췌장 신경내분비종양

3. 증상

일부 췌장 신경내분비종양(PanNET)은 증상을 유발하지 않아 다른 목적으로 시행된 CT 스캔에서 우연히 발견될 수 있다.^[5] 복통, 요통, 설사, 소화 불량, 피부와 눈 흰자위의 황달과 같은 증상은 국소적으로 또는 전이 부위에서 더 큰 PanNET 종양의 영향으로 발생할 수 있다.^[6] PanNET의 약 40%는 과도한 호르몬 또는 활성 폴리펩타이드 분비와 관련된 증상을 보이며, "기능성"으로 분류된다. 증상은 분비되는 호르몬의 유형을 반영한다. PanNET의 최대 90%^[7]는 비분비성 또는 비기능성이며, 췌장 폴리펩타이드 (PPoma), 크로모그라닌 A, 뉴로텐신과 같은 생성물이 분비되지 않거나 그 양이나 유형이 임상 증후군을 유발하지 않지만 혈중 수치가 상승할 수 있다. 전체적으로 PanNET의 85%에서 혈액 표지자가 상승한다.

기능성 종양은 가장 강력하게 분비되는 호르몬에 따라 분류되는 경우가 많다.

• 가스트린종: 과도한 가스트린은 졸링거-엘리슨 증후군 (ZES)을 유발하여 소화성 궤양과 설사를 일으킨다.^[8]
• 인슐린종: 저혈당증은 인슐린, 프로인슐린 및 C-펩타이드의 동시 상승과 함께 발생한다.
• 글루카곤종: 증상이 모두 글루카곤 상승 때문은 아니며, 괴사성 이동성 홍반 발진, 입안 통증, 배변 습관 변화, 정맥 혈전증, 높은 혈당 수치를 포함한다.
• VIP종: 과도한 혈관활성 장 펩타이드를 생성하여 심한 만성 물같은 설사(설사)와 그 결과인 탈수, 저저칼륨혈증, 무무산증 (WDHA 또는 췌장 콜레라 증후군)을 유발할 수 있다.
• 소마토스타틴종: 이 드문 종양은 혈당 수치 상승, 무산증, 담석증, 및 설사와 관련이 있다.
• 덜 흔한 유형: 부신피질 자극 호르몬 (ACTHoma), 부신피질 자극 호르몬 방출 호르몬 (CRH)종, 칼시토닌종, 성장 호르몬 방출 호르몬 (GHRH)종, 성장 호르몬 방출 인자 (GRFoma) 및 부갑상선 호르몬 관련 펩타이드 종양이 있다.

4. 진단

증상은 비특이적이어서 진단이 종종 지연된다.^[9]

췌장 폴리펩타이드, 가스트린, 프로인슐린, 인슐린, 글루카곤, 혈관활성 장 펩타이드를 포함한 호르몬 수치를 측정하면 종양의 과다 분비 여부를 확인할 수 있다.^[9][10]

다단계 CT와 MRI는 췌장 신경내분비종양의 형태학적 영상을 위한 주요 방식이다. MRI가 종양과 전이 평가 모두에서 CT보다 우수하지만, CT를 더 쉽게 이용할 수 있다. 특히 많은 악성 병변이 조영 증강 연구에서 저밀도이지만, 췌장 신경내분비종양의 간 전이는 혈관 과다 증식을 보이며 조영 후 CT 연구의 후기 동맥기에서 쉽게 시각화된다. 그러나 형태학적 영상만으로는 확실한 진단을 내리기에 충분하지 않다.^[9][11]

생검에서, 면역조직화학 염색은 일반적으로 크로모그라닌과 시냅토피신에 양성 반응을 보인다.^[12] 유전자 검사에서는 일반적으로 변경된 MEN1과 DAXX/ATRX가 나타난다.^[12]

5. 병기, 분류 및 등급

2019년의 새로운 WHO 분류 및 등급 기준에 따르면 소화기 신경내분비 종양은 세포 분화 정도(잘 분화된 NET 등급(G)1에서 G3, 그리고 저분화 신경내분비 암, NEC G3), 형태, 유사 분열 지수 및 Ki-67 지수를 기준으로 모든 종양을 세 가지 등급으로 분류한다.^[13] NCCN은 췌장 선암종과 동일한 AJCC-UICC 병기 시스템을 사용할 것을 권장한다. 이 방식을 사용하면, 병기별 결과는 췌장 외분비 암과는 다르다.^[14] 유럽 신경내분비 종양 학회에서 PanNET에 대한 다른 TNM 시스템을 제안했다.

