헤파린 유도 저혈소판증

3. 원인 및 기전

헤파린 투여는 헤파린 유도 저혈소판증(HIT) 항체의 발달을 유발할 수 있는데, 이는 헤파린이 합텐으로 작용하여 면역계의 표적이 될 수 있음을 시사한다. HIT에서 면역계는 헤파린이 혈소판 제4인자(PF4)라는 단백질에 결합했을 때 헤파린에 대한 항체를 형성한다. 이러한 항체는 일반적으로 IgG 종류이며, 발생하는데 약 5일이 걸린다.^[1][7] 그러나 최근 몇 달 동안 헤파린에 노출된 사람은 IgG형 항체가 계속 생성되므로, 여전히 순환하는 IgG를 가지고 있을 수 있다. 이는 특정 미생물에 대한 면역과 유사하지만, HIT 항체는 3개월 이상 지속되지 않는다는 차이가 있다.^[1][7] HIT 항체는 헤파린에 노출된 적이 없는 혈소판 감소증 및 혈전증 환자에게서 발견되었지만, 대부분은 헤파린을 투여받는 사람들에게서 발견된다.^[8]

IgG 항체는 혈류 내에서 헤파린 및 PF4와 복합체를 형성한다. 그런 다음 항체의 꼬리가 혈소판 표면의 단백질인 FcγIIa 수용체에 결합한다. 이로 인해 혈소판이 활성화되고 혈소판 미세 입자가 형성되어 혈전이 생성되기 시작한다. 그 결과 혈소판 수가 감소하여 혈소판 감소증이 발생한다.^[1][7] 또한 세망내피계(주로 비장)가 항체로 코팅된 혈소판을 제거하여 혈소판 감소증에 더욱 기여한다.

PF4-헤파린 항체의 형성은 헤파린을 투여받는 사람들에게 흔하지만, 이들 중 일부만 혈소판 감소증이나 혈전증이 발생한다.^[1] 이는 "빙산 현상"이라고 불려왔다.^[4]

4. 진단

헤파린 투여를 받는 환자에게서 혈소판 감소증이 나타나면, 설령 헤파린 투여가 이미 중단되었더라도 헤파린 유도 저혈소판증(HIT)을 의심할 수 있다. 전문 진료 지침에서는 헤파린을 투여받는 환자에게 정기적으로 전혈구 계산 (혈소판 수 포함)을 실시하도록 권장한다.^[5]

그러나 헤파린 투여 중 혈소판 감소가 나타나는 모든 환자가 HIT를 앓는 것은 아니다. 혈소판 감소의 시기, 심각성, 새로운 혈전증 발생, 그리고 다른 설명 가능한 원인의 존재 여부 등 모든 요소가 HIT의 존재 가능성을 결정한다. HIT의 가능성을 예측하기 위해 널리 사용되는 점수는 2003년에 도입된 "4T 점수"이다.^[12] 0~8점의 점수가 생성되며, 점수가 0~3점이면 HIT는 발생 가능성이 낮다. 4~5점은 중간 확률을 나타내며, 6~8점은 발생 가능성이 매우 높음을 나타낸다. 점수가 높은 환자는 대체 약물로 치료해야 할 수 있으며, HIT에 대한 더 민감하고 특이적인 검사를 수행하는 동안, 점수가 낮은 환자는 HIT일 가능성이 매우 낮으므로 안전하게 헤파린 투여를 계속할 수 있다.^[1][7][10] 4T 점수의 신뢰성 분석에서, 낮은 점수는 0.998의 음성 예측도를, 중간 점수는 0.14의 양성 예측도를, 높은 점수는 0.64의 양성 예측도를 가졌다. 따라서 중간 및 높은 점수는 추가 조사가 필요하다.^[11]

HIT가 의심되는 환자에서 첫 번째 선별 검사는 헤파린-PF4 복합체에 대한 항체를 검출하는 것을 목표로 한다. 이는 효소 결합 면역 흡착 분석법 유형의 실험실 검사로 수행될 수 있다. 그러나 이 ELISA 검사는 헤파린-PF4 복합체에 결합하는 모든 순환 항체를 검출하며, HIT를 유발하지 않는 항체를 거짓으로 식별할 수도 있다. 따라서 ELISA 양성 반응을 보인 환자는 기능적 분석으로 추가 검사를 받는다. 이 검사에서는 환자의 혈소판과 혈청을 사용한다. 혈소판을 세척하여 혈청 및 헤파린과 혼합한다. 그런 다음 샘플을 세로토닌 방출 여부를 검사한다. 이 세로토닌 방출 검사(SRA)가 높은 세로토닌 방출을 보이면 HIT 진단이 확정된다. SRA 검사는 수행하기 어렵고 일반적으로 지역 실험실에서만 수행된다.^[1][7]

HIT로 진단된 경우, 일부에서는 심부 정맥 혈전증을 식별하기 위해 다리 정맥의 정기적인 도플러 초음파 검사를 권장하는데, 이는 HIT에서 매우 흔하게 나타나기 때문이다.^[7][10]

