혈우병
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1. 개요
혈우병은 혈액 응고 인자의 결핍으로 인해 발생하는 유전 질환으로, A형, B형, C형으로 분류된다. A형과 B형은 X 염색체에 있는 열성 유전자로 남성에게 주로 나타나며, C형은 상염색체 유전 질환이다. 증상으로는 출혈이 나타나며, 중증도에 따라 관절, 근육, 연조직 등에서 내부 출혈이 발생할 수 있다. 진단은 혈액 검사를 통해 이루어지며, 치료는 부족한 혈액 응고 인자를 보충하는 방식으로 진행된다. 최근에는 유전자 치료법과 같은 새로운 치료법이 연구되고 있으며, 합병증으로는 반복적인 관절 출혈로 인한 혈우병성 관절병증 등이 있다. 혈우병은 과거 유럽 왕족에게서 나타나 "왕가의 병"으로 불리기도 했으며, 오염된 혈액 제제 사용으로 인한 사회적 문제도 있었다. 대한민국에서는 약 2,300명의 환자가 있으며, 치료비 지원이 이루어지고 있지만, 의료 환경과 관련한 어려움도 존재한다.
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| 혈우병 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 질병 종류 | 혈액 질환, 유전 질환 |
| 관련 학문 | 혈액학 |
| 어원 | 그리스어 (, 혈액) + (, 좋아함) |
| 임상 정보 | |
| 증상 | 쉽게 멍이 들고, 상처가 나면 피가 잘 멎지 않음 |
| 발병 시기 | 출생 시 |
| 원인 | 유전적인 요인이 큼 |
| 진단 방법 | 혈액 검사 |
| 예방 | 착상전 유전자 검사 |
| 치료 | 혈액 응고 인자 투여 |
| 통계 | |
| 발생 빈도 | 혈우병 A형 (남성 7,500명 중 1명), 혈우병 B형 (남성 40,000명 중 1명) |
| 상세 정보 | |
| 설명 | 혈우병은 혈액 응고에 필요한 단백질인 응고 인자가 부족하거나 기능하지 않아 발생하는 유전 질환임. |
| 증상 상세 | 경미한 상처에도 출혈이 오래 지속될 수 있음. 심한 경우, 외상 없이도 관절이나 근육 내 출혈이 발생할 수 있음. 뇌출혈과 같은 심각한 합병증을 유발할 수 있음. |
| 원인 상세 | 대부분 유전적으로 발생하며, 응고 인자를 만드는 유전자 이상으로 인해 발생함. 혈우병 A는 제8인자 결핍, 혈우병 B는 제9인자 결핍, 혈우병 C는 제11인자 결핍과 관련됨. 후천성 혈우병은 자가면역 질환, 임신, 약물 등으로 인해 발생할 수 있음. |
| 진단 상세 | 혈액 검사를 통해 응고 인자 수치를 측정하여 진단함. 유전자 검사를 통해 유전자 이상 여부를 확인할 수 있음. |
| 치료 상세 | 부족한 응고 인자를 정기적으로 투여하여 출혈을 예방함. 출혈 발생 시, 즉시 응고 인자를 투여하여 출혈을 멈춤. 유전자 치료를 통해 응고 인자 생성 능력을 회복시키는 연구가 진행 중임. |
2. 종류
혈우병은 부족한 혈액응고 인자에 따라 다음과 같이 분류된다.[37][38][41][39]
- 혈우병 A형: 혈액응고 8인자가 부족한 경우이다. 열성 X-연관 유전 질환이다.[38]
- 혈우병 B형: 혈액응고 9인자가 부족한 경우이다. 크리스마스 병으로 부르기도 한다. 열성 X-연관 유전 질환이다.[40]
- 혈우병 C형: 혈액응고 11인자가 부족한 경우이다. 상염색체 유전 질환이며 불완전 열성으로, 이형접합체인 개체도 출혈 증가를 보인다.[41]
''부혈우병''은 인자 V의 결핍으로 인해 발생하는 경미하고 드문 형태의 혈우병으로, 유전되거나 획득될 수 있다.[8]
''후천성 혈우병 A''는 인자 VIII에 대한 자가항체에 의해 발생하는 비유전적 형태의 혈우병이다.[13] 이는 혈장 응고 인자를 표적으로 하는 자가항체(억제제)의 생성으로 인해 발생하는 드물지만 생명을 위협할 수 있는 출혈 질환이다.[42] 후천성 혈우병은 암, 자가면역 질환 및 출산 후와 관련될 수 있다.[12]
3. 유전
혈우병 A형과 B형의 유전자는 열성 유전이며, X 염색체에 존재한다. 따라서 이 유전병은 남성에게서 많이 발병하며, 여성의 경우는 보인자가 되거나 태아 상태로 사망하는 경우(치사 유전)가 많다.
이와는 다르게, 혈우병 C형은 4번 염색체에 존재하며 발병 가능성은 성별과 관계 없다.
