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항생제 내성

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목차

1. 개요

항생제 내성은 이전에 치료 가능했던 항생제에 대해 미생물이 획득한 내성을 의미한다. 항생제 내성은 미생물의 특성이며, 항생제 오·남용으로 인해 발생하며, 수평 유전자 전달을 통해 확산된다. 광범위한 항생제 사용은 저항성 세균 출현에 영향을 미쳤으며, 가축 사료에 항생제를 첨가하는 방식, 항생제 처방 없이 판매되는 행위 등도 원인으로 지목된다. 항생제 내성 병원균으로는 황색포도상구균, 연쇄구균, 녹농균, 클로스트리듐 디피실리균 등이 있으며, 개인, 의료기관, 정부 및 국제기구 차원에서 예방 및 대처를 위한 노력이 이루어지고 있다.

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항생제 내성
개요
항생제 내성을 가진 세균의 진화 과정
항생제 내성을 가진 세균의 진화 과정
학문 분야의학, 미생물학, 약학
관련 용어다제내성, 항생제 남용, 슈퍼 박테리아
정의
설명미생물이 특정 항균제에 내성을 갖게 되는 현상
원인
항생제 사용항생제 오남용, 부적절한 사용
유전적 요인유전자 변이, 유전자 수평 이동
메커니즘
약물 표적 변경항생제 결합 부위 변형
약물 불활성화항생제 분해 효소 생성
약물 유출항생제 배출 펌프 활성화
세포벽 투과성 감소세포벽 구조 변경
유형
항생제 내성세균에 대한 내성
항진균제 내성곰팡이에 대한 내성
항바이러스제 내성바이러스에 대한 내성
항기생충제 내성기생충에 대한 내성
영향
치료 실패감염 치료의 어려움
입원 기간 증가의료 비용 증가
사망률 증가심각한 감염으로 인한 사망
다제내성
설명여러 종류의 항균제에 내성을 가진 미생물
관련 용어광범위 약물 내성 (XDR), 전체 약물 내성 (TDR), 슈퍼 박테리아
감시 및 예방
감시내성균 발생 추적 및 감시 시스템 운영
예방항생제 적절 사용 캠페인
감염 관리 강화
백신 접종률 향상
새로운 항균제 개발
진단
방법디스크 확산법
최소 억제 농도 (MIC) 측정
유전자 검사
국제적 노력
세계 보건 기구 (WHO)글로벌 항균제 내성 감시 시스템 (GLASS) 운영
기타항균제 내성 문제 해결을 위한 국제 협력 강화
추가 정보
관련 문서항생제
항생제 내성
슈퍼 박테리아
감염
세계 보건 기구
외부 링크세계 보건 기구 (WHO) 항균제 내성 팩트 시트
미국 질병통제예방센터 (CDC) 항균제 내성 정보
항균제 내성 검토 보고서

2. 정의

WHO는 항생제 내성을 "이전에 해당 미생물에 의한 감염증을 치료할 수 있었던 항생제에 대해 미생물이 획득한 내성"으로 정의한다.[3] 사람은 항생제에 대해 내성을 갖는 것이 아니다. 내성은 미생물의 특성이며, 미생물에 감염된 사람이나 다른 생물이 아니다.[14]

항생제 비내성 세균과 항생제 내성 세균의 차이를 보여주는 그림
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항생제 내성은 항균제 내성의 부분 집합이다. 더 구체적인 내성은 세균과 연관되어 있으며, 미생물학적 내성과 임상적 내성이라는 두 가지 하위 집합으로 나뉜다. 미생물학적 내성은 가장 흔하며, 특정 항생제와 관련된 미생물을 죽이는 메커니즘에 저항할 수 있도록 하는 돌연변이 또는 유전된 유전자로부터 발생한다. 임상적 내성은 일반적으로 치료에 취약한 세균이 치료 결과에서 살아남은 후 내성을 갖게 되는 많은 치료 기법의 실패를 통해 나타난다. 획득된 내성의 두 경우 모두에서 세균은 수평 유전자 전달, 즉 접합, 형질도입, 또는 형질전환을 통해 내성에 대한 유전적 촉매를 전달할 수 있다. 이를 통해 내성은 동일한 병원체 종 또는 유사한 세균 병원체 전체로 확산될 수 있다.[15]

3. 원인

의학계 안팎에서 항생제가 광범위하게 사용되면서 저항성을 가진 세균이 나타나는 데 큰 영향을 미쳤다.[357] 특히, 사료를 통해 동물에게 항생제를 사용하는 것은 다른 어떤 이유보다도 저항성 세균을 발생시키는 주요 원인으로 지목된다. 일부 국가에서는 항생제가 처방 없이 판매되기도 하여 저항성 세균 발생의 원인이 된다. 잘 관리되는 것으로 여겨지는 인체용 항생제에서 저항성 세균이 발생하는 것은 환자나 의사의 항생제 오용 및 과용이 원인으로 알려져 있다.[358] 가축 사료에 항생제를 첨가하는 관행 역시 저항성을 유발하는 또 다른 원인이다.[359][360] 가정에서 사용하는 항균 비누나 다른 제품들은 (감염 통제에 도움이 되지 않는다는 점에서) 명확하지는 않지만, 사용이 권장되지 않는다.[361] 제약사의 부적절한 관행 또한 항생제 저항성 세균 발생의 원인이 될 가능성이 있다.[362]

특정 항생제는 다른 계열의 항생제보다 슈퍼박테리아의 정착(colonisation)과 더 크게 관련되어 있다. MRSA(메티실린에 저항성을 보이는 황색포도상구균)의 경우, 당펩티드, 세팔로스포린, 특히 퀴놀론계 항균제와 함께 감염 비율이 증가했다.[363][364] 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile, C difficile) 정착의 경우, 세팔로스포린, 특히 퀴놀론계 항균제와 클린다마이신이 위험성이 높다.[365][366]

항생제 노출에 의한 동물의 저항성 세균은 육류 소비, 동물과의 접촉, 환경 등의 경로를 통해 사람에게 전파될 수 있다. 항생제 내성은 주로 항균제의 오용 및 과다 사용으로 인해 발생한다.[7] 많은 미생물이 자연적인 돌연변이를 통해 시간이 지남에 따라 항생제에 대한 내성을 갖게 되지만, 항생제의 과다 처방 및 부적절한 처방은 이 문제를 가속화시켰다. 항생제 처방의 3분의 1이 불필요할 수 있으며[23], 매년 약 1억 5,400만 건의 항생제 처방 중 최대 4,600만 건이 환자의 상태에 불필요하거나 부적절하다.[23] 많은 사람들이 상태가 호전되기 시작하면 항생제 복용을 중단하는데, 이 경우 치료에 덜 민감한 미생물이 여전히 신체에 남아있어 항생제에 덜 민감하거나 내성을 가진 세균에 의한 감염으로 이어질 수 있다.[24]

물, 위생 및 위생(WASH) 인프라 개선을 통한 감염병 관리는 항생제 내성(AMR) 의제에 포함되어야 한다. "항생제 내성에 관한 부처간 조정 그룹"은 2018년에 "안전하지 않은 물을 통한 병원균의 확산은 위장 질환의 높은 부담을 초래하여 항생제 치료의 필요성을 더욱 증가시킨다"라고 언급했다.[113] 이는 개발 도상국에서 특히 심각한 문제이다.[114] 적절한 물, 위생 및 위생(WASH) 인프라를 사용하면 개입 유형과 효과에 따라 항생제로 치료받는 설사 사례가 47~72% 감소할 수 있다.[114] 2030년까지 모든 사람에게 위생과 물을 제공하는 것은 지속 가능한 개발 목표의 지속 가능한 개발 목표 6번 목표이다.[115]

병원 직원의 손 씻기 준수율 증가는 내성균 발생률을 감소시킨다.[116] 의료 시설의 물 공급 및 위생 인프라는 AMR 퇴치를 위한 상당한 공동 이점을 제공하며 투자를 늘려야 한다.[113]

항균제 제조업체는 환경으로의 잔류물 배출을 줄이기 위해 폐수 처리(산업 폐수 처리 공정 사용)를 개선해야 한다. 축산업에서 항생제 사용이 투여되는 항생제에 대해 식용 동물에서 발견되는 박테리아의 AMR(항생제 내성)을 발생시킬 수 있다는 것이 확립되었다.[118]

항균제에 대한 내성과 달리, 항진균제 내성은 경작지에 의해 유발될 수 있으며, 현재 농업 및 임상에서 유사한 항진균제 계열의 사용에 대한 규제는 없다.[91][66]

최근 연구에 따르면, 사료에 "우선순위가 아닌" 또는 "임상적으로 관련이 없는" 항균제의 예방적 사용은 특정 조건에서 의학적으로 중요한 항생제에 대한 내성을 가진 환경 AMR 박테리아의 공동 선택으로 이어질 수 있다.[119]

항생제의 표적 부위 변형을 통한 항생제 내성을 나타낸 도식으로, MRSA의 페니실린 내성을 모델로 함.


세균이 항생제에 대한 내성을 나타내는 주요 기전은 다음과 같다.

