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보티옥세틴

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목차

1. 개요

보티옥세틴은 주요 우울 장애 치료에 사용되는 항우울제이다. 세로토닌 수송체 억제 및 세로토닌 수용체 조절 작용을 통해 효과를 나타내며, 불안 장애에도 사용될 수 있다. 일반적인 부작용으로는 구역감, 구토 등이 있으며, 모노아민 산화 효소 억제제와 병용 시 세로토닌 증후군을 유발할 수 있어 주의해야 한다. 룬드벡에서 개발되었으며, 2013년 미국에서 주요 우울 장애 치료제로 승인되었다.

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보티옥세틴 - [화학 물질]에 관한 문서
일반 정보
약물 분류세로토닌 조절 및 자극제(SMS)
ATC 코드N06AX26
법적 규제 현황
오스트레일리아S4
브라질C1
캐나다Rx-only
뉴질랜드처방전 필요
영국POM
미국Rx-only
유럽 연합Rx-only
약물학적 정보
투여 경로경구 투여
생체 이용률75% (7~11시간에 최고 농도 도달)
단백질 결합98–99%
대사간, 주로 CYP2D6 매개 산화
반감기66시간
배설소변으로 59%, 대변으로 26%
화학 정보
IUPAC 이름1-[2-(2,4-다이메틸-싸이오페닐)페닐]피페라진
분자식C18H22N2S
분자량298.45 g/mol (브롬화수소산염으로서 379.36)
SMILESCC(C=C(C)C=C1)=C1SC2=C(N3CCNCC3)C=CC=C2
StdInChI1S/C18H22N2S/c1-14-7-8-17(15(2)13-14)21-18-6-4-3-5-16(18)20-11-9-19-10-12-20/h3-8,13,19H,9-12H2,1-2H3
StdInChIKeyYQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N
식별 정보
CAS 등록번호508233-74-7
PubChem CID9966051
DrugBankDB09068
ChemSpider ID8141643
UNII3O2K1S3WQV
KEGGD10184
ChEBI76016
ChEMBL2204360
기타 정보
상품명트린텔릭스(Trintellix), 브린텔릭스(Brintellix), 기타
임신 등급 (미국 FDA)C
임신 등급 (오스트레일리아)B3
일본 법률극약, 처방전 의약품

2. 사용

보티옥세틴은 세로토닌 수송체를 억제하고 세로토닌 수용체 활성을 조절하는 작용 기전을 통해 주요우울장애 치료에 널리 사용되며, 불안 장애를 동반한 경우에도 사용된다. 초기 및 권장 용량은 1일 1회 10mg이며, 환자 반응에 따라 1일 최대 20mg까지 증량하거나 최소 5mg까지 감량할 수 있다.[70][71][72]

보티옥세틴은 주요 우울 장애 치료에 사용되며,[12] 그 효과는 다른 항우울제와 유사한 것으로 나타났다.[12][18][19] 효과 크기는 보통으로 평가된다.[20] 다른 치료법이 실패했을 때 사용될 수 있다.[55][21][22][23] 2017년 코크란 리뷰에서는 보티옥세틴이 중증 우울증 치료에 있어 그 위치가 불분명하며, 일반적인 1차 치료제인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)와 비교하는 연구가 더 필요하다고 결론 내렸다.[24] 불안을 겪는 우울증 환자에게 효과가 있는 것으로 보인다.[25]

보티옥세틴은 적응증 외 사용으로 불안에도 사용된다.[26] 2016년 리뷰에서는 2.5, 5, 10mg 용량에서 범불안 장애에 유용하지 않은 것으로 나타났다(15mg 및 20mg 용량은 테스트되지 않음).[27] 2019년 메타 분석에서는 보티옥세틴이 범불안 장애 증상, 삶의 질, 관해율에서 위약보다 통계적으로 유의미한 결과를 보이지 않았지만 내약성은 좋았다.[28] 그러나 2018년 메타 분석은 범불안 장애에 대한 보티옥세틴 사용과 효능을 지지했지만, 증거를 강화하기 위해 더 많은 연구가 필요하다고 밝혔다.[29] 2021년 체계적 검토 및 메타 분석은 기존 증거의 품질이 매우 낮아 불안에 대한 보티옥세틴 효과에 대한 불확실성이 있다고 결론 내렸다.[30] 2020년 네트워크 메타 분석 무작위 대조 시험에서 보티옥세틴은 포함된 약물 중 범불안 장애에 대한 관해율이 가장 낮은 약물 중 하나였다(승산비 = 보티옥세틴 1.30, 다른 약물의 승산비 범위 = 1.13–2.70).[31]