6. 치료

일반적으로 췌장 신경내분비 종양(PanNET)의 치료는 다른 신경내분비 종양과 동일한 치료 방법을 포함하지만, 몇 가지 구체적인 차이점이 있다.

기능성 PanNET의 경우, 옥트레오티드는 생검 또는 수술 전에 일반적으로 권장되지만, 심각한 저혈당증을 피하기 위해 인슐린종에서는 일반적으로 사용하지 않는다.

다발성 내분비 종양증 1형의 PanNET은 종종 다발성이므로, 다른 치료 및 감시 전략이 필요하다.

일부 PanNET은 위장 유암종 종양보다 화학 요법에 더 잘 반응한다. 여러 약제가 활성을 보였다. 분화가 잘 된 PanNET의 경우, 화학 요법은 일반적으로 다른 치료 옵션이 없을 때 사용된다. 독소루비신과 스트렙토조신, 플루오로우라실 (5-FU)을 병용하거나, 카페시타빈과 테모졸로미드를 병용하는 방법 등 여러 약물의 조합이 사용되었다. 분화가 잘된 PET에서는 효과가 미미하지만, 시스플라틴과 에토포사이드는 분화가 불량한 신경내분비 암(PDNEC)에서 어느 정도 활성을 보이며, 특히 PDNEC의 Ki-67 점수가 50% 이상으로 매우 높을 경우 더욱 그렇다.

몇몇 표적 치료 약물이 식품의약국(FDA)에 의해 PanNET에서 무진행 생존 기간 (PFS) 개선을 기반으로 승인되었다.

• 에베롤리무스(Afinitor)는 절제 불가능하고 국소적으로 진행되었거나 전이성 질환이 있는 환자에서 췌장 기원의 진행성 신경내분비 종양 치료를 위해 허가되었다. 유암종에서 에베롤리무스의 안전성과 효과는 확립되지 않았다.
• 수니티닙(Sutent)은 절제 불가능하고 국소적으로 진행되었거나 전이성 질환이 있는 환자에서 진행성이고 분화가 잘 된 췌장 신경내분비 종양 치료를 위해 허가되었다. Sutent는 또한 '성인에서 질병이 진행된 절제 불가능하거나 전이성이고 분화가 잘 된 췌장 신경내분비 종양' 치료에 대해 유럽 위원회의 승인을 받았다. 지난 12개월 이내에 악화된 (진행성 또는 전이성 질환) 분화가 잘된 pNET에 대한 수니티닙 치료의 3상 연구 결과, 무진행 생존 기간 (11.4개월 대 5.5개월), 전체 생존율, 객관적 반응률 (9.3% 대 0.0%)이 위약과 비교하여 수니티닙 치료에서 개선되었다.

7. 유전학

췌장 신경내분비종양은 다발성 내분비종양증 1형, 폰 히펠-린다우 증후군, 신경섬유종증 1형(NF-1) 또는 결절성 경화증(TSC)과 연관되어 발생할 수 있다.^[15][16]

분화도가 높은 췌장 신경내분비종양에서 체세포 DNA 돌연변이 분석을 통해 확인된 네 가지 중요한 결과는 다음과 같다.^[17][18]