1. 약물 비활성화 또는 변형: 일부 페니실린 내성 세균에서 페니실린 G의 효소적 비활성화는 β-락타마제의 생성으로 인해 발생한다. 약물은 전이 효소에 의해 작용기를 첨가하여 화학적으로 변형될 수 있다. 아세틸화, 인산화, 또는 아데닐화는 아미노글리코사이드에 대한 일반적인 내성 기전이다.[144][145]

2. 표적 또는 결합 부위의 변형: MRSA 및 기타 페니실린 내성 세균에서 PBP (페니실린의 결합 표적 부위)의 변형. 세균 종에서 발견되는 또 다른 보호 기전은 리보솜 보호 단백질이다. 이 단백질은 세포의 리보솜을 표적으로 하여 단백질 합성을 억제하는 항생제로부터 세균 세포를 보호한다.[146]

3. 대사 경로의 변형: 일부 설폰아미드 내성 세균은 파라-아미노벤조산 (PABA)을 필요로 하지 않는다. 대신 포유류 세포처럼 미리 형성된 엽산을 사용한다.[147]

4. 약물 축적 감소: 약물 투과성을 감소시키거나 세포 표면을 가로지르는 약물의 활성 유출 (펌핑 아웃)을 증가시킴으로써 발생한다.[148] 플루오로퀴놀론 내성의 경우처럼 말이다.[150]

5. 리보솜 분열 및 재활용: 린코마이신과 에리트로마이신에 의한 리보솜의 약물 매개 정지는 다른 세균의 HflX의 상동체인 ''리스테리아 모노사이토제네스''에서 발견되는 열 충격 단백질에 의해 중단된다.[151]

일반적인 항생제가 세균에 대처하는 데 사용하는 기전과 세균이 항생제에 내성을 갖게 되는 방법


시간이 지남에 따라 내성이 발달한 여러 종류의 세균이 있다.

내성과 관련된 사망의 가장 큰 원인이 되는 6가지 병원체는 ''대장균'', ''황색 포도상구균, 폐렴구균, 폐렴 연쇄상구균, 아시네토박터 바우마니, 녹농균''이다. 이들은 2019년에 내성으로 인한 929,000명의 사망과 내성과 관련된 357만 명의 사망에 책임이 있었다.[152]

페니실린 분해 효소를 생성하는 ''임균''은 1976년에 페니실린에 대한 내성을 발달시켰다. 또 다른 예로는 아지트로마이신 내성 ''임균''이 있는데, 2011년에 아지트로마이신에 대한 내성을 발달시켰다.[153]

그람 음성 세균에서 플라스미드 매개 내성 유전자는 DNA 자이레이스에 결합하여 퀴놀론의 작용으로부터 보호할 수 있는 단백질을 생성한다. DNA 자이레이스 또는 토포아이소머라제 IV의 주요 부위에서 돌연변이가 발생하면 퀴놀론에 대한 결합 친화성이 감소하여 약물의 효과가 감소할 수 있다.[154]

일부 세균은 특정 항생제에 자연적으로 내성이 있다. 예를 들어, 그람 음성 세균은 베타-락탐 항생제에 β-락타마제의 존재로 인해 대부분 내성이 있다. 항생제 내성은 유전적 돌연변이 또는 수평적 유전자 전달의 결과로 획득될 수도 있다.[155] 세균이 높은 속도로 번식한다는 사실은 그 효과가 상당할 수 있게 한다. 생명 주기가 불과 몇 시간 단위로 짧고 새로운 세대가 생성될 수 있다는 점을 감안할 때, 모세포에서 새로운 (드 노보) 돌연변이는 빠르게 유전 돌연변이로 이어져 광범위하게 퍼져나가, 완전히 내성 있는 집락의 미세 진화를 초래할 수 있다. 그러나 염색체 돌연변이는 또한 적합성에 대한 비용을 수반한다. 예를 들어, 리보솜 돌연변이는 항생제의 결합 부위를 변경하여 세균 세포를 보호할 수 있지만 성장 속도가 느려질 수 있다.[157] 더욱이, 일부 적응 돌연변이는 유전을 통해 전파될 뿐만 아니라 수평적 유전자 전달을 통해서도 전파될 수 있다. 수평적 유전자 전달의 가장 일반적인 기전은 플라스미드가 항생제 내성 유전자를 운반하여 동일하거나 다른 종의 세균 간에 접합을 통해 전달하는 것이다. 그러나 세균은 또한 형질전환을 통해 내성을 획득할 수 있다. 예를 들어, ''폐렴 연쇄상구균''은 스트렙토마이신에 대한 항생제 내성 유전자를 포함하는 세포외 DNA의 노출된 조각을 흡수하는 것이다.[158] 형질도입을 통해 ''S. pyogenes'' 균주 간의 테트라사이클린 내성 유전자 전달은 박테리오파지에 의해 매개된다.[159] 또는 유전자 전달제를 통해 숙주 세포에서 생성되어 박테리오파지 구조와 유사하며 DNA를 전달할 수 있는 입자를 통해서도 획득할 수 있다.[160]

항생제 내성은 실험실 프로토콜을 통해 미생물에 인위적으로 도입될 수 있으며, 때로는 유전자 전달 기전을 검사하거나 내성 유전자와 다른 관심 유전자를 포함하는 DNA 조각을 흡수한 개체를 식별하기 위한 선택 마커로 사용된다.[161]

최근 연구 결과에 따르면 항생제 내성이 나타나는 데 대규모 세균 집단이 필요하지 않다는 것이 밝혀졌다. 항생제 기울기에서 작은 ''대장균'' 집단도 내성이 생길 수 있다. 영양소와 항생제 기울기에 관해 이질적인 환경은 작은 세균 집단에서 항생제 내성을 촉진할 수 있다. 연구자들은 내성 진화의 기전이 항생제의 기울기에 의해 생성된 ''E. coli'' 게놈의 4개의 SNP 돌연변이에 기반한다고 가설을 세웠다.[162]

공간 미생물학에 영향을 미치는 한 연구에서, 비병원성 균주 ''E. coli'' MG1655를 1000세대 이상 모의 미세 중력 (LSMMG, 또는 저전단 모형화된 미세 중력) 조건에서 미량의 광범위 항생제 클로람페니콜에 노출시켰다. 적응된 균주는 클로람페니콜에 대한 내성뿐만 아니라 다른 항생제에 대한 교차 내성도 획득했다.[163] 이는 동일한 균주가 LSMMG에서 1000세대 이상 적응했지만 항생제 노출이 없었던 경우 관찰과는 대조적이다.

4. 기제

항생제 저항성은 수평적 유전자 전달과 병원균 유전자의 동일 연쇄군에 속하지 않은 염색체 복제에서 108회 중 1번 꼴의 종점 변이의 결과이다. 병원균에 대한 항생제의 작용은 환경적인 스트레스로 볼 수 있다. 이들 중 생존을 위해 변이하는 세균들은 살아남아 복제된다. 그리고는 그들의 자손에게 이러한 특성을 전파하며, 결과적으로 완전한 저항성을 지닌 군집을 만들어낸다.

미생물이 항생제에 저항성을 보이는 4가지 기제는 다음과 같다.

1. 약제의 불활성화 또는 변경: 예를 들면, 일부 페니실린 저항성 세균에서는 베타 락타마아제를 생산하여 페니실린을 효소에 의해 탈활성시킨다.

2. 목표 변경: 예를 들면, MRSA와 다른 페니실린 저항성 세균에서 페니실린의 결합 목표 부위인 페니실린 결합 단백질(PBP)의 변경.

3. 대사 경로 변경: 예를 들면, 일부 설파제 저항성 세균은 술폰아미드가 억제된 세균에서 엽산과 핵산 합성의 중요한 전구체인 파라아미노벤조산(PABA)을 필요로 하지 않는다. 대신, 포유류의 세포에서처럼, 이미 형성된 엽산을 이용한다.

4. 약제의 농도 낮춤: 약제의 투과성을 줄이거나 세포 표면의 약제의 유출을 늘린다.[367]

플루오로퀴놀론 저항성에는 세 가지 기제가 알려져 있다. 일부 형태의 유출 펌프는 세포간의 퀴놀론 농도를 낮출 수 있다.[368] 그람 음성균에서는 플라스미드가 중재하는 저항성 유전자가 DNA자이레이즈와 결합할 수 있는 단백질을 생성하여, 퀴놀론의 작용으로부터 보호한다. 최종적으로, DNA자이레이즈의 또는 토포이소머라아제 IV의 주요 위치에서의 변이는 퀴놀론과의 친연성을 줄일 수 있으며, 약제의 효과를 감소시킬 수 있다.[369] 연구를 통하여 박테리아의 단백질인 lexA 유전자가 세균이 퀴놀론과 리팜피신 저항성으로의 변이를 갖게 하는 중요한 역할을 담당하고 있음이 밝혀졌다.[370]

5. 항생제 내성 병원균

의학과 의학 외 영역에서 항생제가 광범위하게 사용되면서 항생제 내성 세균이 출현하는 데 큰 영향을 미쳤다.[357] 특히 사료를 통해 동물에게 항생제를 사용하는 것은 항생제 내성균 발생의 주요 원인 중 하나로 지목된다. 일부 국가에서는 항생제가 처방 없이 판매되기도 하는데, 이는 항생제 내성균 발생을 더욱 부추긴다. 사람에게 사용되는 항생제의 경우에도 환자나 의사의 오용 및 과용이 문제가 되고 있으며,[358] 가축 사료에 항생제를 첨가하는 관행 역시 항생제 내성의 또 다른 원인으로 지적된다.[359][360] 가정에서 사용하는 항균 비누나 다른 제품도 감염 통제에 도움이 되지 않는다는 점에서 권장되지 않는다.[361] 제약 회사의 부적절한 관행 또한 항생제 내성균 발생에 영향을 줄 수 있다.[362]

특정 항생제는 다른 항생제 계열보다 슈퍼박테리아 정착과 더 크게 관련되어 있다. MRSA의 경우, 당펩티드, 세팔로스포린, 특히 퀴놀론계 항균제와 함께 감염 비율이 증가하는 경향을 보인다.[363][364] 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile, C difficile)의 경우, 세팔로스포린, 특히 퀴놀론계 항균제와 클린다마이신이 위험성이 높다.[365][366]

항생제에 노출된 동물에게서 발생한 내성균은 육류 소비, 동물과의 접촉, 환경 등 다양한 경로를 통해 사람에게 전파될 수 있다.