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3. 금기

보티옥세틴은 세로토닌 증후군 발생 가능성 때문에 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI)를 복용하는 환자에게는 투여가 금지된다.[55] 다음과 같은 환자에게도 투여가 금지된다.[66]


  • 모노아민 산화 효소(MAO) 억제제를 투여 중이거나 투여 중지 후 2주 이내인 환자
  • 보티옥세틴 성분에 과민증 병력이 있는 환자

4. 부작용

보티옥세틴의 가장 흔한 부작용은 메스꺼움, 구토, 설사, 입마름, 변비, 어지럼증 등이다.[55] 고농도로 사용하거나 다른 약물과 함께 복용할 경우 세로토닌 증후군을 유발할 수 있다.[55]

임상 시험에서 나타난 다양한 복용량에 따른 부작용은 다음과 같다.[55][46]

임상 시험에서 다양한 복용량의 보티옥세틴 부작용[55][46]
부작용위약보티옥세틴둘록세틴
5 mg/일10 mg/일15 mg/일20 mg/일60 mg/일
모든 부작용62%66%67%70%73%77%
메스꺼움9%21%26%32%32%36%
구토1%3%5%6%6%4%
설사6%7%7%10%7%?
변비3%3%5%6%6%10%
구강 건조6%7%7%6%8%?
고창1%1%3%2%1%?
어지럼증6%6%6%8%9%?
비정상적인 꿈1%<1%<1%2%3%?
가려움증1%1%2%3%3%?
참고: 보티옥세틴과 둘록세틴(SNRI)은 무작위 임상 시험에서 직접 비교되었다. 임상 시험에서 보티옥세틴의 기타 보고된 부작용으로는 두통, 코 증상, 졸음, 과도한 발한이 있다.[49][33]



성욕 감소, 비정상적인 오르가즘, 사정 지연, 발기 부전과 같은 성 기능 장애는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)의 잘 알려진 부작용이다.[46] 임상 시험에서 성 기능 장애는 보티옥세틴이 위약보다 더 자주 발생했으며, 복용량이 많을수록 더 자주 나타났다.[46][45]

임상 시험에서 다양한 복용량의 보티옥세틴에 의한 성 기능 장애[55][46]
측정 방법그룹위약보티옥세틴둘록세틴
5 mg/일10 mg/일15 mg/일20 mg/일60 mg/일
애리조나 성 경험 척도(ASEX)로 측정남성14%16%20%19%29%26%
여성20%22%23%33%34%28%
자발적으로 보고됨남성2%3%4%4%5%?
여성<1%<1%1%<1%2%?
참고: 보티옥세틴과 둘록세틴(SNRI)은 무작위 임상 시험에서 직접 비교되었다.



보티옥세틴은 SSRI 및 SNRI보다 정서적 둔마를 덜 유발할 수 있다는 예비 임상 연구 결과가 있다.[35][36]

보티옥세틴을 MAOI 또는 SSRI와 같은 다른 세로토닌성 약물과 함께 사용하면 세로토닌 증후군이 발생할 수 있다.[55] 일반적인 부작용으로는 변비와 구역질이 있다.[65] 심각한 부작용으로는 25세 미만의 자살, 세로토닌 증후군, 출혈, 조증, 항이뇨호르몬 부적절 분비 증후군(SIADH)이 있다.[65] 투여량을 급격히 줄이면 금단 증후군이 발생할 수 있다.[65]

5. 약물 상호작용

보티옥세틴은 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI)를 복용하는 환자에게 세로토닌 증후군의 가능성 때문에 금기이다.[55] 보티옥세틴은 주로 대사 작용을 거치며, 시토크롬 P450 효소 CYP2D6에 의해 대사된다.[37] CYP2D6의 효소 억제제와 효소 유도제는 보티옥세틴의 약동학을 변경하여 용량 조절을 필요로 할 수 있다.[37]