일반적으로 여성은 두 개의 X 염색체를 가지고 있으며, 남성은 하나의 X 염색체와 하나의 Y 염색체를 갖는다. 질병을 유발하는 돌연변이가 X-연관 열성이기 때문에, 여성은 X 염색체 중 하나에서 결함을 가지고 있어도 영향을 받지 않을 수 있다. 왜냐하면 다른 염색체에 있는 동등한 우성 대립 유전자가 X 염색체 불활성화를 통해 필요한 혈액 응고 인자를 생성하기 위해 발현되기 때문이다. 따라서 이형 접합체 여성은 이 유전적 성향의 유전자 보인자일 뿐이다. 그러나 남성의 Y 염색체에는 제VIII 또는 IX 인자에 대한 유전자가 없다. 남성의 X 염색체에 있는 제VIII 또는 제IX 인자 생성에 관여하는 유전자가 결핍되면, 이를 상쇄할 Y 염색체에 상응하는 유전자가 없으므로 결핍된 유전자가 가려지지 않고 질환이 발생한다.[26]
남성은 어머니로부터 단 하나의 X 염색체를 물려받으므로, 결함 유전자를 조용히 가지고 있는 건강한 여성의 아들은 그 유전자를 물려받아 질병에 걸릴 확률이 50%이다. 어머니가 혈우병 환자라면, 그는 100% 혈우병 환자가 될 것이다. 반대로, 여성이 이 질병을 물려받으려면 어머니와 아버지(혈우병 환자여야 함)로부터 결함이 있는 두 개의 X 염색체를 받아야 한다. 따라서 혈우병은 여성보다 남성에게서 훨씬 더 흔하게 나타나며, 혈우병을 앓기 위해 두 개의 결함 있는 X 염색체를 가져야 하는 여성은 조용한 보인자일 가능성이 훨씬 더 높고, 어린 시절을 생존하며, 유전적인 자녀가 결함 있는 유전자를 물려받을 위험이 최소 50%이다. 그러나 여성 보인자는 X 염색체의 라이언화 (불활성화)로 인해 경미한 혈우병 환자가 될 수 있다. 성인 여성은 출혈 경향으로 인해 월경과다 (과다 출혈)를 경험할 수 있다. 유전 패턴은 교차형이다. 이러한 유형의 패턴은 색맹에서도 나타난다.
유전자 보인자인 어머니는 딸에게 결함 있는 X 염색체를 전달할 확률이 50%인 반면, 영향을 받은 아버지는 항상 영향을 받은 유전자를 딸에게 전달한다. 아들은 아버지로부터 결함 있는 유전자를 물려받을 수 없다. 혈우병 가족에게는 유전자 검사와 유전 상담이 권장된다. 양수 검사와 같은 산전 검사는 이 질환의 보인자일 수 있는 임산부에게 제공된다.[27]
모든 유전 질환과 마찬가지로, 인간은 유전을 통하지 않고 부모의 생식세포 중 하나에서 새로운 돌연변이로 인해 돌연변이를 통해 자발적으로 이 질환을 얻을 수도 있다. 자발적인 돌연변이는 모든 혈우병 A 사례의 약 33%를 차지한다.[28] 혈우병 B 사례의 약 30%는 자발적인 유전자 돌연변이의 결과이다.
여성이 혈우병 아들을 낳는 경우, 그 여성은 이 혈액 질환의 보인자이거나 혈우병이 자발적인 돌연변이의 결과였다.[30]
남성이 이 질병을 앓고 보인자가 아닌 여성과 자녀를 낳으면 그의 딸은 혈우병 보인자가 된다. 그러나 그의 아들은 그 질병에 걸리지 않는다. 이 질병은 X-연관성이 있으며 아버지는 Y 염색체를 통해 혈우병을 전달할 수 없다. 따라서 질환이 있는 남성은 보인자 여성보다 자녀에게 이 유전자를 전달할 가능성이 더 높지 않지만, 그가 낳은 모든 딸은 보인자가 되고 그가 낳은 모든 아들은 혈우병을 앓지 않을 것이다(어머니가 보인자가 아닌 경우).[32]
성 염색체인 X 염색체 상에 있는 혈액 응고 인자의 제VIII 인자, 제IX 인자를 코딩하는 유전자에 변이가 생김으로써 발병한다. 반성 유전이다. 열성 유전자이기 때문에 X 염색체가 두 개 있는 여성의 경우에는 다른 한쪽 X 염색체에 이상이 없으면 기능이 보완되므로 발병하지 않는다. 따라서 혈우병 환자의 대부분은 남성이며, 여성은 전체 혈우병 환자의 1% 미만이다. 과거에는 혈우병 유전자가 치사 유전자로 여겨졌지만, 여성 환자의 존재가 확인되었기 때문에 현재는 치사 유전자라고 생각하지 않는다.
