헤파린

3. 작용 기전

헤파린은 항트롬빈 III(AT)라는 효소 억제제에 결합하여 그 구조를 변화시키고 활성화하는 방식으로 작용한다.^[52] 활성화된 AT는 혈액 응고 과정에 중요한 역할을 하는 트롬빈, Xa 인자(X 인자의 활성형) 및 다른 프로테아제들을 비활성화시키며, 헤파린이 존재할 경우 이 비활성화 속도는 최대 1000배까지 증가할 수 있다.^[53] 헤파린은 분자 내에 포함된 특정 펜타사카라이드(5개의 당 분자) 서열을 통해 AT에 결합한다.

헤파린의 항응고 작용은 억제 대상 효소에 따라 다르게 나타난다. Xa 인자의 억제는 헤파린과 AT의 결합만으로도 충분하지만, 트롬빈을 효과적으로 억제하기 위해서는 헤파린 분자가 AT뿐만 아니라 트롬빈과도 동시에 결합하여 삼원 복합체를 형성해야 한다. 이 복합체 형성은 헤파린 분자의 길이에 영향을 받으며, 효율적인 형성을 위해 최소 18개의 사카라이드 단위가 필요하다.^[54] 이러한 크기 의존성의 차이는 저분자량 헤파린(LMWH)과 같이 특정 응고 인자를 보다 선택적으로 억제하는 약물 개발의 기초가 되었다.

의약품으로 사용되는 헤파린에는 크게 비분획 헤파린(UFH)과 저분자량 헤파린(LMWH)이 있다. UFH는 자연 상태의 다양한 길이의 헤파린 분자를 포함하는 반면, LMWH는 특정 분자량 범위의 헤파린만을 분리하여 약력학적 반응을 더 예측 가능하게 만든 것이다.^[51] 헤파린의 효과는 주로 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 검사를 통해 모니터링한다.

3. 1. 안티트롬빈 III 활성화

3. 2. 트롬빈 및 Xa 인자 억제

3. 3. 저분자량 헤파린(LMWH)

4. 약물동태

헤파린은 분자량이 크고 음전하를 띠기 때문에 위장관에서 흡수되지 않아 비경구적 투여가 필요하다.^[51] 주로 정맥 주사 또는 피하주사로 투여하며, 혈종 발생 위험으로 인해 근육 주사는 피한다.^[51]

헤파린은 투여 경로와 제형(예: 미분획 헤파린(UFH) 또는 저분자량 헤파린(LMWH))에 따라 체내 동태가 달라진다. 일반적으로 정맥 투여 시 효과가 빠르게 나타나며, 피하 투여 시에는 다소 시간이 걸린다. 반감기는 제형에 따라 차이가 있는데, LMWH는 UFH보다 반감기가 길어 투여 빈도를 줄일 수 있다.^[56][57] 이는 주로 체내 제거 방식의 차이 때문이다. UFH는 내피세포 및 대식세포 결합과 신장 배설 등 복합적인 경로로 제거되지만,^[59] LMWH는 주로 신장을 통해 배설된다.

헤파린의 항응고 작용은 항트롬빈 III(AT)를 활성화하여 트롬빈과 X인자를 억제하는 방식으로 이루어진다.^[52][53] 헤파린 분자의 크기는 트롬빈과 X인자에 대한 억제 활성에 영향을 미친다. 트롬빈을 효과적으로 억제하기 위해서는 비교적 긴 사슬(최소 18개 사카라이드 단위)이 필요하지만,^[54] X인자 억제는 더 짧은 특정 펜타사카라이드 서열만으로도 가능하다. 이러한 크기에 따른 활성 차이는 LMWH와 폰다파리눅스 같은 약물 개발의 배경이 되었다.

• 폰다파리눅스: 헤파린의 AT 결합 부위인 펜타사카라이드를 합성한 약물이다. X인자만 선택적으로 억제하여 예측 가능한 효과를 보이며, 골다공증 및 헤파린 유발 혈소판 감소증(HIT) 위험이 낮고 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 모니터링이 필요 없다.
• 다나파로이드: 헤파란 황산염, 데르마탄 황산염, 콘드로이틴 황산염의 혼합물로, HIT 발생 시 헤파린 대체제로 사용될 수 있다. 헤파린 구조를 포함하지 않아 교차 반응성이 낮다.^[55]

4. 1. 미분획 헤파린

• 투여 경로별 작용 발현: 정맥 투여 시 작용이 빠르게 나타나지만, 피하 투여 시 약 60분이 소요된다.
• 혈중 반감기: 일반적으로 약 40~90분이다. 이는 용량에 따라 달라질 수 있으며, 고용량일수록 길어지는 경향이 있다.^[59]
• 제거 과정: 혈액 내에서 빠르게 제거되는 단계(주로 상피세포와 대식세포에 결합)와 느리게 제거되는 단계(주로 신장을 통한 배설)를 거친다.^[59] 대식세포에 의해 흡수되어 분해되기도 한다.^[59]

4. 2. 저분자량 헤파린

5. 용도

헤파린은 항응고제로 작용하여 혈액 내에서 혈전 형성을 예방하고 기존 혈전의 확장을 막는다. 헤파린 자체는 이미 형성된 혈전을 분해하지는 않지만, 트롬빈 및 기타 혈전 형성 촉진 세린 프로테아제를 억제하여 혈전 형성을 예방하는 방식으로 작용한다.^[23] 주로 다양한 혈전색전증 질환의 예방 및 치료, 심장수술이나 혈액투석과 같은 의료 시술 중 혈액 응고 방지, 그리고 카테터 관리 등에 사용된다.