강력한 CYP2D6 억제제인 부프로피온은 보티옥세틴의 최고 농도를 2.1배, 총 보티옥세틴 농도를 2.3배 증가시키는 것으로 밝혀졌다(부프로피온 300mg/일, 보티옥세틴 10mg/일 투여).[37] 보티옥세틴의 메스꺼움, 두통, 구토, 불면증과 같은 부작용 발생률은 이러한 병용 시에 그에 비례하여 증가했다.[37] 플루옥세틴, 파록세틴, 퀴니딘과 같은 다른 강력한 CYP2D6 억제제는 보티옥세틴의 약동학에 유사한 영향을 미칠 수 있으며, 이러한 약물과 병용 투여 시 보티옥세틴의 용량을 절반으로 줄이는 것이 권장된다.[37][55] 보티옥세틴과 시토크롬 P450 억제제인 케토코나졸 및 플루코나졸과의 상호 작용도 작은 수준으로 확인되었다.[37]

강력하고 광범위한 시토크롬 P450 유도제인 리팜피신(특히 CYP2D6은 아님)은 보티옥세틴의 최고 농도를 51%, 총 농도를 72% 감소시키는 것으로 밝혀졌다(리팜피신 600mg/일, 보티옥세틴 20mg/일 투여).[37] 카르바마제핀 및 페니토인과 같은 다른 강력한 시토크롬 P450 유도제 역시 보티옥세틴의 약동학에 유사한 영향을 미칠 수 있다.[37] 따라서 강력한 시토크롬 P450 유도제와 병용 투여 시 보티옥세틴 용량 증가를 고려하는 것이 권장된다.[37] 권장 최대 용량은 원래 보티옥세틴 용량의 3배를 초과해서는 안 된다.[37][55]

보티옥세틴과 그 대사체는 다양한 평가된 시토크롬 P450 효소 및 수송체(예: P-당단백질)와 의미 있는 상호 작용을 보이지 않으며, 따라서 보티옥세틴은 다른 약물의 약동학에 크게 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.[55][37]

보티옥세틴을 리네졸리드 및 정맥 주사 메틸렌 블루와 같은 다른 MAOI를 포함한 MAOI와 병용하는 것은 세로토닌 증후군을 유발할 수 있으며 금기이다.[55] 보티옥세틴을 SSRI, SNRI, 삼환계 항우울제(TCA), 트립탄, 트라마돌, 트립토판, 부스피론, 세인트 존스 워트, 펜타닐, 리튬 등 다른 세로토닌성 약물과 병용할 경우에도 세로토닌 증후군의 위험이 증가할 수 있다.[55] 그러나 보티옥세틴은 MAOI 외의 세로토닌성 약물과 병용 시 금기 사항으로 간주되지 않는다.[55]

6. 약리학적 성질

보티옥세틴의 약리 작용은 아직 명확하게 규명되지 않았으나, 세로토닌(5-HT) 수송체 억제, 5-HT3, 5-HT7, 5-HT1D 수용체 길항, 5-HT1B 수용체 부분 효능, 5-HT1A 수용체 효능 작용을 통해 세로토닌뿐만 아니라 노르에피네프린, 도파민, 히스타민, 아세틸콜린, GABA, 글루타메이트 등 다양한 신경전달물질의 농도 변화를 유발하여 항우울 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.[73]

보티옥세틴의 pKa 값은 9.1 (± 0.1)와 3.0 (± 0.2)이다.[74] 세로토닌 재흡수 억제제 및 세로토닌 수용체 조절제(S-RIM)로 분류된다.[65]

6. 1. 약력학

보티옥세틴의 약리 작용은 아직 완전히 밝혀지지는 않았지만, 다음과 같은 기전을 통해 항우울 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.[73]

이러한 작용을 통해 보티옥세틴은 세로토닌뿐만 아니라 노르에피네프린, 도파민, 히스타민, 아세틸콜린, GABA, 글루타메이트 등 다양한 신경전달물질의 농도 변화를 유발한다.[73]

보티옥세틴은 세로토닌 조절제 및 자극제 계열에 속하며, 세로토닌 재흡수 억제제이자, 여러 세로토닌 수용체를 조절하는 약물이다.[40]