기본적으로 유전병이지만, 돌연변이에 의해 비보인자 여성으로부터 혈우병 환아(患兒)가 태어나는 경우도 있다. 실제로는 혈우병 환자의 25% 전후가 가족력이 불분명한 돌연변이라고 한다. 다만 어머니의 보인/비보인 검사, 판단이 어려워, 최종적으로는 DNA 검사를 필요로 한다.
혈우병은 반성 열성 유전이라는 유전 방식을 따르며, 멘델의 법칙에 따른 유전을 한다.
혈우병 환자인 아버지와 정상인 어머니 사이에서 태어난 자녀는, 남자인 경우 아버지의 혈우병 X염색체를 물려받지 않으므로 정상이다(남자는 X염색체를 하나만 가지고 있으며, 반드시 어머니의 X염색체를 물려받으므로 보인자도 아니다). 그러나 자녀가 여자인 경우에는 아버지의 X염색체를 하나 물려받기 때문에 반드시 보인자가 된다.
보인자인 어머니와 정상인 아버지 사이에서 태어난 자녀는 멘델의 법칙에 따라, 정상인 남자 1/4, 혈우병 남자 1/4, 정상인 여자 1/4, 보인자 여자 1/4의 확률로 태어난다.
혈우병 환자인 아버지와 보인자인 어머니 사이에서 태어난 자녀는, 정상인 남자 1/4, 혈우병 남자 1/4, 보인자 여자 1/4, 혈우병 여자 1/4의 확률로 태어난다.
혈우병 환자인 어머니와 정상인 아버지 사이에서 태어난 자녀는, 남자는 반드시 혈우병 환자가 되고, 여자는 반드시 보인자가 된다.
혈우병 환자인 아버지와 혈우병 환자인 어머니 사이에서 태어난 자녀는, 남자, 여자 모두 반드시 혈우병 환자가 된다.
3. 1. 유전 방식
혈우병 A형과 B형의 유전자는 X 염색체에 존재하며 열성 유전을 따른다. 따라서 남성은 하나의 X 염색체만 가지고 있기 때문에, 이 유전병은 남성에게서 많이 발병한다. 여성의 경우 두 개의 X 염색체를 가지고 있어, 하나에 결함이 있어도 다른 정상 X 염색체가 보완해주므로 유전자 보인자가 되는 경우가 많다. 그러나 여성도 두 개의 결함 있는 X 염색체를 모두 물려받으면 혈우병 환자가 될 수 있다. [26]남성은 어머니로부터 X 염색체를, 여성은 부모 양쪽으로부터 X 염색체를 하나씩 물려받는다. 따라서 혈우병 유전자를 가진 보인자 여성은 아들에게 50% 확률로 해당 유전자를 물려주어 혈우병을 발병시킬 수 있다. 반면, 혈우병 환자인 아버지는 딸에게 반드시 보인자 유전자를 물려주지만, 아들에게는 Y 염색체를 물려주므로 혈우병을 유전시키지 않는다.[32] 여성 보인자는 X 염색체의 라이언화(불활성화)로 인해 경미한 혈우병 증상을 보일 수 있으며, 월경과다 (과다 출혈)를 경험할 수 있다.
혈우병 가족에게는 유전자 검사와 유전 상담이 권장되며, 임산부의 경우 양수 검사와 같은 산전 검사를 통해 태아의 혈우병 여부를 확인할 수 있다.[27]
모든 유전 질환과 마찬가지로, 혈우병은 유전 외에도 부모의 생식세포에서 발생한 새로운 돌연변이에 의해 자발적으로 발생할 수 있다. 자발적 돌연변이는 혈우병 A형의 약 33%를 차지하며,[28] 혈우병 B형의 약 30%는 자발적인 유전자 돌연변이의 결과이다.
혈우병은 반성 열성 유전 방식을 따르며, 멘델의 법칙에 따라 유전된다.
4. 증상
혈우병의 특징적인 증상은 중증도에 따라 다르다. 일반적으로 "출혈"이라고 하는 내부 또는 외부 출혈 에피소드가 나타난다.[18][19] 중증 혈우병 환자는 더 심각하고 빈번한 출혈을 경험하는 반면, 경증 혈우병 환자는 수술이나 심각한 외상 이후를 제외하고는 일반적으로 더 경미한 증상을 경험한다. 중등도 혈우병의 경우 증상은 심각한 형태와 경미한 형태 사이의 스펙트럼을 따라 나타나며 가변적이다.[20]
혈우병 A형과 B형 모두에서 자발적인 출혈이 있지만, 정상적인 출혈 시간, 정상적인 프로트롬빈 시간, 정상적인 트롬빈 시간, 연장된 부분 트롬보플라스틴 시간을 보인다. 내부 출혈은 중증 혈우병 환자와 일부 중등도 혈우병 환자에게 흔하다. 가장 특징적인 유형의 내부 출혈은 혈액이 관절 공간으로 들어가는 관절 출혈이다.[54] 이는 중증 혈우병 환자에게 가장 흔하며 자발적으로 발생할 수 있다(명백한 외상 없이). 즉시 치료하지 않으면 관절 출혈은 영구적인 관절 손상 및 기형을 유발할 수 있다.[54] 근육 및 피하 조직과 같은 연조직으로의 출혈은 덜 심각하지만 손상을 유발할 수 있으며 치료가 필요하다.[21]
A형과 B형 모두 증상은 동일하며, 혈액 응고 인자의 부족으로 인해 혈액 응고 이상이 발생한다. 출혈 양상은 심부 출혈이 주를 이루며, 특히 관절 내부나 근육 내에서 내출혈이 일어나기 쉬우며, 진행되면 변형이나 구축을 초래한다. 또한, 한 번 지혈해도 다음 날 ~ 일주일 후에 재출혈이 일어날 수 있다. 드물게 두개 내 (모상건막과 두개골골막 사이)에서 출혈이 일어나는 경우가 있으며, 방치하면 대뇌를 압박하여 중증화된다.