항생제 내성(주요한 항균제 내성의 한 유형)이 어떻게 발생하고 확산되는지에 대한 질병통제예방센터(CDC) 인포그래픽


항균제 내성(AMR)은 자연적으로 발생하는 과정이다.[2] 항균제 내성은 항균제에 지속적으로 노출됨으로써 자연적으로 진화할 수 있는데, 자연 선택은 환경에 적응하여 생존하고 계속해서 자손을 생산할 수 있는 유기체를 의미한다.[25] 그 결과, 특정 항균제에 지속적으로 공격받아 생존할 수 있는 미생물 유형은 자연적으로 환경에서 더 널리 퍼지게 되고, 이러한 내성이 없는 미생물은 쓸모없게 된다.[22]

일부 현대 항균제 내성은 인간의 임상적 사용 이전에 자연적으로 진화하기도 했다. 예를 들어, 메티실린 내성은 고슴도치의 병원체로 진화했는데, 이는 아마도 자연적으로 항생제를 생산하는 피부사상균에 감염된 고슴도치에 대한 병원체의 공진화 적응일 수 있다.[26] 또한, 많은 토양 미생물학 토양 곰팡이 및 박테리아는 자연 경쟁자이며, 알렉산더 플레밍이 발견한 최초의 항생제 페니실린은 인간 치료에 있어서 임상적 효능을 빠르게 잃었고, 더 나아가 다른 자연 발생 페니실린(F, K, N, X, O, U1 또는 U6)은 현재 임상적으로 사용되지 않는다.

항균제 내성은 수평 유전자 전달이라는 과정을 통해 다른 미생물로부터 유전자를 교환하여 획득할 수도 있다. 이는 항생제 내성 유전자가 미생물 군집에 나타나면 해당 유전자가 군집 내 다른 미생물로 퍼져나갈 수 있으며, 잠재적으로 질병을 유발하지 않는 미생물에서 질병을 유발하는 미생물로 이동할 수 있음을 의미한다. 이러한 과정은 항생제의 사용 또는 오용 중에 발생하는 자연 선택 과정에 의해 크게 촉진된다.[27] 시간이 지남에 따라, 존재하는 대부분의 박테리아 균주와 감염은 치료에 사용되는 항균제에 내성을 갖는 유형이 될 것이며, 이로 인해 이 제제는 대부분의 미생물을 퇴치하는 데 더 이상 효과가 없어진다. 항균제의 사용이 증가함에 따라 이러한 자연적인 과정이 가속화된다.[28]

5. 1. 황색포도상구균

황색포도상구균(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)은 주요 저항성균 중 하나이다. 인구 약 1/3의 점막과 피부에서 발견되며, 항균 환경에서의 적응력이 매우 강하다. 1947년 페니실린에 대한 저항성이 발견되었으며, 이는 페니실린이 널리 쓰이기 시작한 4년 후였다. 이후 메타실린이 선택되었으나, 신장 독성 때문에 옥사실린으로 대체되었다.[357][358][359][360][361][362]

MRSA(메티실린 저항성 황색포도상구균)는 1961년 영국에서 처음 검출되었으며, 현재는 병원에서 흔한 균이다. 1999년 영국에서 MRSA는 1991년의 4%에서 37%로 증가하여 심각한 패혈증에 영향을 주었다. 영국에서 모든 황색포도상구균 감염의 절반은 페니실린, 메티실린, 테트라시클린, 에리스로마이신에 저항성이 있었다. 반코마이신이 유일한 효과적인 약제였으나, 1990년대 말 중간 수준(4~8μg/ml)의 항생제 저항성을 갖는 균주(glycopeptide intermediate 'Staphylococcus aureus', GISA 또는 vancomycin intermediate 'Staphylococcus aureus', VISA)가 등장하였다. 1996년 일본에서 처음 확인된 이후 영국, 프랑스, 미국에서 발견되었다. 반코마이신에 완전한(>16μg/ml) 저항성을 갖는 균주(Vancomycin-resistant 'Staphylococcus aureus', VRSA)는 2002년 미국에서 등장하였다. 이 세균은 암 치료에도 쓰이고 있다.[371]

1990년에는 새로운 종류의 항생제 리네졸리드를 사용할 수 있게 되었다. MRSA 감염 비율 증가는 당펩티드, 세팔로스포린, 특히 퀴놀론계 항균제와 관련이 있다.[363][364]

5. 2. 연쇄구균 및 장구균

화농성연쇄상구균(en, Group A Streptococcus, GAS) 감염은 통상 여러 항생제로 치료한다. 초기 치료는 급속도로 퍼지는 화농성연쇄상구균 질병의 사망 위험을 줄일 수 있다. 그러나 최상의 건강 관리로도 모든 경우의 죽음을 막을 수는 없다. 심하게 앓는 경우, 집중 치료 병동에서의 도움이 필요할 수 있다. 뇌사성 근막염 환자는 종종 손상된 조직을 제거하기 위한 수술이 필요하다.[372] 마크롤라이드 계열 항생제에 저항성을 갖는 화농성연쇄상구균 종류가 등장하였으나, 모든 종류는 여전히 페니실린에 일정하게 감수성을 갖는다.[373]

폐렴연쇄구균의 페니실린과 다른 β-락탐계 항생물질에 대한 저항성은 세계적으로 증가하고 있다. 저항성의 주요 기제는 페니실린 결합 단백질을 부호화하는 유전자 내 돌연변이 도입과 관련되어 있다. 선택압이 중요한 역할을 한다고 생각되며, β-락탐계 항생물질 사용이 감염과 군체 형성의 위험 요소로 관련되어 있음이 시사되었다. 폐렴연쇄구균은 폐렴, 균혈증, 중이염, 뇌막염, 축농증, 복막염, 관절염의 원인이 된다.[373]

5. 3. 녹농균

녹농균(Pseudomonas aeruginosa)은 널리 퍼진 기회감염성 병원균이다. 녹농균의 특징 중 하나는 항생제에 대한 감수성이 낮다는 것이다. 이러한 낮은 감수성은 염색체에 암호화된 저항성 유전자(예: 'mexAB-oprM', 'mexXY' 등)와 세균 세포벽의 낮은 투과성, 그리고 다제 배출 펌프(multidrug efflux pumps)의 공동 작용에 기인한다. 녹농균은 고유한 저항성 외에도 염색체에 암호화된 유전자의 돌연변이나 항생제 저항성 결정 요인의 수평적 유전자 이동으로 쉽게 획득 저항성을 발전시킬 수 있다.

5. 4. 클로스트리듐 디피실리균

의학계 안팎에서 항생제가 광범위하게 사용되면서 항생제 내성을 가진 세균이 나타나는 데 큰 영향을 주었다.[357] 특히, 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile, C difficile) 감염은 세팔로스포린, 퀴놀론계 항균제, 클린다마이신 등의 항생제와 관련이 깊다.[365][366]

클로스트리듐 디피실리균은 병원에서 감염되는 병원체로, 병원에서 발생하는 설사 증상의 원인이 된다.[374][375] 1989년부터 1992년 사이 뉴욕, 애리조나, 플로리다, 매사추세츠의 병원에서 발생한 설사 증상은 클린다마이신에 내성을 가진 클로스트리듐 디피실리균이 원인으로 보고되었다.[376] 2005년 북아메리카에서는 시프로플록사신이나 레보플록사신과 같은 퀴놀론에 내성을 가진 C. 디피실리균이 지리적으로 분산되어 발생했다는 보고가 있었다.[377]

5. 5. 살모넬라와 대장균

대장균과 살모넬라는 오염된 음식에서 직접 감염된다. 대장균에 오염된 고기에서 세균의 8%가 1개 이상의 약제에 저항성을 가지고 있다.[30]

5. 6. 기타

대부분의 국가에서 항생제는 의사의 처방을 통해서만 구입할 수 있으며 약국에서 공급된다.[29] 소비자의 자가 치료는 "공인된 의료 전문가가 아닌 자가 또는 다른 사람의 제안에 따라 의약품을 복용하는 것"으로 정의되며, 항생제 내성 진화의 주요 원인 중 하나로 확인되었다.[30] 항생제를 이용한 자가 치료는 적절하지 않은 사용 방법이지만, 자원이 부족한 국가에서는 흔히 행해지는 관행이다. 이러한 행위는 개인이 항생제 내성이 생긴 세균에 노출될 위험을 증가시킨다.[31] 많은 사람들이 의사 진료를 받을 수 없거나, 의사를 만날 시간이나 돈이 부족할 때, 필요에 의해 자가 치료에 의존한다.[32] 이러한 접근성 증가는 항생제를 매우 쉽게 얻을 수 있게 만든다. 예를 들어, 펀자브주에서는 인구의 73%가 사소한 건강 문제 및 만성 질환을 자가 치료로 해결했다.[30]

