파지 요법

3. 파지 요법의 원리

파지 치료에 사용될 파지는 배출수 배출구, 하수구, 심지어 토양과 같이 박테리아와 박테리오파지가 많을 가능성이 있는 환경에서 수집할 수 있다. 채취한 샘플을 대상이 되는 미생물 배양에 적용한다. 박테리아가 죽으면 파지를 액체 배양에서 배양할 수 있다.^[7]

4. 파지 요법의 장점

파지 요법은 다음과 같은 다양한 장점을 가진다.

• '''특이성:''' 파지는 특정 세균만을 공격하기 때문에 인체에 유익한 세균총에는 영향을 미치지 않는다.^{[31][32][159]} 즉, 항생제와 달리 유익균을 죽일 위험성이 적다.
• '''내성 극복 용이성:''' 세균이 파지에 대한 내성을 획득하더라도, 새로운 파지를 찾거나 유전자 편집 기술을 통해 내성을 극복하기 쉽다.^[30][158] 세균이 파지에 대해 내성을 가지더라도, 항생제 내성보다 극복하기 쉽다.
• '''다양성:''' 파지의 종류는 매우 다양하여, 거의 모든 세균에 대한 파지를 찾을 수 있다.^[170]
• '''자가 증폭:''' 파지는 감염 부위에서 스스로 증식하므로, 적은 양으로도 효과를 볼 수 있다.
• '''안전성:''' 파지는 세균만을 공격하며, 인체 세포에는 직접적인 영향을 주지 않아 부작용이 적다.^[170]

5. 파지 요법의 한계 및 안전성

파지 요법은 다음과 같은 여러 한계점과 안전성 문제를 가지고 있다.

• 면역 반응: 드물지만, 우리 몸의 면역계가 파지를 외부 물질로 인식하여 항체를 생성할 수 있다. 이 항체는 파지의 효과를 감소시킬 수 있다.^[172]

• 세균의 내성 획득: 세균은 파지의 공격을 피하기 위해 자신의 세포 표면에 있는 수용체를 변형시킬 수 있다.

• 내독소 방출: 파지가 세균을 파괴할 때, 세균 내부의 내독소가 방출될 수 있다. 이로 인해 일시적인 발열이나 염증 반응, 즉 야리쉬-헤르크스하이머 반응이 나타날 수 있다.^[165] 이는 항생제 치료에서도 나타날 수 있는 현상이다.^[84]

• 유전자 전달: 온건성 파지(용원성 주기)는 세균의 유전자를 다른 세균에게 전달할 수 있는데, 이 과정에서 항생제 내성 유전자 등이 확산될 수 있다. 따라서 치료에는 주로 용균성 주기를 일으키는 파지를 사용한다.

• 제한-변형 시스템 및 CRISPR-Cas 시스템: 세균 내에서 작동하여 파지 DNA를 분해하는 시스템이다.^[72]

• 과잉 감염 배제 시스템: 파지 DNA가 세균 세포 내로 들어오는 것을 막는 시스템이다.^[72]

• 좁은 숙주 범위: 파지는 특정 세균 종이나 균주에만 작용하기 때문에, 감염을 일으킨 세균을 정확하게 진단해야 한다.

• 표준화 및 규제의 어려움: 파지 요법은 환자 맞춤형 치료의 성격이 강하여, 기존의 의약품 규제 체계에 적용하기 어려운 측면이 있다.

• 대중의 인식 부족: 바이러스를 이용한 치료법이라는 점에서 거부감을 느낄 수 있다.^[164]

• 인간 마이크로바이옴에 대한 영향: 파지는 마이크로바이옴의 구성에 영향을 줄 수 있다. 하지만, 항생제에 비해 세균 파지의 높은 특이성은 세균 불균형을 유발할 가능성이 훨씬 적다.^{[109][110][111][112][113][114]}

6. 파지 요법의 적용 분야

파지 요법은 다양한 분야에 적용되어 왔다.

• '''인체 의학:''' 전 세계적으로 매년 100만 명 이상의 환자가 내성균에 의해 사망하고 있다. 특히 낭성섬유증을 앓는 환자들이 내성균에 의해 많은 비율로 사망한다. 이때문에 내성균을 효과적으로 없애기 위해 파지를 이용한 치료법이 연구, 사용되고 있다. 특히 ''녹농균''과 ''황색포도상구균''의 바이오필름 감염 치료에 매우 효과적이다.^[62][63] 최근 바이오필름 감염 치료 사례 78건 중 파지 요법을 사용하여 환자의 96%가 임상적 개선을 보였고, 52%의 환자는 증상이 완전히 완화되거나 영향을 미치는 박테리아가 완전히 제거되었다.^[62]

• '''동물 의학:''' 수십 년 동안 동물 치료에 관련된 치료법으로 사용되어 왔다.^[128] 가축 종과 반려동물에 파지 요법을 적용하는 연구가 진행되었다.^[129] 브리검 영 대학교는 꿀벌부저병 치료를 위해 파지 요법의 사용을 연구해 왔다.^[130] 양식업에서의 잠재적 응용에 대해서도 연구되고 있다.^[131]
• '''농업:''' 복숭아나무속(''prunus'') 식물에서 ''Xanthomonas pruni''(동의어 ''X. campestris'' pv. ''pruni'', 동의어 ''X. arboricola'' pv. ''pruni'')에 의해 발생하는 세균성 반점병에 대해 연구되어 왔다.^[132][21]

7. 임상 시험 및 치료 사례

전 세계적으로 매년 100만 명 이상의 환자가 내성균에 의해 사망하고 있다. 특히 희귀병인 낭성섬유증 환자들이 내성균에 의해 많이 사망한다. Harfull 박사 연구팀은 낭성섬유증 환자의 상처와 가래에서 분리한 내성균의 천적인 파지 3개를 찾아냈다.