경증에서 중등도 혈우병이 있는 어린이는 출생 시 증상이 없을 수 있으며, 특히 포경 수술을 받지 않은 경우 더욱 그렇다. 첫 번째 증상은 종종 걷는 법을 배우면서 빈번한 충돌과 낙상으로 인한 잦고 큰 멍과 혈종이다. 관절, 연조직 및 근육의 출혈로 인한 부종과 멍이 발생할 수도 있다. 경증 혈우병이 있는 어린이는 수년 동안 눈에 띄는 증상이 없을 수 있다. 종종, 매우 경미한 혈우병 환자에게서 나타나는 첫 번째 징후는 치과 치료 절차, 사고 또는 수술로 인한 심한 출혈이다.
일반적으로 인자 활성률이 1% 미만을 중증, 1~5%를 중등증, 5% 이상을 경증이라고 관례적으로 부른다. 혈우병은 유아기까지 대부분 발병하지만, 경증 환자의 경우에는 비혈우병 환자와 다름없는 생활을 하며, 발치 시 지혈이 되지 않아 처음으로 밝혀지는 경우도 있다. 보인자인 여성은 일반적으로 하나의 정상 유전자에서 충분한 응고 인자를 가지고 있어 심각한 출혈 문제를 예방하지만, 일부는 경증 혈우병 환자로 나타날 수 있다.[22]
관련된 유전자의 변화에 차이가 있기 때문에, 혈우병 환자는 종종 어느 정도의 활성 응고 인자를 가지고 있다. 활성 인자가 1% 미만인 사람은 중증 혈우병으로 분류되며, 활성 인자가 1~5%인 사람은 중등도 혈우병, 경증 혈우병 환자는 정상 수준의 활성 응고 인자의 5~40%를 가지고 있다.[54]
5. 진단
혈우병은 가족력이 있는 경우 출생 전, 출생 시 또는 출생 후에 진단될 수 있다.[33] 가족력이 없는 경우에는 아이가 걷거나 기어 다니기 시작할 때, 관절 출혈이나 멍이 쉽게 드는 증상을 통해 진단되는 경우가 일반적이다.[33] 경미한 혈우병은 나중에 부상, 치과 시술, 수술 후에 발견될 수 있다.[34]
혈우병 진단을 위한 검사로는 혈액 검사가 있다. 혈액 검사를 통해 혈액 응고 인자 활성도를 측정하여 혈우병의 유형과 중증도를 파악할 수 있다.[33] 혈소판 기능은 정상으로 출혈 시간은 정상이지만, 프로트롬빈 시간(PT) 정상, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 연장을 보인다.
가족력이 있는 임산부의 경우, 임신 중 융모막 융모 검사(CVS) (임신 11~14주 사이)나 양수 검사 (임신 15~20주 사이)를 통해 태아의 혈우병 유전자 보유 여부를 확인할 수 있다.[35][36] 이러한 검사는 유산이나 조산의 위험이 적게나마 있으므로, 담당 의사와 충분한 상담이 필요하다.[33]
6. 치료
혈우병의 주된 치료법은 부족한 혈액 응고 인자를 보충하는 것이다.[4] A형 혈우병 환자에게는 VIII인자의 농축제를, B형 혈우병 환자에게는 IX인자의 농축제를 투여한다. 
제8인자는 혈우병 A에 사용되고 제9인자는 혈우병 B에 사용된다. 인자 보충은 사람 혈장에서 분리하거나, 재조합으로 하거나, 이 두 가지를 조합하여 수행할 수 있다.
하지만 일부 A형 혈우병 환자의 경우 VIII인자를 계속 투여하면 항체가 생겨 농축제가 더 이상 효과를 발휘하지 못하는 경우가 있다. 한국혈우재단 관계자는 항체 형성으로 인해 고가의 혈장분획제제 또는 유전자재조합제제를 다량 투여해야 하는 경우가 있다고 설명했다. 실제로 혈우병 환자는 내부 혹은 외부에 발생한 출혈을 막기 위해 "노보세븐" 혹은 "훼이바"라는 농축제를 투여해야 하는데, 치료비의 대부분이 이 약값이다.