자가 치료는 병원 밖에서 더 흔하게 나타나며, 이는 항생제 사용량 증가와 관련이 있는데, 항생제의 대부분은 병원보다는 지역 사회에서 사용된다. 개발도상국의 자가 치료 유병률은 8.1%에서 93%에 이른다. 접근성, 경제성, 의료 시설의 조건, 그리고 건강 추구 행동은 개발도상국에서의 자가 치료에 영향을 미치는 요인이다.[31] 자가 치료의 두 가지 중요한 문제는 첫째, 특정 항생제의 위험한 영향(예: 시프로플록사신은 건병증, 건 파열 및 대동맥 박리를 유발할 수 있음)[33][34]과 둘째, 광범위한 미생물 저항성 및 감염이 개선되지 않을 경우 의료 지원을 받아야 하는 시기에 대한 대중의 지식 부족이다. 항생제 내성에 대한 대중의 지식과 선입견을 파악하기 위해 유럽, 아시아, 북미에서 발표된 3,537개의 기사를 검토했다. 해당 기사에서 조사된 총 55,225명 중 70%가 이전에 항생제 내성에 대해 들어본 적이 있었지만, 그중 88%는 이를 인체 내의 어떤 종류의 신체적 변화를 의미한다고 생각했다.[30]

대부분의 살충제는 곤충과 식물로부터 작물을 보호하지만, 어떤 경우에는 항균 살충제가 세균, 바이러스, 곰팡이, 조류, 원생동물과 같은 다양한 미생물로부터 보호하는 데 사용된다. 작물 수확량을 높이기 위한 노력으로 많은 살충제를 과도하게 사용한 결과, 이러한 미생물 중 많은 수가 이러한 항균제에 대한 내성을 갖도록 진화했다. 현재 미국 환경 보호청(EPA)에 등록되어 시장에 판매되는 항균 살충제는 4,000개가 넘으며, 이는 이러한 제제의 광범위한 사용을 보여준다.[63] 한 사람이 섭취하는 모든 식사마다 0.3g의 살충제가 사용되는 것으로 추정되며, 살충제 사용의 90%가 농업 분야에서 이루어진다. 이러한 제품의 대부분은 전염병 확산을 방어하고 공중 보건을 보호하는 데 도움이 된다. 그러나 사용되는 많은 양의 살충제 중 0.1% 미만이 실제로 목표에 도달하는 것으로 추정된다. 이는 사용된 모든 살충제의 99% 이상이 다른 자원을 오염시킬 수 있음을 의미한다.[64] 토양, 공기 및 물에서 이러한 항균제는 확산되어 더 많은 미생물과 접촉할 수 있으며, 이는 이러한 미생물이 살충제를 견디고 더 나아가 저항하는 메커니즘을 진화하게 한다. 환경 아졸 내성을 유발하는 항진균 아졸 살충제의 사용은 임상 환경에서 아졸 내성 사례와 관련이 있다.[65] 동일한 문제가 다시 임상과 농업 분야에서 모두 사용되는 새로운 항진균 계열 (예: 오로토미드s)에도 직면하고 있다.[66]

6. 예방

의학계 안팎에서 항생제의 광범위한 사용은 저항성 세균 출현에 큰 영향을 주었다.[357] 특히 가축 사료에 항생제를 첨가하는 것은 저항성균 발생의 또 다른 원인이 된다.[359][360] 일부 국가에서는 항생제가 처방 없이 판매되기도 하는데, 이는 저항성균 발생을 유발한다. 인체용 항생제에서 저항성 세균이 발생하는 것은 환자나 의사의 오용 및 과용이 원인으로 알려져 있다.[358] 가정용 항균 비누나 다른 상품은 감염 통제에 도움이 되지 않아 권장되지 않는다.[361] 제약사의 부적절한 관행도 항생제 저항성균 발생의 원인이 될 수 있다.[362]

특정 항생제는 다른 계열보다 슈퍼박테리아 정착과 관련이 깊다. MRSA의 경우 당펩티드, 세팔로스포린, 퀴놀론계 항균제와 함께 감염 비율이 증가했다.[363][364] 클로스트리듐 디피실(C difficile) 정착은 세팔로스포린, 퀴놀론계 항균제, 클린다마이신이 위험성이 높다.[365][366]

동물의 항생물질 노출로 인한 저항성균은 육류 소비, 동물 접촉, 환경 등을 통해 사람에게 전파될 수 있다. 야생동물, 특히 야생 조류와 철새는 인수공통 감염병과 항생제 내성균의 저장소 역할을 하며, 조류는 인수공통 감염병이 인간에게 전파되는 주요 연결 고리이다.[6]

백신은 감염을 예방하고, 항생제 사용 및 과다 사용을 줄이며, 약물 내성 병원체의 출현과 확산을 늦춰 항생제 내성(AMR) 감소에 필수적이다.[7] 미생물은 일반적으로 백신에 대한 내성을 발달시키지 않는데, 이는 백신이 감염 확산을 줄이고 여러 방식으로 병원체를 표적하기 때문이다. 백신 사용 증가는 항생제 내성 병원균주 감소로 이어지며, 감염 발생 전 예방으로 항생제 필요성이 자연스럽게 감소한다.[224]

세계 보건 기구(WHO)는 2014년 보고서에서 항생제 내성이 이제 공중 보건에 큰 위협이라고 경고했다.[304] 유럽 질병 예방 통제 센터는 2015년 EU 및 유럽 경제 지역에서 항생제 내성균 감염 671,689건, 사망 33,110건이 발생했다고 계산했다.[305] 2019년 12월 5일, 일본 국립 국제 의료 연구 센터 병원・AMR 임상 레퍼런스 센터는 MRSA균혈증과 플루오로퀴놀론 내성 대장균 혈증으로 연간 약 8,000명이 사망한다고 보고했다.[306][307]

미션 크리티컬: 항생제 내성 예방 (CDC 보고서, 2014)


항생제 내성 위협에 대처하기 위한 국제적 집단 행동에 대한 대중의 요구가 높아지고 있다.

6. 1. 개인

항생제 내성은 개인 수준에서 다양한 방식으로 나타나며, 세균이 항생제에 저항하는 주요 기전은 다음과 같다.

1. 약물 비활성화 또는 변형: 일부 세균은 β-락타마제를 생성하여 페니실린과 같은 항생제를 분해한다. 또한, 전이 효소가 항생제에 작용기를 추가하여 화학적으로 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 아미노글리코사이드 내성은 아세틸화, 인산화, 아데닐화를 통해 나타난다.[144][145]

2. 표적 또는 결합 부위 변형: 메티실린 내성 황색 포도상구균(MRSA)과 같은 세균은 페니실린 결합 단백질(PBP)을 변형시켜 항생제가 결합하지 못하게 한다. 리보솜 보호 단백질은 세균의 리보솜 형태를 변화시켜 항생제 결합을 막고 단백질 합성을 유지한다.[146]

3. 대사 경로 변형: 일부 설폰아미드 내성 세균은 엽산 합성에 필요한 파라-아미노벤조산(PABA) 대신 미리 형성된 엽산을 사용한다.[147]

4. 약물 축적 감소: 세균은 세포막의 투과성을 낮추거나, 항생제를 세포 밖으로 펌핑하는 유출 펌프를 활성화하여 약물 축적을 줄인다.[148]

5. 리보솜 분열 및 재활용: 린코마이신과 에리트로마이신에 의한 리보솜 정지는 열 충격 단백질에 의해 중단될 수 있으며, 이는 리보솜을 해방시켜 번역을 가능하게 하고 내성을 유발한다.[151]

시간이 지남에 따라 내성이 발달한 여러 종류의 세균이 있다. 내성과 관련된 사망의 가장 큰 원인이 되는 6가지 병원체는 ''대장균'', ''황색 포도상구균, 폐렴구균, 폐렴 연쇄상구균, 아시네토박터 바우마니'', ''녹농균''이다. 이들은 2019년에 내성으로 인한 929,000명의 사망과 내성과 관련된 357만 명의 사망에 책임이 있었다.[152]

페니실린 분해 효소를 생성하는 ''임균''은 1976년에 페니실린에 대한 내성을 발달시켰다. 아지트로마이신 내성 ''임균''은 2011년에 아지트로마이신에 대한 내성을 발달시켰다.[153]

그람 음성 세균에서 플라스미드 매개 내성 유전자는 DNA 자이레이스에 결합하여 퀴놀론의 작용으로부터 보호할 수 있는 단백질을 생성한다. DNA 자이레이스 또는 토포아이소머라제 IV의 주요 부위에서 돌연변이가 발생하면 퀴놀론에 대한 결합 친화성이 감소하여 약물의 효과가 감소할 수 있다.[154]

일부 세균은 특정 항생제에 자연적으로 내성이 있다. 항생제 내성은 유전적 돌연변이나 수평적 유전자 전달을 통해 획득될 수도 있다.[155] 세균은 빠른 번식 속도로 인해 돌연변이 효과가 크며, 미세 진화를 통해 내성 집락이 빠르게 확산될 수 있다. 그러나 염색체 돌연변이는 적합성 비용을 수반할 수 있다. 예를 들어, 리보솜 돌연변이는 성장 속도를 늦출 수 있다.[157]