보티옥세틴의 인간 분자 표적에 대한 작용
표적친화도기능적 활성작용
Ki (nM)IC50 / EC50 (nM)IA (%)
SERT1.65.4–억제
NET113––억제
5-HT1A1520096효능제
5-HT1B3312055부분 효능제
5-HT1D54370–길항제
5-HT2C180–––
5-HT3A3.712–길항제
5-HT719450–길항제
β1-adr.46––길항제
참고: DAT를 포함한 70개의 다른 분자 표적에 대해 유의미한 활성이 없음(>1,000 nM). 출처: [38][39]



기능적 활성 측면에서 보면, 보티옥세틴은 세로토닌 재흡수 억제와 5-HT3 수용체 길항 작용이 다른 세로토닌 수용체와의 상호 작용보다 훨씬 더 강력하다.[51] 5-HT3 길항 작용은 파록세틴에 비해 REM 수면에 더 나은 영향을 미치는 것으로 보인다.[41]

낮은 임상 용량에서는 주로 세로토닌 수송체 (SERT)와 5-HT3 수용체가 점유되며, 더 높은 용량에서는 5-HT1B, 5-HT1A 및 5-HT7 수용체가 추가로 점유될 수 있다.[51]

보티옥세틴의 항우울 효과가 세로토닌 재흡수 억제 외에 세로토닌 수용체 상호 작용에 의해 매개될 수 있다는 주장이 제기되었으나,[37][51] 5-HT3 및 5-HT7과 같은 다른 세로토닌 수용체의 점유율은 아직 연구되지 않아, 세로토닌 수용체 상호 작용의 기여는 아직 확립되지 않았다.[46][51]

5-HT3 수용체의 길항 작용은 동물 연구에서 세로토닌 재흡수 억제에 의해 생성된 뇌 세로토닌 수치의 증가를 향상시키는 것으로 밝혀졌지만,[51][10] 인간에게서 동일한 작용을 하는지, 임상 항우울 효과에 기여하는지는 불분명하다.[45][46] 5-HT3 수용체 길항제인 온단세트론이 항구토제이며 SSRI로 유발된 메스꺼움을 치료하는데 효과적이라는 사실은[51] 보티옥세틴의 5-HT3 수용체 길항 작용이 메스꺼움 발생률을 감소시킬 것이라는 기대를 갖게 했지만, 임상 시험에서는 둘록세틴과 유사한 유의미하고 용량 의존적인 메스꺼움 발생률이 발견되었다.[55][46]

6. 2. 약동학

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보티옥세틴은 경구 투여 시 잘 흡수되며, 경구 생체 이용률은 75%이다.[37] 단일 경구 투여 후 0.781시간 이내에 전신에서 검출된다.[37] 보티옥세틴의 최고 혈중 농도는 단일 또는 반복 투여 시 투여 후 7~11시간 이내에 도달한다.[37] 정상 상태 혈중 농도는 일반적으로 투여 후 2주 이내에 도달하며, 개인의 90%는 투여 12일 후 정상 상태의 90%에 도달한다.[37] 정상 상태에서 보티옥세틴의 최고 혈중 농도는 5mg/일, 10mg/일, 20mg/일 투여 시 각각 9, 18, 33 ng/mL이었다.[37] 보티옥세틴의 축적 지수(곡선 하 면적 농도, 단일 투여와 정상 상태 비교)는 5~6이다.[37] 로딩 용량을 정맥 주사하면 경구 보티옥세틴 요법으로 정상 상태 혈중 농도에 더 빠르게 도달하는 것으로 나타났다.[48] 보티옥세틴의 약동학은 단일 투여 시 2.5~75mg, 반복 투여 시 2.5~60mg 범위에서 선형적이며 용량 비례적인 것으로 알려져 있다.[37] 음식은 보티옥세틴의 약동학에 영향을 미치지 않는다.[37]

보티옥세틴의 겉보기 분포 용적은 크며(5~20mg 단일 또는 반복 투여 후 2,500~3,400L 범위), 광범위한 혈관 외 분포를 보인다.[37][49] 보티옥세틴의 혈장 단백 결합은 약 98~99%이며, 약 1.25 ± 0.48%는 유리형 또는 비결합형이다.[37][55][10]