혈우병 환자치료에 쓰이는 약은 혈장분획제제와 유전자재조합제제로 나뉜다. 혈장분획제제는 혈액 성분의 일종인 혈장에서 필요한 성분만을 물리·화학적인 방법에 의해 고순도로 분리한 의약품이다. 한 명이 쓸 혈장분획제제를 만드는데 수천명의 혈장이 필요하기 때문에 1회(1500단위) 투여시 가격이 80만~100만원에 달한다. 유전자재조합제제는 값은 더 비싸지만 혈액제제보다 감염 우려 등 안전성이 뛰어나 환자들이 선호하는 추세다.
순환 억제제의 높은 수준으로 인해 응고 인자 보충에 반응하지 않는 경우, 재조합 인간 제8인자로 이를 부분적으로 극복할 수 있다.[44] 2008년 초, 미국 식품의약국(FDA)은 알부민이 전혀 없는 항혈우병 약물을 승인했는데, 이는 완전히 합성 정제 과정을 사용하는 미국 최초의 항혈우병 약물이 되었다.[45]
1993년부터 재조합 인자 제품(일반적으로 중국 햄스터 난소 (CHO) 조직 배양 세포에서 배양되며, 사람 혈장 제품이 거의 또는 전혀 포함되지 않음)을 사용할 수 있었으며 부유한 서방 국가에서 널리 사용되었다. 재조합 응고 인자 제품은 더 높은 순도와 안전성을 제공하지만, 농축액과 마찬가지로 매우 비싸며 개발 도상국에서는 일반적으로 사용할 수 없다. 많은 경우, 어떤 종류의 인자 제품이든 개발 도상국에서 구하기 어렵다.[46]
응고 인자는 예방적으로 또는 필요에 따라 투여된다. 예방적 사용은 자발적인 출혈 에피소드를 예방하기 위해 응고 수준을 충분히 높게 유지하기 위해 정기적인 일정에 따라 응고 인자를 주입하는 것을 포함한다. 필요에 따른 (또는 에피소드) 치료는 출혈 에피소드가 발생하면 치료하는 것을 포함한다.
데스모프레신 (DDAVP)은 경증 혈우병 A 환자에게 사용될 수 있다.[15] 트라넥삼산 또는 엡실론 아미노카프로산은 혈액 응고 인자와 함께 투여하여 혈전 분해를 예방할 수 있다.[15]
진통제, 스테로이드, 물리 치료는 영향을 받은 관절의 통증과 부기를 줄이는 데 사용될 수 있다.[15] 중증 혈우병 A 환자가 이미 FVIII을 투여받고 있는 경우, 에미시주맙이 일부 효능을 보일 수 있다.[50] 획득성 혈우병 환자를 돕기 위해 일반적인 혈액 응고 인자 외에 다른 치료법이 사용된다. 종종 가장 효과적인 치료법은 코르티코스테로이드이며, 이는 환자의 절반에서 자가 항체를 제거한다. 이차 치료 방법으로 사이클로포스파미드와 사이클로스포린이 사용되며, 스테로이드 치료에 반응하지 않은 환자에게 효과가 입증되었다.
결손된 혈액 응고 인자를 체내에 주입하는 인자 보충 요법이 시행된다. 현재는 이 보충 요법으로 건강한 사람과 거의 같은 생활이 가능하게 되었다. 보충은 결손 인자의 활성이 20% 이상이 되도록 하는 것을 목표로 한다.
최신 혈액 제제는 제조 과정 중에 일체의 사람 유래·동물 유래 단백질을 사용하지 않는 "유전자 재조합 제제"가 공급되고 있으며, 일본에서는 50% 가까운 환자에게 사용되고 있다. 제VIII, IX 인자는 모두 간에서 생성되는 것으로 밝혀졌으며, 생체 간 이식에 의해 혈우병이 완치된 사례도 존재한다.
치료의 문제점으로는 혈액 응고 인자에 대한 항체, 억제제의 발생이 있다. 환자는 면역이 구축되는 태아기에 결손 인자를 가지고 있지 않았기 때문에 면역 관용이 일어나지 않는다. 이 때문에 치료로 투여한 결손 인자에 억제제가 생겨 순환 항응고 인자가 되어 치료에 저항하므로 주의를 요한다. 억제제는 어떤 혈우병 환자에게도 일정 확률로 발생하지만, 발생하지 않는 환자와 발생하는 환자의 차이, 메커니즘 등 정확한 부분은 현재도 해명되지 않았다.