이후 연구팀은 파지의 세균 제거 효율을 높이기 위해 자체 개발한 유전자 편집 기술을 사용하여 효율 높은 파지를 만들어 치료에 이용했다.

최근에는 CRISPR-Cas3 등 유전자 편집 기술을 활용한 유전자 조작 파지를 개발하여 한계를 극복하고 있다.^[171] 15세 낭포성섬유증 환자가 폐 이식 후 마이코박테리아(Mycobacterium)에 감염되어 생긴 종기를 유전자 편집 기술로 개발된 파지를 이용해 효과적으로 제거했다. 그 결과 흉골 손상 치료, 간 기능 향상, 감염된 피부 회복 등의 효과를 보였다.^[173]

알약 형태로 투여할 경우 파지는 동결 건조될 수 있으며, 이 절차는 효율성을 감소시키지 않는다. 알약 형태의 일부 파지는 최대 55°C의 온도 안정성과 14개월의 보관 수명을 가진다.

파지 요법은 2016년 벤자민 찬이 예일 대학교에서 ''녹농균'' 감염 치료에 성공적으로 사용했다.^[24] 2017년에는 UC 샌디에이고의 Thornton Hospital에서 정맥 내 파지 점적 치료법으로 다제내성 ''아시네토박터 바우마니'' 환자를 치료했다.^[52] 예일 대학교에서는 동정적 사용 프로그램을 통해 분무 파지 요법으로 낭성 섬유증 및 다제내성 세균 환자들을 성공적으로 치료했다.^[53][54] 2019년에는 미네소타주 브라운즈빌의 한 주민이 무릎 만성 세균 감염으로 메이요 클리닉에서 파지 치료를 받아 다리 절단을 피했다.^[55] 로버트 T. 스콜리 등은 개별 맞춤형 파지 치료법으로 2015년 다제내성 ''아시네토박터 바우마니'' 감염을 치료했다.^[56][57] 2022년에는 항균제 내성 치료법으로서 개별 조절된 파지-항생제 조합이 시연 및 설명되었다.^[58][59] 과학자들은 연구 확대^[60]와 추가 개발^[61]을 촉구했다.

8. 파지 요법 관련 규제 및 법률

서구 국가에서는 아직 파지 요법이 정식 의약품으로 승인되지 않았지만, 일부 국가에서는 예외적으로 사용을 허용하고 있다.^[116] 미국에서는 워싱턴주와 오리건주 법에 따라 자연 요법 의사가 전 세계 어디에서나 합법적인 모든 치료법을 실험적으로 사용할 수 있으며, 텍사스주에서는 파지를 천연 물질로 간주하여 기존 치료법에 추가하여 사용할 수 있다.

프랑스에서는 1978년 [https://www.vidal.fr/ 비달 사전](프랑스 공식 의약품 목록)에서 파지 요법이 공식적으로 사라졌으나,^[115] 1990년대 말 파지 제제가 재발견되면서 EU에서는 "의약품", 미국에서는 "약물"로 분류되었다.^[116] 그러나 서구 의학에서 사라진 이후 시행된 제약 관련 법규는 주로 대규모 유통을 위해 맞춤형 없이 산업적으로 제조된 의약품을 처리하도록 설계되어,^[117] 파지 관련 특정 요구 사항을 반영하지 못했다.

오늘날의 파지 요법 제품은 GMP에 따른 제조, 전임상 연구, 1, 2, 3상 임상 시험, 마케팅 허가 등 의약품 허가 요건을 모두 준수해야 한다.^[118] 기술적으로, 산업적으로 생산된 사전 정의된 파지 제제는 기존의 제약 과정을 통과할 수 있지만, 파지 특이성 및 내성 문제로 인해 유효 수명이 짧을 수 있다.^[118]

9. 결론 및 향후 전망

파지 요법은 항생제 내성 문제의 효과적인 대안으로 떠오르고 있으며, 다양한 분야에서 활용될 가능성이 높다. 특히, 다제내성(MDR) 박테리아에 의해 유발되는 세균성 폐 감염 치료를 위한 잠재적 후보로 연구되고 있다. 이러한 연구에서 박테리오파지 용액은 주로 압축기 유형의 네뷸라이저를 통해 투여된다. 네뷸화 과정에서 파지의 안정성과 생존력은 치료 효과에 매우 중요하며, 현재 연구는 파지가 네뷸라이저를 통해 전달될 때 생존하고 효과를 유지할 수 있는지에 초점을 맞추고 있다.^[48]

압축기 네뷸라이저와 달리 초음파 네뷸라이저는 박테리오파지의 생존력에 영향을 미칠 수 있다. 에어로졸 생성에 사용되는 초음파가 파지에 물리적 손상을 일으켜 효능을 감소시킬 수 있기 때문이다. 예비 연구에 따르면 네뷸화 과정에서 생성되는 고주파 진동과 열이 파지 활성의 상당한 손실을 초래할 수 있다.^[49][50][51] 하지만 적절한 제제 및 장치 선택을 통해 생존력을 유지하는 것이 가능하다.^[49][50][51]

파지 요법의 안전성과 유효성을 확보하기 위한 추가 연구와 임상 시험이 필요하며, 파지 요법 관련 규제 및 법률 마련을 통해 파지 요법의 실용화를 앞당겨야 한다.

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_[167] 문서 라이シンとも。バクテリオファージが持つ、細菌の細胞壁を消化する酵素。溶菌サイクルの最終段階で働く。
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_[169] 문서 このためファージセラピーに用いられるのは[[バクテリオファージ|ビルレントファージ]]である。
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