5. 1. 혈전색전증 치료 및 예방

• 급성관상동맥증후군, 예: 비ST분절상승심근경색증
• 심방세동
• 심부정맥혈전증 및 폐색전증 (예방 및 치료 모두)
• 기타 혈전증 상태 및 질환
• 심장수술을 위한 심폐바이패스
• 체외생명유지장치를 위한 ECMO 회로
• 혈액여과
• 중심 또는 말초 정맥 카테터의 체내 삽입

5. 2. 파종성혈관내응고증후군(DIC) 치료

5. 3. 인공투석 및 체외순환

5. 4. 기타

• 급성관상동맥증후군, 예: 비ST분절상승심근경색증
• 심방세동
• 심부정맥혈전증 및 폐색전증 (예방 및 치료 모두)
• 기타 혈전증 상태 및 질환
• 심장수술을 위한 심폐바이패스
• 체외생명유지장치를 위한 ECMO 회로
• 혈액여과
• 중심 또는 말초 정맥 카테터의 체내 삽입

5. 5. 헤파린 교체 (헤파린 브리지)

6. 부작용

(내용 없음)

6. 1. 헤파린 유발 혈소판 감소증(HIT)

6. 2. 기타 부작용

7. 금기

헤파린은 출혈 위험이 있는 사람, 특히 혈압이 조절되지 않거나 간 질환이 있는 사람, 뇌졸중 환자에게는 사용하지 않는 것이 원칙이다. 또한 중증 간 질환이나 중증 고혈압 환자에게도 금기이다.^[33]

구체적으로 다음과 같은 환자에게는 헤파린 사용이 금지된다.

• 현재 출혈이 있는 환자:
• 특발성 혈소판 감소성 자반병, 혈관 장애로 인한 출혈 경향, 혈우병 등 혈액 응고 장애가 있는 경우. 단, 파종성 혈관 내 응고(DIC)는 제외한다.
• 월경 기간 중인 경우.
• 수술 중이거나 수술 직후인 경우.
• 소화성 궤양, 요로 출혈, 객혈 등 활동성 출혈이 있는 경우.
• 조산이나 분만 직후와 같이 생식기 출혈을 동반하는 임산부 및 산욕부.
• 두개내 출혈이 의심되는 경우.
• 출혈 가능성이 높은 환자:
• 내장 종양, 소화기 게실염, 대장염 등 출혈 위험이 있는 질환을 앓고 있는 경우.
• 아급성 세균성 심내막염 환자.
• 중증 고혈압 환자.
• 중증 당뇨병 환자.
• 중증의 간 장애가 있는 환자.
• 중증의 신 장애가 있는 환자.
• 중추신경계 수술 또는 외상 후 회복 초기 단계에 있는 환자.
• 과거 헤파린 성분에 대해 과민증 반응을 보였던 환자.
• 과거 헤파린 유발 혈소판 감소증(HIT: heparin-induced thrombocytopenia)을 겪었던 환자.

8. 화학적 특징

헤파린은 글리코사미노글리칸 계열에 속하는 복잡한 탄수화물이다.^[61] 구조적으로는 다양하게 황산화된 반복 이당류 단위로 이루어져 있으며, 이는 헤파린의 고유한 화학적 및 생물학적 특성을 결정짓는 중요한 요소이다.^[61] 천연 헤파린은 분자량이 3~30 kDa(킬로달톤) 범위로 다양하지만, 상업적으로 사용되는 헤파린 제제는 평균 분자량이 12~15 kDa 정도이다.^[60] 헤파린과 밀접하게 관련된 분자로는 헤파란 황산이 있다.^[61] 헤파린의 구체적인 분자 구조와 3차원 구조, 그리고 이를 분석하기 위한 분해 기술은 하위 섹션에서 더 자세히 다룬다.

8. 1. 분자 구조

• GlcA = β-D-글루쿠론산
• IdoA = α-L-이두론산
• IdoA(2S) = 2-''O''-술포-α-L-이두론산
• GlcNAc = 2-데옥시-2-아세타미도-α-D-글루코피라노실
• GlcNS = 2-데옥시-2-술파미도-α-D-글루코피라노실
• GlcNS(6S) = 2-데옥시-2-술파미도-α-D-글루코피라노실-6-''O''-황산염

8. 2. 3차원 구조

8. 3. 분해 기술

8. 3. 1. 효소적 분해

8. 3. 2. 화학적 분해

리아제는 베타 제거 메커니즘을 통해 헤파린/HS 사슬을 절단한다. 이 과정에서 우론산 잔기의 C4와 C5 사이에 불포화 이중 결합이 생성된다.^[71][72] C4-C5 불포화 우론산(ΔUA 또는 UA)은 232 nm에서 최대 흡광도를 보이는 민감한 UV 발색단으로 작용하여, 효소 분해 속도를 추적하거나 분해 생성물을 검출하는 데 유용하다.