6. 1. 최신 치료 동향
(CRISPR Cas9)을 이용한 유전자 교정 치료법이 연구되고 있다. 혈우병 환자의 소변에서 채취한 세포로 역분화 줄기세포(iPS cell)를 만들고, 크리스퍼 유전자 가위를 활용하여 뒤집어진 유전자를 교정하여 정상으로 되돌리는 데 성공했다. 동물 실험에서 혈액 응고인자가 생성되어 출혈 증상이 개선됨을 확인하였다.[16] 이를 통해 향후 유전자 교정된 본인의 줄기세포를 세포치료제로 이식한다면, 평생 혈액 응고 단백질을 투여해야 하는 부담을 줄이고, 혈우병 치료제 대체효과도 기대할 수 있다.중증 혈우병 환자의 경우, 유전자 치료를 통해 증상을 경증 또는 중등도 수준으로 줄일 수 있다.[16] 2017년, 혈우병 A 환자 9명을 대상으로 한 유전자 치료 임상시험에서 고용량 투여가 저용량보다 더 나은 결과를 보였다.[86][87]
2022년 7월, 혈우병 B에 대한 유전자 치료 후보 물질인 FLT180의 결과가 발표되었다. 이 치료법은 아데노 관련 바이러스 (AAV)를 사용하여 응고 인자 IX (FIX) 단백질을 복원한다.[88][89][90] 2022년 11월, 미국 식품의약국(FDA)은 혈우병 B에 대한 최초의 유전자 치료제인 Hemgenix를 승인했다.[91] 2023년 6월, FDA는 혈우병 A에 대한 최초의 유전자 치료제인 Roctavian을 승인했다. 이는 중증 환자에게만 승인되었지만, 연간 출혈 에피소드를 50% 감소시키는 것으로 나타났다.[92]
결손된 혈액 응고 인자를 체내에 주입하는 인자 보충 요법이 시행되고 있으며, 현재는 이 보충 요법으로 건강한 사람과 거의 같은 생활이 가능하게 되었다. 하지만 혈액 응고 인자에 대한 항체, 억제제의 발생이 문제점으로, 치료로 투여한 결손 인자에 억제제가 생겨 치료에 저항하는 경우가 있다. 최신 혈액 제제는 제조 과정 중에 일체의 사람 유래·동물 유래 단백질을 사용하지 않는 "유전자 재조합 제제"가 공급되고 있으며, 일본에서는 50% 가까운 환자에게 사용되고 있다.
제VIII, IX 인자는 모두 간에서 생성되므로, 생체 간 이식으로 혈우병이 완치된 사례도 있다.
7. 합병증
반복적인 관절 출혈은 혈우병성 관절병증을 유발하여 심한 통증, 기형, 관절 파괴 및 쇠약성 관절염을 일으킬 수 있다.[23] 관절 내 출혈이 조기에 배액되지 않으면 연골세포의 세포 사멸을 유발하고 프로테오글리칸 합성에 영향을 미칠 수 있다.[25] 또한, 활액막에 철이 침착되면 면역 반응을 유도하여 연골 및 뼈 파괴를 초래할 수 있다.[25]
1985년 말까지 많은 혈우병 환자들이 HIV와 C형 간염의 위험이 있는 응고 인자 제품을 받았다.[24] 대한민국에서도 1993년까지 B형 혈우병 치료제인 ‘혈액응고 제9인자’로 치료를 받은 환자 120여명 가운데 18명이 에이즈에 감염되었다.[101] 이들은 제약사 상대로 소송을 진행하여 2013년 대법원으로부터 조정에 합의했다.[102]
혈우병 환자들은 오염된 혈액제제로 인해 에이즈, C형 간염, B형 간염에 감염되는 약해 에이즈 사건 및 약해 간염 사건을 겪었다. 이 때문에 혈우병이 에이즈의 일종이라고 오해받는 경우가 많으며, 편견의 대상이 되기도 한다.