• 신경내분비종양(NET)에서 돌연변이가 발생한 유전자인 MEN1, ATRX, DAXX, TSC2, PTEN 및 PIK3CA는^[17] 이전에 췌장암 선암종에서 발견된 돌연변이 유전자와 다르다.^[19][20]
• 분화도가 높은 췌장 NET의 6개 중 1개는 mTOR 경로 유전자(TSC2, PTEN, PIK3CA 등)에서 돌연변이가 발생한다.^[17] 에베롤리무스와 같은 mTOR 억제제의 치료 효과를 얻을 수 있는 NET을 선택하기 위한 시퀀싱 연구가 진행 중이나, 임상 시험 검증이 필요하다.
• ATRX 및 DAXX 유전자를 포함하는 새로운 암 경로에 영향을 미치는 돌연변이가 췌장 NET의 약 40%에서 발견되었다.^[17] ATRX 및 DAXX에 의해 암호화된 단백질은 염색질의 텔로미어 리모델링에 참여하며, 이러한 돌연변이는 ALT(텔로미어의 대체 연장)라는 텔로머라제 독립적인 유지 메커니즘과 관련이 있으며, 이는 염색체의 비정상적으로 긴 텔로미어 말단을 초래한다.
• ATRX/DAXX 및 MEN1 돌연변이는 더 나은 예후와 관련이 있었다.^[17]

참조

_[1] 논문 Pancreatic endocrine tumours 2010-12
_[2] 논문 Pancreatic neuroendocrine tumors: the basics, the gray zone, and the target 2017-05-10
_[3] 서적 Endotext https://www.ncbi.nlm[...] MDText.com, Inc. 2015
_[4] 논문 Glucagonoma: Practice Essentials, Pathophysiology, Epidemiology https://emedicine.me[...] 2019-02-01
_[5] 논문 Diffusion-weighted MR imaging of solid and cystic lesions of the pancreas. https://pubmed.ncbi.[...]
_[6] 간행물 Pancreatic Neuroendocrine Tumors (Islet Cell Tumors) Treatment (PDQ®) National Cancer Institute http://www.cancer.go[...]
_[7] 논문 Pancreatic Neuroendocrine Tumors: State-of-the-Art Diagnosis and Management. https://www.cancerne[...] 2024-07-08
_[8] 웹사이트 Gastrinoma https://www.lecturio[...] 2021-07-22
_[9] 논문 Pancreatic neuroendocrine tumors: biology, diagnosis, and treatment 2013-06
_[10] 서적 Pathophysiology and Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors (PNETs): New Developments MDText.com, Inc 2015
_[11] 논문 ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Radiological, Nuclear Medicine and Hybrid Imaging https://www.karger.c[...] 2017
_[12] 논문 Therapeutic Implications of Molecular Subtyping for Pancreatic Cancer. https://pubmed.ncbi.[...]
_[13] 논문 The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system 2020-01
_[14] 간행물 National Cancer Institute. Pancreatic Neuroendocrine Tumors (Islet Cell Tumors) Treatment (PDQ®) Incidence and Mortality http://www.cancer.go[...]
_[15] 논문 Pancreatic neuroendocrine tumors: biology, diagnosis, and treatment http://www.cjcsysu.c[...] 2013-06
_[16] 서적 Diagnostic and Therapeutic Nuclear Medicine for Neuroendocrine Tumors Humana Press, Cham 2017
_[17] 논문 DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors 2011-03
_[18] 논문 Update on pancreatic neuroendocrine tumors 2014-11
_[19] 논문 Core signaling pathways in human pancreatic cancers revealed by global genomic analyses 2008-09
_[20] 논문 Genome-wide analysis of pancreatic cancer using microarray-based techniques
_[21] 논문 Neuroendocrine pancreatic tumors: guidelines for management and update 2012-03
_[22] 간행물 Pancreatic Neuroendocrine Tumors (Islet Cell Tumors) Treatment (PDQ) Health Professional Version https://www.ncbi.nlm[...] National Cancer Institute 2014-03-07
_[23] 논문 The pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems http://www.seen.es/d[...] 2023-11-30
_[24] 논문 Pancreatic endocrine tumours 2010-12