수평적 유전자 전달은 플라스미드, 형질전환, 형질도입, 유전자 전달제 등을 통해 이루어진다.[158][159][160]

최근 연구에 따르면, 작은 ''대장균'' 집단도 항생제 기울기에서 내성이 생길 수 있다. 영양소와 항생제 기울기에 관해 이질적인 환경은 작은 세균 집단에서 항생제 내성을 촉진할 수 있다.[162]

최근 몇 년 동안, β-락타마제의 일종인 카바페네마제의 출현과 확산은 주요 건강 위기가 되었다.[165][166] 뉴델리 메탈로-베타-락타마제 1(NDM-1)은 광범위한 베타-락탐 항생제에 대해 세균이 항생제 내성을 갖도록 만든다.[167]

6. 2. 의료기관

의학계 안팎에서 항생제를 광범위하게 사용하면서 저항성 세균이 출현하는 데 큰 영향을 주었다.[357] 관리 시스템이 잘 갖춰진 곳에서도 환자나 의사가 항생제를 잘못 사용하거나 과용하는 것이 원인으로 지목된다.[358] 가축 사료에 항생제를 첨가하는 관행 또한 저항성을 유발하는 또 다른 원인이다.[359][360] 가정 내 항균 제품 사용은 감염 통제에 도움이 되지 않아 권장되지 않는다.[361] 제약사의 부적절한 관행 역시 항생제 저항성균 발생의 원인이 될 수 있다.[362]

특정 항생제는 다른 계열의 항생제보다 슈퍼박테리아 정착과 더 관련이 깊다. MRSA(메티실린 내성 황색포도상구균)의 경우, 당펩티드, 세팔로스포린, 퀴놀론계 항균제와 함께 감염 비율이 증가했다.[363][364] 클로스트리듐 디피실(C difficile)의 경우, 세팔로스포린, 퀴놀론계 항균제, 클린다마이신이 위험성이 높다.[365][366]

동물이 항생물질에 노출되면 저항성균이 발생하며, 이는 육류 소비, 동물과의 접촉, 환경 등의 경로를 통해 사람에게 전파될 수 있다.

세균 내성 증가는 처방된 항생제의 양, 복용 시 용량 부족과 관련이 있다.[320] 항생제 부적절 처방은 항생제를 요구하는 환자, 설명할 시간이 없는 의사, 항생제 처방 시기를 모르는 의사, 의학적/법적 이유로 신중해지는 경우 등 여러 원인으로 발생한다.[321] 설사의 70~80%는 바이러스성이며 항생제는 효과가 없지만, 약 40%의 사례에 항생제 치료가 시도된다.[322]

6. 3. 정부 및 국제기구

의학계 안팎에서 항생제가 광범위하게 사용되면서 저항성 세균이 출현하는 데 큰 영향을 미쳤다.[357] 특히 가축 사료에 항생제를 첨가하는 관행은 저항성 발생의 또 다른 원인으로 지적된다.[359][360] 가정에서 사용하는 항균 제품들도 항생제 내성 문제에 영향을 줄 수 있다는 우려가 있다.[361]

특정 항생제는 다른 항생제 계열보다 슈퍼박테리아 정착과 더 관련이 깊다. MRSA(메티실린에 저항성을 보이는 황색포도상구균)의 경우, 당펩티드, 세팔로스포린, 퀴놀론계 항균제 등이 감염 비율 증가와 관련이 있다.[363][364] 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile)의 경우, 세팔로스포린, 퀴놀론계 항균제, 클린다마이신 등이 위험성이 높다.[365][366]

항생제 노출에 의한 동물에서의 저항성균은 육류 소비, 동물과의 접촉, 환경 등 다양한 경로를 통해 사람에게 전파될 수 있다. 특히 야생 조류, 그 중에서도 철새는 인수공통 감염병과 항생제 내성균의 저장소 역할을 하며, 인간 집단으로의 전파에 중요한 연결 고리가 된다.[6] 야생 조류의 항생제 내성균 감시는 환경 내 항생제 내성(AMR)의 속도를 측정하는 지표가 될 수 있으며, 질병 전파 패턴 파악 및 개입 대상 설정에 도움을 줄 수 있다.[6]

항생제 사용 지연이나 특정 질환에 대한 사용 최소화는 안전하게 사용량을 줄이는 데 도움이 될 수 있다.[81] 호흡기 감염 치료 시에는 임상적 판단에 따라 적절한 치료법을 선택해야 한다.[81]

향상된 물, 위생 및 위생(WASH) 인프라를 통한 감염병 관리는 항생제 내성 문제 해결에 중요한 역할을 한다. 안전하지 않은 물을 통한 병원균 확산은 위장 질환을 유발하여 항생제 치료 필요성을 높인다.[113] WASH 인프라 개선을 통해 설사 질병 부담을 줄이면 항생제 치료 사례를 크게 감소시킬 수 있다.[114] 이는 지속 가능한 개발 목표의 6번 목표와도 관련이 있다.[115]

병원 직원의 손 씻기 준수율 증가는 내성균 발생률 감소에 기여한다.[116] 의료 시설의 물 공급 및 위생 인프라 개선은 항생제 내성(AMR) 퇴치를 위한 공동 이점을 제공하며, 이에 대한 투자를 늘려야 한다.[113]

세계 보건 기구(WHO)는 2014년 보고서에서 항생제 내성이 이제 공중 보건에 큰 위협이 되고 있다고 경고했다.[304] 유럽 질병 예방 통제 센터는 2015년에 항생제 내성균에 의한 감염으로 EU 및 유럽 경제 지역에서 33,110명이 사망했다고 계산했다.[305]

2019년 12월 5일, 일본 국립 국제 의료 연구 센터 병원・AMR 임상 레퍼런스 센터는 MRSA균혈증과 플루오로퀴놀론 내성 대장균 혈증으로 연간 약 8,000명이 사망하고 있다고 보고했다.[306][307]

항생제 내성 문제 해결을 위한 국제적인 협력과 노력이 필요하며, 국제적인 추적 시스템 구축이 제안되었지만 아직 실현되지 못하고 있다.

2000년대에는 새로운 항생제 개발 속도가 늦어지고 있다는 우려가 있었다.[330][331] 제약 산업에서는 항생제 개발에 대한 경제적 인센티브가 부족하여 연구 개발 투자가 감소하는 추세였다.[336] 2011년, 화이자(Pfizer)는 만성 질환 약물에 비해 낮은 수익성을 이유로 항생제 연구를 중단했다.[337]

미국에서는 제약 회사와 버락 오바마 대통령 행정부가 FDA의 항생제 승인 기준 변경을 제안했다.[332][338]

2014년 9월 18일, 오바마 대통령은 새로운 항생제 임상 시험 연구 개발 추진을 위한 행정 명령에 서명했다.[340] 주요 내용은 다음과 같다.

  • 위험한 세균 감염 환자를 대상으로 하는 "항생제 검사를 위한 전국 임상 시험 네트워크" 구축
  • FDA의 "특별 의료 용도(SMU)" 경로 확립을 통한 신약 승인 일정 단축
  • 새로운 항생제 개발에 대한 경제적 인센티브 제공

7. 역사

다수의 국가 및 국제적인 약물 내성 위협 감시 프로그램이 존재하며, 여기에는 메티실린 내성 황색포도알균(MRSA), 반코마이신 내성 황색포도알균(VRSA), 광범위 스펙트럼 베타-락타마제(ESBL) 생성 장내세균과, 반코마이신 내성 장구균(VRE), 다제내성 ''Acinetobacter baumannii'' (MRAB) 등이 포함된다.[84]

HealthMap에서 개발한 ResistanceOpen은 항균제 내성에 대한 온라인 글로벌 맵으로, 공개 데이터와 사용자 제출 데이터를 집계하여 표시한다.[85][86] 이 웹사이트는 특정 위치로부터 약 40.23km 반경 내의 데이터를 표시하며, 개별 병원 또는 실험실의 항생제 감수성 검사 결과를 제출할 수 있다. 유럽 데이터는 ECDC의 EARS-Net (유럽 항균제 내성 감시 네트워크)에서 제공된다. 질병 역학, 경제 및 정책 센터에서 운영하는 ResistanceMap은 전 세계적인 항균제 내성 데이터를 제공한다.[87]

WHO의 AMR 글로벌 행동 계획은 동물에서의 항균제 내성 감시도 권고한다.[88] EU 내에서는 수의학 분야의 EARS-Vet (수의학을 위한 EARS-Net) 구축을 위한 초기 단계가 진행 중이다.[89] 특히, 반려동물로부터의 AMR 데이터는 부족하지만, 수의학에서의 항생제 관리 지원에 필요하다.[90] 항진균제 내성에 대한 국가 및 국제 감시 프로그램은 부족한 실정이다.[91]

1950년대부터 1970년대는 결핵, 매독 등 이전에는 치료할 수 없었던 질병을 치료하기 위해 수많은 새로운 종류의 항생제가 발견된 항생제 발견의 황금기였다.[192] 그러나 그 이후로 새로운 종류의 항생제 발견은 거의 없었으며, 이는 세균의 회복력과 항생제 오용 및 남용을 고려할 때 특히 문제가 된다.[193][194]