응고 인자 치료에 대한 부작용으로 면역 억제제가 발생하여 인자 대체 요법의 효과를 감소시킬 수 있다.[23] 두개 내 출혈은 방향 감각 상실, 구역질, 의식 상실, 뇌 손상, 사망을 유발할 수 있는 심각한 응급 의료 상황이다.[23]
8. 역사
과다 출혈은 고대부터 알려져 있었다. 탈무드는 할례로 인한 합병증으로 두 형제가 사망한 경우 소년의 할례를 금지하도록 지시하며, 마이모니데스는 이 경우 부계 이복 형제도 제외된다고 언급했다.[60] 이는 혈우병에 대한 우려 때문일 수 있다.[61] 10세기 아랍 외과의 알-자흐라위는 한 마을에서 남성 환자들의 과다 출혈 사례를 기록했다. 혈우병으로 알려진 이 질병과 유사한 언급들이 역사적 기록에서 여러 번 나타났지만, 19세기까지 유전성 이상 출혈 경향을 나타내는 용어는 존재하지 않았다.[62]
{{인용문|
인용문= "약 70~80년 전, 뉴햄프셔주 플리머스 인근에 스미스라는 성을 가진 여성이 정착했는데, 그녀는 다음과 같은 특이 체질을 자손에게 물려주었습니다. 그녀는 자신의 가족이 불행하게도 이 체질을 가지고 있으며, 이는 큰 걱정거리일 뿐만 아니라 종종 죽음의 원인이 된다고 말했습니다. 만약 그들 중 일부의 피부에 아주 작은 상처라도 나면, 가장 큰 상처가 난 경우와 마찬가지로 치명적인 출혈이 결국 발생할 것입니다. (...) 이 가족 구성원들은 작은 상처의 끔찍한 결과를 너무나 확신하고 있어서, 어떤 상황에서도 사혈을 받으려 하지 않았고, 이 시술로 인해 멈추지 않는 출혈로 친척을 잃기도 했습니다."|출처=존 C. 오토, 1803[59]
|너비 = 25%
|정렬 = 오른쪽}}
1803년, 필라델피아 의사인 존 콘래드 오토는 "특정 가문에서 존재하는 출혈 경향"에 대한 보고서를 작성하면서 영향을 받은 남성을 "출혈자(bleeders)"라고 칭했다.[63] 그는 이 질환이 유전성이 있으며, 주로 남성에게 영향을 미치고, 건강한 여성에 의해 유전된다는 것을 인식했다. 그의 논문은 X-연관 유전 질환의 중요한 특징을 설명한 두 번째 논문이었다(첫 번째 논문은 색맹에 대한 존 돌턴의 연구). 오토는 1720년 뉴햄프셔주 플리머스 근처에 정착한 여성까지 이 질환의 계보를 추적할 수 있었다. 영향을 받은 남성이 이 형질을 영향을 받지 않은 딸에게 전달할 수 있다는 생각은 1813년 존 F. 헤이가 ''뉴 잉글랜드 의학 저널''에 보고서를 발표하면서 처음으로 기술되었다.[64][65]
1924년, 핀란드 의사는 핀란드 남서부에 위치한 올란드 제도에서 혈우병과 유사한 유전성 출혈 질환을 발견했다.[66] 이 출혈 질환은 "폰 빌레브란트병"(Von Willebrand Disease)이라고 불린다.
"혈우병(haemophilia)"이라는 용어는 1828년 취리히 대학교 학생이었던 프리드리히 호프프가 작성한 이 질환에 대한 설명에서 사용된 "출혈증(haemorrhaphilia)"이라는 용어에서 유래되었다.[63][67] 1937년, 하버드 대학교의 파테크와 테일러 두 의사는 항혈우병성 글로불린을 발견했다.[68] 1947년, 부에노스아이레스 출신 의사인 알프레도 파블로프스키는 실험을 통해 혈우병 A와 혈우병 B가 별개의 질환임을 발견했다. 이 실험은 한 혈우병 환자의 혈액을 다른 혈우병 환자에게 수혈하는 방식으로 진행되었다. 혈액 응고 문제가 해결된 것은 혈우병이 한 가지 형태 이상으로 존재한다는 것을 보여주었다.[69]
1964년 스탠퍼드 대학교의 주디스 그레이엄 풀에 의해 항혈우병 인자 생산 방법이 발견되었고,[76] 1971년 미국에서 ''크라이오침전 AHF''라는 이름으로 상업적 사용이 승인되었다.[77] 1965년 인체 혈장의 운송 및 보관 시스템 개발과 함께, 이는 혈우병에 대한 효과적인 치료법이 처음으로 가능해진 계기가 되었다.[78]
8. 1. 유럽 왕족의 혈우병
영국 빅토리아 여왕으로부터 유럽 여러 왕가로 혈우병 B형이 유전되었다.[70][71] 빅토리아 여왕의 두 딸인 앨리스와 베아트리스를 통해 스페인, 독일, 러시아 왕족들에게 혈우병이 전달되었다.[70][71]러시아 제국에서는 니콜라이 2세가 혈우병 보인자인 알렉산드라를 맞아, 혈우병을 앓는 장남 알렉세이를 낳았다. 알렉세이의 혈우병은 그리고리 라스푸틴이 궁정에서 두각을 나타내는 결과를 낳았다.[72] 당시 의사들이 사용하던 아스피린 치료법은 오히려 문제를 악화시켰는데, 라스푸틴은 의학적 치료를 반대하는 조언만으로도 알렉세이의 상태를 개선시킬 수 있었다고 여겨진다.[73] 알렉세이를 치료하기 위해 라스푸틴을 초청했는데, 시대착오적인 반동정치를 계속 펼쳐 국민들의 불만이 매우 높아졌고 결국 2월 혁명으로 니콜라이 2세는 퇴위하게 되었다.
스페인에서는 빅토리아 여왕의 막내딸인 비어트리스 공주의 딸 빅토리아 유제니가 스페인 여왕이 되었다. 그녀의 두 아들 모두 혈우병 환자였고, 경미한 교통사고로 사망했다.[74][75] 장남 알폰소는 자동차 사고 후 내부 출혈로,[74] 막내 곤잘로는 자전거 사고 후 복부 출혈로 사망했다.[75]
이처럼 영국, 독일, 스페인, 러시아의 각 왕실에서 혈우병 환자가 태어나면서 혈우병은 "왕가의 병"이라고 불리게 되었다.