5. 치료

HIT가 강하게 의심되거나 이미 진단된 경우, 즉시 헤파린 투여를 중단해야 한다. 헤파린 중단만으로는 충분하지 않으므로, 항체 생성이 멈추고 혈소판 수가 회복될 때까지 혈전 생성을 억제하기 위해 다른 항응고제를 사용해야 한다.^[1][9]

와파린은 가장 흔히 사용되는 항응고제 중 하나이지만, 혈소판 수가 150 × 10⁹/L 이상으로 회복될 때까지 HIT 환자에게 사용해서는 안 된다. 이는 혈소판 수가 낮은 HIT 환자에게 와파린 괴사라는 심각한 부작용이 발생할 위험이 매우 높기 때문이다. 와파린 괴사는 와파린이나 유사한 비타민 K 억제제를 투여받는 환자에게서 피부 괴저가 발생하는 것이다. 만약 HIT 진단 당시 환자가 와파린을 복용하고 있었다면, 비타민 K를 투여하여 와파린의 작용을 되돌릴 수 있다.^[1][9]

혈소판 수혈은 이론적으로 혈전증 위험을 악화시킬 수 있다는 우려가 있어 일반적으로 권장되지 않는다. 또한, 혈소판 수가 심각한 출혈을 일으킬 정도로 낮아지는 경우는 드물다.^[9]

HIT 환자에게는 헤파린 대신 다나파로이드, 폰다파리눅스, 비발리루딘, 아르가트로반 등의 비헤파린계 항응고제를 사용할 수 있다.^[2][3]

6. 역학

헤파린을 투여받는 환자의 최대 8%에서 HIT 항체가 생성될 수 있지만, 실제 HIT 발생률은 1~5%이다. 이들 중 1/3은 동맥 또는 정맥 혈전을 유발할 수 있다.^[1] 일반인에서 HIT 발생 건수는 정확히 알려져 있지 않다. 알려진 바에 따르면, 최근 수술, 특히 심장 흉부 외과 수술 후 헤파린을 투여받는 여성에게 위험이 더 높으며, 출산 전후 여성에게는 위험이 매우 낮다.^[7] 일부 연구에서는 저분자량 헤파린 사용 시 HIT 발생 빈도가 낮다는 결과가 있다.^[7]

7. 역사

헤파린이 1930년대 후반 임상에 도입된 이후, 1957년에 혈관 외과 의사들이 헤파린 치료와 관련된 혈전증 사례를 처음 보고하였다.^[4][16] 1969년에는 이 현상이 혈소판 감소증과 함께 발생한다는 사실이 보고되었는데,^[17] 그 이전에는 혈소판 수치가 일상적으로 측정되지 않았다.^[4] 1973년 보고서는 헤파린 유도 저혈소판증(HIT)을 진단명으로 확립하고, 그 특징이 면역 과정의 결과임을 시사했다.^[4][18]

초기에는 HIT에서 혈소판 감소의 정확한 원인에 대한 다양한 이론이 존재했다. 점차 정확한 근본적인 메커니즘에 대한 증거가 축적되었다.^[4] 1984년부터 1986년까지, 존 G. 켈턴과 맥마스터 대학교 의과대학의 동료들은 헤파린 유도 혈소판 감소증을 확인하거나 배제하는 데 사용할 수 있는 실험실 검사를 개발했다.^[4][19]

치료는 처음에는 아스피린과 와파린에 국한되었지만, 1990년대에는 재발성 HIT의 위험 없이 항응고를 제공할 수 있는 여러 제제가 도입되었다.^[4] 과거에는 HIT를 1형(경미하고, 비면역 매개적이며, 자가 제한적인 혈소판 수치 감소)과 2형(위에 설명된 형태)으로 구분했으나, 현재는 HIT라는 용어는 면역 매개 중증 형태인 2형만을 지칭한다.^[4]

2021년에는 헤파린 노출 없이 HIT와 유사한 상태가 옥스퍼드-아스트라제네카 COVID-19 백신 투여 후 비정상적인 백신 후 혈전 및 혈전증 사건을 설명하기 위해 기술되었다.^[20][21][22] 이는 COVID-19 백신(특히 아데노바이러스 벡터 백신)의 드문 부작용(100만 명당 1명에서 10만 명당 1명)이다. 이것은 또한 혈소판 감소증 동반 혈전증 증후군(TTS)으로도 알려져 있다.^[23]

8. 한국 특이 사항

Heparin-induced thrombocytopenia, HIT^영어는 한국에서 발생 빈도가 정확히 알려져 있지 않다. 그러나 심장 흉부 외과 수술과 같이 최근 수술 후 헤파린을 투여받는 여성에게서 발생 위험이 더 높은 것으로 알려져 있다.

8. 1. 역학 및 인식

8. 2. 진단 및 치료

참조

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_[2] 논문 Guidelines on the diagnosis and management of heparin-induced thrombocytopenia: second edition. 2012
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_[6] 논문 Comparison of the efficacy and safety of low molecular weight heparins for venous thromboembolism prophylaxis in medically ill patients.
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_[8] 논문 A spontaneous prothrombotic disorder resembling heparin-induced thrombocytopenia
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_[12] 논문 Laboratory diagnosis of immune heparin-induced thrombocytopenia 2003-03
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