보티옥세틴은 산화를 통한 시토크롬 P450 효소 및 후속 글루쿠론산화를 통한 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제에 의해 광범위하게 대사된다.[37] CYP2D6는 보티옥세틴 대사에 관여하는 주요 효소이지만, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5 등 다른 효소도 관여한다.[37][49] 또한 알코올 탈수소 효소, 알데히드 탈수소 효소, 알데히드 산화 효소에 의해서도 대사된다.[49] 보티옥세틴의 6가지 대사체가 확인되었다.[37] 주요 대사체(Lu AA34443)는 비활성이며, 부수적인 활성 대사체 (Lu AA39835)는 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하는 것으로 생각된다.[37] 나머지 대사체는 글루쿠론산 결합체이다.[37] 따라서 보티옥세틴 자체가 주로 약리학적 활성을 담당하는 것으로 생각된다.[37]

보티옥세틴의 추정 총 청소율은 30~41L/h이다.[37] 제거 반감기는 66시간이며, 단일 또는 반복 투여 후 59~69시간 범위이다.[37] 보티옥세틴의 제거는 거의 전적으로 간을 통해 이루어지며(99%), 신장을 통해서는 (<1%) 거의 이루어지지 않는다.[37] 약 85%의 보티옥세틴이 15일 후 단일 투여 배설 연구에서 회수되었으며, 소변에서 59%, 대변에서 26%가 검출되었다.[37]

6. 3. 약물유전체학

유전자 변이는 시토크롬 P450 효소에서 보티옥세틴 노출에 영향을 줄 수 있다.[37] CYP2D6 광범위 대사자는 CYP2D6 느린 대사자보다 보티옥세틴의 청소율이 약 2배 더 높다.[37] 추정 청소율은 CYP2D6 초고속 대사자, 광범위 대사자, 중간 대사자 및 느린 대사자에서 각각 52.9L/h, 34.1L/h, 26.6L/h, 18.1L/h였다.[37] 보티옥세틴의 곡선 하 면적 수치는 CYP2D6 초고속 대사자에서 광범위 대사자보다 35.5% 더 낮았지만, 개인 간 변동성으로 인해 상당한 중첩이 있었다.[37] CYP2D6 초고속 대사자에 대한 용량 조절은 필요하지 않은 것으로 간주된다.[37] CYP2D6 느린 대사자에서 보티옥세틴 노출은 광범위 대사자보다 약 2배 더 높을 것으로 예상된다.[37] 개별 반응에 따라 CYP2D6 느린 대사자에 대한 용량 조절이 고려될 수 있으며, 이러한 개인에게 권장되는 최대 용량은 10mg/day이다.[37] CYP2D6 외에도 CYP2C19 광범위 대사자는 느린 대사자보다 보티옥세틴의 청소율이 1.4배 더 높다.[37] 그러나 이는 임상적으로 중요하지 않은 것으로 간주되며, CYP2C19 상태에 따라 용량 조절이 필요하지 않다고 여겨진다.[37]

7. 역사

보티옥세틴은 2011년 논문에서 이 약물의 근거와 합성을 보고한 룬드벡의 과학자들이 발명하였다.[39][51]

2007년 이 화합물은 임상 2상 시험에 있었고, 룬드벡과 다케다 제약 회사는 다케다가 4000만달러를 선불로 지불하고 최대 3.45억달러의 마일스톤 지불을 약속하며, 다케다가 약물 개발의 남은 비용 대부분을 지불하기로 합의하는 파트너십을 체결했다. 양사는 미국과 일본에서 이 약물을 공동 판매하기로 합의했고, 룬드벡은 모든 판매에 대해 로열티를 받기로 했다. 이 계약에는 또 다른 약물 후보인 테다티옥세틴이 포함되었으며, 두 개의 다른 룬드벡 화합물로 확장될 수 있었다.[52]

보티옥세틴은 2013년 9월 미국 식품의약국(FDA)에서 성인의 주요 우울 장애 치료제로 승인되었고,[14][53] 2013년 12월 유럽 연합에서 승인되었다.[9][54] 미국에서는 2013년에 의약품으로 미국 식품의약국에 승인되었다.[65] 일본에서는 2019년 9월에 승인되었다.[67] 2019년, 영국의 국민 보건 서비스에 드는 1개월분의 비용은 약 27.72파운드이다.[68] 미국에서의 1개월분의 도매 가격은 약 368.4달러이다.[69]

보티옥세틴 10mg 정제 (Trintellix).