9. 사회 문제
1985년 말까지 많은 혈우병 환자들이 HIV와 C형 간염의 위험이 있는 응고 인자 제품을 투여받았다. 제품을 만드는 데 사용된 혈장은 선별 또는 검사되지 않았으며, 대부분의 제품은 바이러스 비활성화 처리를 거치지 않았다.[79][80][81][82][83] 전 세계적으로 수만 명이 오염된 인자 제품으로 인해 감염되었는데, 미국에서 10,000명 이상,[79] 영국에서 3,500명, 일본에서 1,400명,[80] 캐나다에서 700명,[81] 아일랜드에서 250명,[82] 이라크에서 115명[83] 등이 감염되었다. 오염된 응고 인자 제품에 의한 감염은 1986년에 바이러스 비활성화 방법이 주로 시행되면서 대부분 중단되었지만,[84] 일부 제품은 1987년에도 여전히 위험한 것으로 나타났다.[85]
대한민국에서도 1991년 초 한 국내 제약사가 B형 혈우병 치료제인 ‘혈액응고 제9인자’를 생산하면서 비슷한 문제가 발생했다. 1993년까지 이 주사제로 치료를 받은 B형 혈우병 환자 120여명 가운데 18명이 에이즈에 감염되었다.[101] 이들은 제약사를 상대로 소송을 진행하여 사건 발생 20년만인 2013년 대법원으로부터 조정 합의를 이끌어냈다.[102]
농축 혈액 제제(비가열 제제[94])에 HIV나 HCV, HBV가 혼입되어 혈우병 환자가 에이즈 (약해 에이즈 사건), C형 간염, B형 간염 (약해 간염)에 감염되는 사건이 발생했다. 이 때문에 혈우병이 에이즈의 일종이라고 오해하는 경우가 많으며, 편견의 대상이 되기도 한다. 1985년에 가열 제제가 승인된 이후에는 HIV, HCV, HBV 감염 위험이 없어졌으며, 유전자 재조합 제제 개발로 감염 위험이 더욱 낮아졌다.
1980년에는 평론가 와타나베 쇼이치가 혈우병 환자인 오오니시 아카히토에게 고액의 의료비 지원이 이루어지는 것과 관련하여 "유전병이 있다면 둘째 아이를 갖는 것을 자제하는 것이 사회에 대한 신성한 의무"라고 발언하여 논쟁을 일으켰다. 현재는 체외 수정을 통해 혈우병 유전자를 가진 수정란 및 배아 세포에 대한 착상 전 진단이 가능하지만, 인도적, 윤리적인 문제로 인해 논란이 되고 있다.
10. 대한민국의 현황
대한민국의 혈우병 환자는 한국혈우재단(2015년 혈우병 백서)에 따르면 2,300명으로 나타나 있다.[56] 혈우병 환자와 가족들은 한국코헴회(환우회)를 통해 정기 월례회를 갖고 있으며 단체에서 정보를 얻고 있다. 인터넷으로는 혈우병 전문매체 헤모필리아라이프(언론)에서 국내외 혈우사회의 동향정보를 얻는다. 또한 세계혈우연맹 (WFH)는 전세계 140여 국가가 모인 혈우병 국제단체이며 2년에 1회씩 지역을 순회하며 최근 혈우병 치료동향 등을 교류한다. 국제행사가 열리게 되면 혈우병 전문의, 환자, 가족, 자원봉사자 등 약 1만명 정도의 규모가 된다.
10. 1. 국내 혈우병 환자 치료 문제
국내 혈우병 환자들은 정부에 의해 희귀난치성질환으로 분류되어 치료비의 대부분을 건강보험이나 국가, 지자체가 부담한다. 그러나 비급여 항목은 제외된다. 문제는 병원들이 혈우병 환자 치료를 꺼리고 있다는 것이다. 높은 치료비로 인해 의료비 삭감, 과도한 매출 발생 등으로 심평원과 국세청의 표적이 될 수 있다는 점 때문이다.실제로 한 대학병원은 10억원이 넘는 치료비를 청구했으나 2억 6000만원이 삭감되자, 2004년 혈우병 환자 치료 중단을 선언하기도 했다. 하지만 일부 교수들의 의지로 혈우병 환자 치료가 계속되고 있으며, 국내 혈우병 환자 수술의 80~90%가 이 병원에서 이루어지고 있다.
현재 국내에서 혈우병 환자를 치료하는 지정병원은 10곳이지만, 이 중 일부는 실제 환자 진료를 하지 않는 곳도 있다. 대한민국의 혈우병 환자는 2,300명으로, 한국코헴회(환우회)를 통해 정보를 얻고 있다. 또한, 혈우병 전문매체 헤모필리아라이프(언론)에서 국내외 혈우사회의 동향정보를 얻을 수 있으며, 세계혈우연맹 (WFH)를 통해 2년에 한 번씩 전세계 140여 국가의 혈우병 치료 동향을 교류한다.
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