되었다.[3]

탁산류, 10-데아세틸바카틴 III, 바카틴 III, 파클리탁셀 C, 7-에피파클리탁셀이 개암의 잎과 껍질에서 발견되었다.[18] 폐기물로 간주되며 많은 식품 산업에서 대량 생산되는 껍질에서 이러한 화합물을 발견한 것은 향후 파클리탁셀의 가용성에 대해 관심을 끈다.[19]

6. 1. 유사 의약품 (탁산계 항암제)

도세탁셀(상품명: 탁소테르)은 파클리탁셀과 유사한 작용 기전을 가진 항암제이다. 일본에서는 두 약물 모두 1997년에 출시되었고, 포장 디자인의 유사성(독극물 지정으로 판매명이 검은색 바탕에 흰색 글씨로 기재됨)과 의사의 처방전 오더 실수나 포장 오인으로 인한 혼동으로 인해, 심각한 증상이나 사망에 이르는 의료 과오가 발생했다.[16]

이에 따라 의료기관에서는 혼동 방지를 위해 자율적으로 상품명 대신 일반명인 "파클리탁셀"과 "도세탁셀"을 사용했으나, 2008년 12월 8일 후생노동성이 '의약품 판매명 유사성 등에 따른 의료사고 방지 대책 강화·철저에 관하여 (주의 환기)'를 발령하여, 이후 승인되는 의약품에 판매 명칭이 유사한 제품이 없는지 확인하게 되었다. 이를 받아들여 선발 제조업체인 브리스톨 제약과 사노피의 일본 법인이 정식으로 협의하여, 각자 외상자(바깥 상자)나 바이알 라벨에 판매명보다 일반명을 더 크게, 색깔 글씨로 강조 표시하는 조치를 실시했다. 이후 출시된 동 계열의 제네릭 의약품에서는 판매명 자체에 일반명을 포함하는 방식으로 대응하고 있다.

6. 2. 유도체


  • 알부민 결합 파클리탁셀 (nab-파클리탁셀, 아브락산): 파클리탁셀을 알부민 나노 입자에 결합시킨 제형이다. 파클리탁셀의 임상 독성은 전달을 위해 사용되는 용매 크레모포 EL과 관련이 있는데,[16] 알부민 결합 파클리탁셀은 이 용매를 사용하지 않아 부작용을 줄이고 효과를 높였다. 미국 아브락시스 바이오사이언스(Abraxis BioSciences)사에서 개발되어, 2005년 1월에 FDA에 의해 승인되었다.[17] 일본에서는 다이호약품공업이 개발·판매권을 취득하여, 현재 유방암, 위암, 비소세포 폐암에 보험 적용이 되고 있다.
  • DHA 파클리탁셀 (탁소프렉신): 종양 세포에 축적되기 쉬운 지방산인 도코사헥사엔산(DHA)을 파클리탁셀과 결합시킨 프로드러그이다. 종양 내에서 파클리탁셀이 DHA에서 분리될 때 항종양 효과가 나타난다.
  • 폴리글루타메이트화 파클리탁셀 (OPAXIO): 혈중에서 종양으로 이동하기 쉬운 폴리글루탐산을 파클리탁셀과 결합시킨 프로드러그이다. 종양 내에서 글루탐산의 중합체가 분해될 때 파클리탁셀의 항종양 효과가 나타난다. 파클리탁셀보다 부작용이 경감되고 독성이 낮다고 알려져 있다.
  • 종양에서 활성화되는 파클리탁셀: 종양 세포를 표적으로 하는 단일클론항체를 파클리탁셀과 결합시킨 프로드러그이다. 혈액을 순환하는 동안에는 항체와 파클리탁셀의 결합이 안정적이지만, 표적 종양 세포에 도달하면 항체로부터 파클리탁셀이 분리되어 항종양 효과를 발현한다.
  • 파클리탁셀 미셀: 직경 20~100nm의 미세 미셀 안에 파클리탁셀을 봉입한 제제이다. 종양 조직의 혈관벽을 투과하여 조직 내에 축적되어 파클리탁셀을 방출한다.[84]

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