1945년 알렉산더 플레밍은 항생제 남용으로 인한 항균제 내성 현상을 예측하며, "언젠가 샵에서 누구나 페니실린을 살 수 있는 시대가 올 것이다. 그러면 무지한 사람이 쉽게 용량을 적게 투여하고, 미생물을 치사량이 아닌 양의 약물에 노출시켜 내성을 갖게 될 위험이 있다."라고 경고했다.[195][196] 새롭고 더 강력한 항생제의 개발이 없다면, 흔한 감염과 경미한 부상이 사망을 초래하고, 수술과 화학요법과 같은 복잡한 절차가 너무 위험해지는 시대가 올 수 있다.[197] 항균제 내성은 예방 조치가 없으면 엄청난 규모의 유행병으로 이어질 수 있으며, 현재 더 긴 입원 기간, 더 높은 의료 비용 및 사망률 증가를 초래한다.[194]

2014년 4월 WHO 보고서는 "이 심각한 위협은 더 이상 미래의 예측이 아니라, 세계 모든 지역에서, 지금, 어떤 나라에서도 일어나고 있다. 항생제 내성은 세균 변화로 인해 항생제가 듣지 않게 되었을 때, 공중 보건에 큰 위협이 된다."라고 기록했다.[304] 유럽 질병 예방 통제 센터는 2015년 EU 및 유럽 경제 지역에서 항생제 내성균 감염이 671,689건 발생, 33,110명이 사망했다고 계산했다. 내성 획득은 대부분 의료 시설에서 발생했다.[305]

2019년 12월 5일, 국립 국제 의료 연구 센터 병원・AMR 임상 레퍼런스 센터는 일본에서 처음으로 항미생물제 내성에 의한 심각한 피해를 조사하여, MRSA균혈증과 플루오로퀴놀론 내성 대장균 혈증으로 연간 약 8,000명이 사망하고 있다고 보고했다.[306][307]

8. 사회 및 문화

항생제 내성은 주로 항균제의 오용 및 과다 사용으로 인해 발생한다.[7] 많은 미생물이 자연적인 돌연변이를 통해 항생제에 대한 내성을 갖게 되지만, 항생제의 과다 처방 및 부적절한 처방은 이 문제를 가속화시켰다. 항생제 처방의 3분의 1은 불필요할 수 있으며[23], 많은 사람들이 상태가 호전되기 시작하면 항생제 복용을 중단하여 내성균의 번식을 유발할 수 있다.[24]

항균제 관리 프로그램은 항균제 내성률을 감소시키는 데 유용하며[92], 약사는 환자에게 항생제가 바이러스에 효과가 없다는 점을 교육할 수 있다.[93] 과도한 항균제 사용은 항균제 내성 진화의 주요 원인 중 하나이며, 항균제 오용은 항균제 내성 수준을 증가시키는 주요 원인이 되었다.[94] 의사들이 바이러스 감염에도 항균제를 처방하는 경우가 있고[95], 처방전 없이 항균제를 사용하는 경우도 문제이다.[97]

WHO AWaRe (Access, Watch, Reserve, 접근, 주의, 비축) 지침 및 항생제 책은 1차 진료 및 병원에서 부적절한 처방을 줄이기 위해 항생제 선택을 안내한다.[99] 좁은 스펙트럼 항생제는 내성 가능성이 낮아 선호되며, 광범위 항생제는 증상이 더 심한 사람에게만 권장된다. 일부 항생제는 내성을 유발할 가능성이 더 높으므로 AWaRe 책에서 비축 항생제로 유지된다.[99] 1980년대 중반 이후 제약 회사들은 돈을 벌 가능성이 더 큰 암이나 만성 질환 치료제에 투자하고 항생제 개발을 축소하거나 중단했다.[198]

8. 1. 정책

항생제 관리 팀은 병원에서 항생제의 최적 사용을 권장하며, 의료 종사자가 올바른 약물을 적절한 용량과 치료 기간으로 선택하도록 돕는 동시에 오용을 방지하고 내성 발생을 최소화하는 것을 목표로 한다.[101] 항생제 관리 개입은 사망 위험을 증가시키지 않으면서 평균 1일 이상 입원 기간을 줄일 수 있다.[102]

1980년대 중반 이후 제약 회사들은 항생제 개발을 축소하거나 중단했다.[198] 2016년 1월 20일 스위스 다보스에서 열린 세계 경제 포럼에서 전 세계 80개 이상의 제약 및 진단 회사가 항생제 연구 개발과 감염 미생물을 신속하게 식별할 수 있는 진단 검사의 향상된 사용을 촉진하기 위한 글로벌 차원의 변혁적인 상업 모델을 요구했다.[198]

일부 세계 보건 학자들은 항생제 내성을 예방하고 통제하기 위해 전 세계적인 법적 틀이 필요하다고 주장해왔다.[200][201][202][203]

2016년 미국 예산에서 미국 대통령 버락 오바마는 항생제 내성에 대처하고 예방하기 위한 연방 자금 지원을 12억 달러 이상으로 거의 두 배로 늘리는 것을 제안했다.[205]

2015년 3월 27일, 백악관은 '항생제 내성 박테리아 대처를 위한 국가 행동 계획'을 발표했다. 이 계획은 항생제 내성 감염의 발생을 예방하고 억제하기 위해 향후 5년간 연방 정부가 취할 단계, 이미 시장에 나와 있는 항생제의 효능을 유지, 미래의 진단, 항생제 및 백신 개발을 돕는 것을 개략적으로 설명한다.[206]

2023년 현재 항균제 내성(AMR)은 미국에서 여전히 심각한 공중 보건 위협으로 남아 있다. 질병 통제 예방 센터의 2023년 항생제 내성 위협 보고서에 따르면 매년 미국에서 280만 건 이상의 항생제 내성 감염이 발생하여 매년 최소 35,000명이 사망한다.[207]

세계 보건 기구(WHO)에 따르면, 정책 입안자들은 내성 추적 및 실험실 역량을 강화하고 의약품의 적절한 사용을 규제하고 장려함으로써 내성 문제 해결에 기여할 수 있다.[16]

미국 정부는 정책과 법률을 통해 항생제 내성(AMR) 완화를 지속적으로 우선시하고 있다. 2023년에는 항생제 내성균 퇴치를 위한 국가 행동 계획(CARB) 2023-2028이 발표되어 항생제 내성 감염 감소, 감염 예방 개선, 새로운 항생제 연구 가속화를 위한 전략적 목표를 제시했다.[210]

또한 PASTEUR 법(증가하는 내성을 종식시키기 위한 선구적인 항균제 구독)이 의회에서 추진력을 얻고 있다. 이 법안이 통과되면 새로운 항균제 개발을 장려하기 위한 구독 기반 지불 모델을 만들고, 기존 항생제의 오용을 줄이기 위한 항균제 관리 프로그램을 지원하게 된다.[211]

8. 2. 국제 협력

일부 세계 보건 학자들은 항생제 내성을 예방하고 통제하기 위해 전 세계적인 법적 틀이 필요하다고 주장한다.[200][201][202][203] 예를 들어, 구속력 있는 전 세계 정책을 사용하여 항생제 사용 기준을 만들고, 항생제 마케팅을 규제하며, 전 세계 감시 시스템을 강화할 수 있다.[202][200] 관련된 당사자의 준수를 보장하는 것은 어려운 과제이다.[202] 전 세계 항생제 내성 정책은 과거에 국제 환경 협약을 성공적으로 이끌었던 전략, 예를 들어 불이행에 대한 제재, 이행 지원, 다수결 의결 규칙, 독립적인 과학 패널, 그리고 구체적인 약속 등을 채택함으로써 환경 분야에서 교훈을 얻을 수 있을 것이다.[204]

항미생물제 내성에 관한 조약의 제안을 포함하여 위협에 대처하기 위한 세계적인 집단 행동을 요구하는 대중의 호소가 있다.[298] 세계적인 항미생물제 내성은 완전히 확인되지 않았지만, 의료 제도가 취약한 빈곤국일수록 더 큰 영향을 받고 있다.[299]

2019년 12월 5일, 일본 국립 국제 의료 연구 센터 병원・AMR 임상 레퍼런스 센터는 일본에서 처음으로 항미생물제 내성에 의한 심각한 피해를 조사하여, MRSA균혈증과 플루오로퀴놀론 내성 대장균 혈증으로 연간 약 8,000명이 사망하고 있다고 보고했다.[306][307]

9. 추가 연구

2022년, 유전체 역학자들은 유전체 기반 하수 기반 역학을 통해 항균제 내성에 대한 글로벌 조사의 결과를 보고했으며, 광범위한 지역적 변이를 발견하고, 지도를 제공했으며, 내성 유전자가 밀접하게 관련되지 않은 미생물 종 사이에서도 수평 유전자 이동을 통해 전달된다는 것을 시사했다.[184][185] WHO는 연례(예: 2020년) 국제 AMR 데이터 및 대화형 대시보드를 요약한 글로벌 항균제 내성 및 사용 감시 시스템(GLASS) 보고서를 제공한다.[186][187]

세균 속 간의 유전자 공유 네트워크
[185]

하수 기반 모니터링을 기반으로 한 글로벌 '레지스톰'
[185]

항균제 감수성 검사: 항생제가 포함된 얇은 종이 디스크가 세균이 자라는 한천 배지에 놓여 있다. 세균은 항생제에 민감한 부위에서는 자랄 수 없다.