8. 사회와 문화

룬드벡과 다케다에서 제조한다.[55] 미국에서는 2013년에 미국 식품의약국 승인을 받았다.[65] 일본에서는 2019년 9월에 승인되었다.[67] 2019년 기준, 영국의 국민 보건 서비스 1개월분 비용은 약 27.72GBP이다.[68] 같은 기간 미국에서의 1개월분 도매 가격은 약 368.4달러이다.[69]

9. 연구

보티옥세틴은 주요 우울 장애 치료에 사용되며,[12] 그 효과는 다른 항우울제와 유사한 것으로 나타났다.[12][18][19] 효과 크기는 보통으로 묘사된다.[20] 보티옥세틴은 다른 치료법이 실패했을 때 사용될 수 있다.[55][21][22][23] 2017년 코크란 리뷰에서는 보티옥세틴이 낮은 품질의 증거로 인해 중증 우울증 치료에서 위치가 불분명하며, 일반적인 1차 치료제인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)와 비교하는 더 많은 연구가 필요하다고 결론 내렸다.[24] 불안을 겪는 우울증 환자에게 효과가 있는 것으로 보인다.[25]

보티옥세틴은 적응증 외 사용으로 불안에도 사용된다.[26] 2016년 리뷰에서는 2.5, 5, 10mg 용량에서 범불안 장애에 유용하지 않은 것으로 나타났다(15mg 및 20mg 용량은 테스트되지 않음).[27] 2019년 메타 분석에서는 범불안 장애 증상, 삶의 질, 관해율에서 위약보다 통계적으로 유의미한 결과를 내지 못했지만 내약성은 좋았다.[28] 그러나 2018년 메타 분석은 범불안 장애에 대한 보티옥세틴 사용과 효능을 지지했지만 증거를 강화하기 위해 더 많은 연구가 필요하다고 밝혔다.[29] 2021년 체계적 검토 및 메타 분석은 기존 증거 품질이 매우 낮아 불안에 대한 효과에 불확실성이 있다고 결론 내렸다.[30] 2020년 네트워크 메타 분석 무작위 대조 시험에서 보티옥세틴은 포함된 약물 중 범불안 장애에 대한 관해율이 가장 낮은 약물 중 하나였다(승산비 = 보티옥세틴 1.30, 다른 약물의 승산비 범위 = 1.13–2.70).[31]

보티옥세틴은 범불안 장애[58] 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)[59] 치료를 위해 개발되었지만, 해당 적응증에 대한 개발은 중단되었다.[60] 2021년 8월 현재, 불안 장애, 폭식 장애, 양극성 장애 치료를 위해 개발 중에 있으며,[60] 이러한 적응증에 대해 2상 임상 시험이 진행 중이다.[60] 또한 사회 공포증[61], 신경병성 통증[62] 치료 가능성과 주요 우울증 환자의 인지 기능 향상[63]에 대한 잠재적 치료 효과에 대한 관심도 존재한다.

참조

[1] 웹사이트 Brintellix (vortioxetine (as hydrobromide)) Product Information https://www.ebs.tga.[...]
[2] 웹사이트 Updates to the Prescribing Medicines in Pregnancy database https://www.tga.gov.[...] Australian Government 2022-05-12
[3] 웹사이트 Product Information Brintellix https://www.tga.gov.[...] Australian Government
[4] 웹사이트 AusPAR: Vortioxetine hydrobromide https://www.tga.gov.[...] Australian Government
[5] 웹사이트 Prescription medicines: registration of new chemical entities in Australia, 2014 https://www.tga.gov.[...] 2023-04-10
[6] 웹사이트 RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial https://www.in.gov.b[...] Diário Oficial da União 2023-08-16
[7] 웹사이트 Product monograph brand safety updates https://www.canada.c[...] 2024-06-08
[8] 웹사이트 Brintellix tablets 5, 10 and 20mg - Summary of Product Characteristics (SmPC) https://www.medicine[...] 2022-12-19
[9] 웹사이트 Brintellix EPAR https://www.ema.euro[...] 2021-01-15
[10] 서적 Blood-Brain Barrier in Drug Discovery John Wiley & Sons, Inc 2015-01-02
[11] 웹사이트 Vortioxetine Tablet - Uses, Side Effects, and More https://www.webmd.co[...] 2024-04-13
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