아질산을 이용한 화학적 탈중합 방법도 있다. 아질산은 pH 1.5 또는 더 높은 pH 4 조건에서 사용될 수 있으며, 두 조건 모두에서 사슬의 탈아미노 분해를 일으킨다.^[73]

9. 기타 기능

• 헤파린의 리튬염(리튬 헤파린)은 항응고제로 혈액 검체 시험관, 진공채혈관, 모세관 등에 사용된다. 이 시험관들은 일반적으로 녹색 스티커와 녹색 뚜껑으로 표시된다. 헤파린은 대부분의 이온 수치에 영향을 미치지 않아 EDTA보다 유리한 점이 있지만, 혈액 검체 내 헤파린 농도가 너무 높으면 이온화된 칼슘 농도가 감소할 수 있으며,^[76] 일부 면역측정법을 방해할 수도 있다. 리튬 헤파린 시험관으로는 사람의 리튬 수치를 측정할 수 없으므로, 이 경우에는 나트륨 헤파린이 포함된 로열 블루색 또는 짙은 녹색 뚜껑의 진공채혈관이 사용된다.
• 헤파린 코팅 혈액 산소 공급기는 인공심폐기에서 사용될 수 있다. 이 장치는 원래 내피 세포와 유사한 특성을 제공하여 전반적인 생체적합성과 숙주 항상성을 개선하는 것으로 여겨진다.
• 헤파린은 RNA 중합효소의 DNA 결합 부위를 차지하여 중합효소가 프로모터 DNA에 결합하는 것을 방해할 수 있다. 이러한 특성은 다양한 분자생물학적 분석 기법에 활용된다.
• 진단 과정에서 환자의 DNA를 PCR으로 증폭해야 할 때, 헤파린으로 처리된 백혈구에서 DNA를 쉽게 추출할 수 있다. 그러나 헤파린이 DNA와 함께 추출되어 미량(50 μL 반응 혼합물에서 0.002 U)으로도 PCR 반응을 방해할 수 있다는 문제가 있다.^[77]
• 헤파린은 크로마토그래피 수지로 사용되어 친화 리간드와 이온 교환체 역할을 모두 수행한다.^[78][79][80] 헤파린의 다중 음이온 구조는 핵산(DNA, RNA)을 모방할 수 있어, DNA 중합효소, RNA 중합효소, 전사 인자 등 핵산 결합 단백질을 정제하는 데 유용하다.^[81] 또한, VSV-G 당단백질^[82](종종 유전자 치료를 위한 역전사 바이러스 및 렌티바이러스 바이러스 벡터의 슈도타입 바이러스 봉투로 사용됨)에 대한 특이적 친화력을 이용하여 바이러스 벡터의 하류 정제 과정에 사용될 수 있다.^[83][84]
• 헤파린은 COVID-19 감염 예방을 위한 비강 스프레이 형태로 시험 중이다.^[85] 또한, 흡입 형태로 사용했을 때 항바이러스, 항염증, 항응고 효과 덕분에 COVID-19 환자의 70%에서 증상이 개선되었다는 시험 결과 보고도 있다.^[86]

10. 사회와 문화

헤파린은 널리 사용되는 중요한 항응고제이지만, 생산 과정에서의 오염 문제나 의료 현장에서의 과다 복용 사고 등 사회적으로 주목받는 사건들과 연관되기도 했다. 동물성 원료에서 추출하는 제조 방식의 특성상 불순물 오염 가능성이 내재하며, 특히 2008년 중국산 원료의 오염으로 인한 대규모 리콜 사태는 국제적인 파장을 일으키며 원료의약품 안전 관리의 중요성을 부각시켰다. 또한, 병원 등 의료 환경에서 투여 용량 오류로 인한 심각한 의료 사고가 발생하기도 하여 의약품 안전 사용에 대한 경각심을 높이는 계기가 되었다.

10. 1. 오염 및 리콜

10. 2. 과다 복용

11. 연구

의약품 등급의 헤파린은 주로 돼지의 창자나 소의 폐와 같은 도축된 가축의 점막 조직에서 추출된다.^[103] 하지만 헤파린을 합성적으로 생산하는 기술이 2003년과 2008년에 발전했으며,^[104] 2011년에는 단순한 이당류로부터 저분자량 헤파린을 합성하는 화학 효소 공정이 보고되었다.^[105]

헤파린 및 그 유사 구조체는 기존의 항응고제로서의 역할 외에도 다양한 질병 치료제로서의 가능성이 연구되고 있다.^[106][107] 여러 실험 모델과 일부 임상 연구에서 헤파린의 잠재적 효과가 관찰되었다.

: – 정보 없음

이러한 다양한 질병에 대한 헤파린의 영향 때문에, 헤파린 중합체 사슬의 일부 구조와 같거나 유사한 여러 약물 분자들이 개발되고 있다.^[106]

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