항생제를 필요로 하는 감염과 자연 치유되는 감염을 구별하는 것은 임상적으로 어렵다. 항생제의 적절한 사용을 유도하고 항균제 내성의 진화와 확산을 예방하기 위해, 임상의에게 시기적절하고 실행 가능한 결과를 제공하는 진단 검사가 필요하다.

급성 열성 질환은 전 세계적으로 의료를 찾는 흔한 이유이며 이환율과 사망률의 주요 원인이다. 말라리아 발병률이 감소하는 지역에서는 많은 열성 환자가 부적절하게 말라리아 치료를 받고 있으며, 열의 다른 원인을 식별할 간단한 진단 검사가 없으면 임상의는 비말라리아 열성 질환이 세균 감염일 가능성이 가장 높다고 추정하여 항생제를 부적절하게 사용하게 된다. 여러 연구에서 말라리아 신속 진단 검사를 사용하면서 다른 발열 원인을 구별할 신뢰할 만한 도구가 없으면 항생제 사용이 증가하는 것으로 나타났다.[213]

항균제 감수성 검사(AST)는 임상의가 더 효과적이고 표적화된 항균 치료법을 처방하는 데 도움을 주어 치료에 대한 정밀 의학 접근 방식을 용이하게 할 수 있다.[214] 전통적인 표현형 AST에서는 배양 배지에서 미생물이 자라는 데 시간이 걸리기 때문에 결과를 얻는 데 12~48시간이 걸릴 수 있다.[215] 분자 진단 혁신으로 가능한 신속 검사는 "8시간 근무 시간 내에 실행 가능"으로 정의된다.[215] 다양한 검체 유형에서 AMR 유전자를 감지할 수 있는 여러 상용 식품의약국(Food and Drug Administration) 승인 검사가 있다. 비용 및 규제 등 다양한 이유로 인해 진행 속도가 느리다.[216] 그러나 유전자형 AMR 특성화 방법은 유기체 유전자형으로부터 표현형 AMR을 더 잘 예측하는 데 도움이 되도록 연구에서 머신러닝 알고리즘과 함께 점점 더 많이 사용되고 있다.[217][218]

위상차 현미경과 같은 광학 기술은 단일 세포 분석과 함께 세균 성장을 모니터링하는 또 다른 강력한 방법이다. 2017년 스웨덴의 웁살라 대학교 과학자들은 미세 유체 공학 및 세포 추적 원리를 적용하여 전체 조작 시간을 30분 이내로 항생제에 대한 세균 반응을 모니터링하는 방법을 발표했다.[219] 이 발명은 2024년 AMR에 대한 8백만 파운드 롱지튜드 상을 수상했다. 최근에는 이 플랫폼이 미세 유체 칩을 광학 핀셋[220]과 결합하여 분석 매트릭스에서 변경된 표현형을 가진 세균을 직접 분리하도록 발전했다.

신속 진단 방법은 또한 AMR의 의료 관련 동인을 조절하기 위한 항균제 관리 중재로 시험되었다. 혈청 프로칼시토닌 측정을 통해 호흡기 감염 환자의 사망률, 항균제 소비 및 항균제 관련 부작용을 줄일 수 있지만, AMR에 대한 영향은 아직 입증되지 않았다.[221] 유사하게, 염증 바이오마커인 C-반응 단백질에 대한 현장 혈청 검사도 이 환자 코호트의 항균제 처방률에 영향을 미치는 것으로 나타났지만, AMR 발생률에 대한 효과를 입증하려면 추가 연구가 필요하다.[222] 세균 감염을 배제하기 위한 임상 검사는 종종 소아 급성 호흡기 감염 환자에게 수행된다. 현재 신속 바이러스 검사가 어린이의 항생제 사용에 영향을 미치는지 여부는 불분명하다.[223]

백신은 감염을 예방하고, 항생제의 사용 및 과다 사용을 줄이며, 약물 내성 병원체의 출현과 확산을 늦추기 때문에 항생제 내성(AMR) 감소 대응의 필수적인 부분이다.[7] 미생물은 일반적으로 백신에 대한 내성을 발달시키지 않는데, 이는 백신이 감염 확산을 줄이고, 동일 숙주 내에서 여러 방식으로, 그리고 다른 숙주 간에 다른 방식으로 병원체를 표적으로 하기 때문이다. 또한, 백신 사용이 증가하면 항생제 내성 병원균주가 감소한다는 증거가 있다. 백신이 감염 발생 전에 예방하기 때문에 항생제에 대한 필요성이 자연스럽게 감소할 것이다.[224] 세계보건기구(WHO)의 2024년 보고서에 따르면 24가지 병원체에 대한 백신이 매년 전 세계적으로 22% 또는 25억 정의된 일일 복용량만큼 필요한 항생제의 양을 줄일 수 있다고 한다.[7] 만약 모든 평가된 병원체에 대해 백신을 보급할 수 있다면, AMR과 관련된 병원 비용의 3분의 1을 절약할 수 있을 것이다.[7] 백신 접종을 받은 사람들은 감염이 적고, 항생제가 필요하거나 병원 입원을 필요로 할 수 있는 2차 감염으로 인한 잠재적 합병증으로부터 보호받는다.[7] 그러나 백신 내성에 대한 잘 기록된 사례가 있지만, 이것은 일반적으로 항생제 내성보다 훨씬 덜 심각한 문제이다.[225][226]

이론적으로는 유망하지만, 항스타필로코쿠스 백신은 ''포도상구균'' 종 간의 면역학적 변이와 생성된 항체의 효과의 제한된 지속 기간으로 인해 제한적인 효능을 보여주었다. 보다 효과적인 백신의 개발 및 테스트가 진행 중이다.[227] 두 건의 등록 임상 시험에서 ''황색 포도상구균''(S. aureus) 감염에 대한 적극적인 면역화 전략에서 백신 후보 물질을 평가했다. 2상 임상 시험에서 캡슐 단백질 5 및 8의 이가 백신은 1804명의 기본 동정맥루 또는 합성 이식 혈관 접근을 가진 혈액 투석 환자에게서 테스트되었다. 백신 접종 후 40주 후에 ''황색 포도상구균'' 균혈증에 대한 보호 효과가 나타났지만, 백신 접종 후 54주 후에는 나타나지 않았다.[228] 이러한 결과를 바탕으로 두 번째 임상 시험이 실시되었지만 효능을 보이지 못했다.[229] 머크(Merck)는 정중 흉골 절제술을 받는 환자를 대상으로 IsdB를 표적으로 하는 V710 백신을 맹검 무작위 임상 시험에서 테스트했다. 이 시험은 V710 투여군에서 다기관 기능 부전 관련 사망률이 더 높게 나타난 후 중단되었다. ''황색 포도상구균'' 감염이 발생한 백신 수령자는 ''황색 포도상구균'' 감염이 발생한 대조군 수령자보다 사망할 확률이 5배 더 높았다.[230] 수많은 연구자들은 다중 항원 백신이 더 효과적일 것이라고 제안했지만, 인간 보호 면역을 정의하는 생체 지표의 부족으로 인해 이러한 제안은 논리적이지만 순전히 가설적인 영역에 머물러 있다.[229]

항체는 항균제 내성에 대해 유망한 치료법이다. 단클론 항체(mAb)는 세균의 독성 인자를 표적으로 하여 다양한 기전을 통해 세균 파괴를 돕는다. 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 세 가지 항체는 ''탄저균''(B. anthracis)과 ''클로스트리디움 디피실'' 독소를 표적으로 한다.[231][232] 혁신적인 전략으로는 항체-항생제 접합체인 DSTA4637S와 녹농균 구성요소를 표적으로 하는 이중특이성 항체인 MEDI13902가 있다.[232]

교대 요법은 두세 가지 항생제를 교대로 복용하는 방법으로, 하나의 항생제만 복용하는 것과 비교하여 한 항생제에 내성을 가진 박테리아가 다음 항생제를 복용할 때 사멸되도록 하는 방법이다. 연구에 따르면 이 방법은 전체 기간 동안 단일 약물을 사용하는 것과 비교하여 시험관 내에서 항생제 내성 박테리아가 나타나는 속도를 줄이는 것으로 나타났다.[233] 연구에 따르면 한 그룹의 항생제에 내성을 갖도록 진화한 박테리아는 다른 항생제에 더 민감해질 수 있다.[234] 이러한 현상은 부수적 민감성 순환이라는 접근 방식을 사용하여 내성 박테리아에 대항하는 데 사용될 수 있으며, 이는 최근 ''녹농균''에 의해 발생하는 만성 감염 치료 전략을 개발하는 데 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.[235] 이 방법의 유망성에도 불구하고 대규모 임상 및 실험 연구에서는 다양한 병원체에 대한 항생제 순환의 감수성에 대한 제한적인 증거가 나타났다.[236][237]

항생제가 발견된 이후, 연구 개발(R&D) 노력으로 이전 항생제에 내성을 갖게 된 세균을 치료할 새로운 약물이 적시에 제공되었지만, 2000년대에는 개발 속도가 늦어져 심각한 환자들이 치료 옵션을 모두 소진할 수 있다는 우려가 제기되었다.[238][239] 또 다른 우려는 의료 종사자들이 유해한 감염 위험 증가로 인해 일상적인 수술을 꺼릴 수 있다는 점이다.[240] 보조 치료법은 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 아미노글리코사이드와 같은 항생제(예: 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 스트렙토마이신 등)는 약물 내성 결핵과 낭포성 섬유증의 치료에 사용되지만 호흡기 질환, 난청 및 신부전을 유발할 수 있다.[241][242]

현재 닥친 잠재적 위기는 산업 연구 개발의 현저한 감소의 결과이다.[243][244] 항생제 연구에 대한 부실한 재정 투자가 상황을 악화시켰다.[245][243] 제약 산업은 높은 위험과 잠재적인 재정적 수익이 다른 제약품에 비해 개발 비용을 충당할 가능성이 적기 때문에 항생제에 투자할 유인이 거의 없다.[246] 2011년, 새로운 항생제를 개발하는 마지막 주요 제약 회사 중 하나인 화이자(Pfizer)는 만성 질환 치료제에 비해 주주 수익이 저조하다는 이유로 주요 연구 노력을 중단했다.[247] 그러나 중소 제약 회사들은 여전히 항생제 약물 연구에 적극적으로 참여하고 있다. 특히, 고전적인 합성 화학 방법론 외에도 연구자들은 새로운 란티펩타이드를 다양화하기 위해 고처리량 스크리닝 방식으로 단일 세포 수준에서 조합 생물학 플랫폼을 개발했다.[248]

2010년 이후 5~10년 동안, 새로운 항균제의 발견 및 개발 방식에 상당한 변화가 있었는데, 이는 주로 공공-민간 자금 지원 이니셔티브의 형성을 통해 이루어졌다. 여기에는 신규 항생제, 백신, 신속 진단의 비임상 및 초기 단계 개발에 중점을 둔 CARB-X,[249] EU의 혁신적인 의약품 이니셔티브의 일부인 Novel Gram Negative Antibiotic(GNA-NOW),[250] 항감염 저항 영향 펀드(REPAIR) 보충 및 활성화가 포함된다.[251] 후기 단계의 임상 개발은 AMR 액션 펀드에서 지원하며, 이는 2030년까지 2~4개의 새로운 항균제를 개발하는 것을 목표로 여러 투자자들의 지원을 받는다. 이러한 임상 시험의 수행은 국립 보건 및 의료 연구소(NIHR)의 임상 연구 네트워크, 감염성 질환 유럽 임상 연구 연합(ECRAID) 및 최근에 아시아에 기반을 둔 임상 연구 네트워크인 ADVANCE-ID에 의해 지원되는 국내 및 국제 네트워크에 의해 촉진된다.[252] 글로벌 항균제 연구 개발 파트너십(GARDP)은 신생아 패혈증, 심각한 세균 감염 치료, 성병과 같은 글로벌 AMR 위협에 대한 새로운 증거를 생성하고 새로운 전략적으로 중요한 항균제에 대한 글로벌 접근성을 해결하고 있다.[253]

새로운 항균제의 발견 및 개발은 유럽 의약품청(EMA)과 식품의약국(FDA)이 주도하는 규제 발전으로 촉진되었다. 이러한 프로세스는 점점 더 일치해지고 있지만 중요한 차이점이 남아 있으며, 약물 개발자는 별도의 문서를 준비해야 한다. 충족되지 않은 요구 사항을 해결하기 위해 새로운 항균제의 승인을 돕기 위해 새로운 개발 경로가 개발되었으며, 이는 항생제 및 항진균제에 대한 제한적 인구 경로(LPAD)와 같다. 이러한 새로운 경로는 대규모의 결정적인 3상 임상 시험을 적시에 수행하는 데 어려움이 있기 때문에 필요하다.

새로운 항균제 개발에 대한 일부 경제적 장벽은 항균제 지불을 거래량 기반 판매와 분리하는 혁신적인 상환 계획으로 해결되었다. 영국에서는 국립 보건 및 임상 우수 연구소(NICE)에서 시장 진입 보상 제도를 개척했는데, 이는 전략적으로 가치 있는 항균제(예: 세피데로콜 및 세프타지딤-아비박탐)의 사용에 대해 연간 구독료를 지불하는 방식이며, 이 제도는 다른 국가의 유사한 프로그램에 대한 잠재적인 청사진이다.

사용 가능한 항진균제 계열은 여전히 제한적이지만, 2021년 현재 새로운 계열의 항진균제가 개발되고 있으며 성능 평가를 위해 다양한 단계의 임상 시험을 거치고 있다.[254] 과학자들은 항균제 내성에 대처하기 위해 새로운 항생제 유도체 개발에 슈퍼컴퓨터를 이용한 첨단 계산 접근 방식을 사용하기 시작했다.[244][255][256]

항생제를 사용하지 않는 대체 치료법을 뼈 감염 치료에 사용하는 것은 항생제 사용을 줄이고, 그에 따라 항균제 내성을 감소시키는 데 도움이 될 수 있다.[36] 뼈 재생 재료인 생체 활성 유리 S53P4는 MRSA 및 MRSE를 포함한 최대 50가지 임상 관련 세균의 증식을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다.[257][258][259] 지난 수십 년 동안, 구리와 은 나노물질은 새로운 종류의 항균제 개발에 매력적인 특징을 보여주었다.[260] 나노입자(1-100 nm)는 독특한 특성을 보이며, 항생제 내성 박테리아에 대한 항균제로서의 가능성을 보여준다. 은 (AgNPs)와 금 나노입자(AuNPs)는 세균 세포막을 파괴하고 단백질 합성을 방해하여 광범위하게 연구되고 있다. 산화 아연(ZnO NPs), 구리(CuNPs), 그리고 실리카(SiNPs) 나노입자 또한 항균 특성을 나타낸다. 그러나 높은 합성 비용, 잠재적 독성, 그리고 불안정성은 문제로 남아있다. 이를 극복하기 위해, 생물학적 합성 방법과 다른 항균제와의 병용 요법이 연구되고 있다. 또한, 효능을 개선하기 위해 향상된 생체 적합성과 표적화 연구도 진행 중이다.[232]

말라리아 치료의 경우와 유사하게, 고대 처방에 기반한 성공적인 치료법이 발견되었듯이,[261] 항생제 내성(AMR) 박테리아에 효과적인 고대 약물 및 기타 치료법을 찾아 시험하는 데에도 이미 어느 정도 성공을 거두었다.[262] 세계보건기구(WHO)를 비롯한 여러 기관에서 항생제 내성 증가에 맞서 싸우기 위해 제시한 주요 도구 중 하나는, 여러 지역 사회와 지역을 통해 항생제 내성 유전자(AMR genes)의 확산과 이동에 대한 감시 체계를 개선하는 것이다. 인간 게놈 프로젝트(Human Genome Project)의 결과로 DNA 시퀀싱 기술이 최근 발전하면서, 샘플 내의 개별 미생물 유전자를 식별할 수 있게 되었다.[263] 포괄적인 항생제 내성 데이터베이스(CARD, Comprehensive Antimicrobial Resistance Database)[264][265] 및 ResFinder를 비롯한, 알려진 항생제 내성 유전자 데이터베이스의 활용을 통해 샘플 내의 모든 항생제 내성 유전자를 식별할 수 있는데, 이를 "레지스톰"(resistome)이라고 한다. 이렇게 함으로써 지역 사회나 환경 내 유전자 프로파일을 파악하여, 항생제 내성이 어떻게 개체군을 통해 확산되는지 파악하고, 우려되는 내성을 식별할 수 있다.[263]

파지 치료는 세균 감염을 치료하기 위해 박테리오파지를 치료적으로 사용하는 것이다.[268] 파지 치료는 인체 의학뿐만 아니라 치의학, 수의학, 농업 분야에서도 많은 잠재적 응용 분야를 가지고 있다.[269] 파지 치료는 자연 발생 박테리오파지를 사용하여 숙주 내 감염 부위의 박테리아를 감염시키고 용해시키는 데 의존한다. 현재 유전학 및 생명 공학의 발전에 따라 이러한 박테리오파지는 특정 감염을 치료하도록 제조될 수 있다.[270] 파지는 다제내성 세균 감염을 표적으로 하도록 생체 공학적으로 설계될 수 있으며, 파지 사용은 인체 내 유익한 박테리아의 제거를 방지하는 이점을 더한다.[30] 파지는 박테리아를 안에서 밖으로 많은 구멍을 만들어 죽이는 용해성 단백질을 사용하여 세균 세포벽과 막을 파괴한다.[271] 박테리오파지는 효과적으로 박테리아를 감염시키고 죽이기 위해 많은 박테리아가 항생제로부터 보호하기 위해 개발하는 바이오필름을 소화하는 능력까지 가질 수 있다. 생명 공학은 성공적인 박테리오파지를 만드는 데 중요한 역할을 할 수 있다.[271] 인간 또는 동물의 신체 환경에서 박테리아와 파지 집단의 상호 작용과 진화를 이해하는 것은 합리적인 파지 치료에 필수적이다.[272]

박테리오파지는 조지아 (엘리아바 연구소)와 폴란드 브로츠와프의 한 연구소에서 항생제 내성 박테리아에 대항하여 사용된다.[273][274] 박테리오파지 칵테일은 동유럽 국가의 약국에서 일반의약품으로 판매되는 흔한 약물이다.[275][276] 벨기에에서는 심각한 근골격계 감염 환자 4명이 항생제와 함께 박테리오파지 치료를 받았다. 파지 치료 단일 코스 후, 감염 재발이 없었고 치료와 관련된 심각한 부작용도 감지되지 않았다.[277]

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