골화석증

3. 원인

정상적인 뼈의 성장은 뼈를 만드는 골아세포와 뼈를 파괴하는 파골세포 사이의 균형을 통해 이루어진다. 골화석증 환자는 파골세포의 기능 부전으로 인해 뼈 흡수가 제대로 이루어지지 않아 과도한 뼈 형성이 발생한다.^[11][12] 뼈는 단단하지만 부서지기 쉬워 골절을 일으키기 쉽다.

골화석증과 관련된 유전자는 파골세포의 발달 및/또는 기능에 관여한다. 이러한 유전자의 돌연변이는 비정상적인 파골세포를 생성하거나 파골세포의 수를 감소시킨다.^[10] 기능적인 파골세포가 없으면 새로운 뼈가 형성될 때 오래된 뼈가 분해되지 않아 뼈가 비정상적으로 밀도가 높아지고 구조적으로 취약해진다.^[4]

골화석증은 파골세포 흡수 구덩이의 산성화를 방해하는 돌연변이로 인해 발생할 수 있다. 예를 들어, CA2 유전자에 의해 암호화된 탄산 탈수 효소 효소의 결핍은 파골세포에 의한 뼈 흡수를 방해하여 과도한 뼈 형성을 유발한다.^[13][14]

골화석증의 원인이 되는 여러 유전자 이상이 알려져 있으며,^[15] 주요 유전자와 관련 질환은 다음과 같다.

• CLCN7 유전자 돌연변이: 대부분의 상염색체 우성 골화석증, 상염색체 열성 골화석증 사례의 10-15%, 중간 상염색체 골화석증의 모든 사례를 유발한다.
• TCIRG1 유전자 돌연변이: 상염색체 열성 골화석증 사례의 약 50%를 유발한다.
• IKBKG 유전자 돌연변이: X 연관 골화석증을 유발한다.
• CA-II 유전자 돌연변이: 신장 결함이 있는 매우 드문 상염색체 열성 골화석증의 원인이 될 수 있다.
• RANKL 유전자 돌연변이: 상염색체 열성 파골세포 부족 골화석증을 유발한다.
• 다른 유전자의 돌연변이는 덜 흔한 원인이다.^[10]
• 영향을 받는 사람의 약 30%에서 원인은 알려져 있지 않다.

4. 분류

골화석증은 크게 유아형과 성인형으로 분류된다.

• 유아형 (중증형): 상염색체 열성 유전으로, 출생 직후부터 골수 기능 부전에 의한 빈혈, 감염 취약성, 성장 장애, 간비종, 골절 등 심각한 증상을 보인다.
• 성인형 (경증형): 상염색체 우성 유전이며, 골절로 인해 우연히 발견되는 경우가 많다.

4. 1. 악성 영아 골화석증 (Malignant Infantile Osteopetrosis)

• 골수 기능 부전으로 인한 빈혈, 감염 취약성
• 간비종대
• 성장 장애
• 뇌신경 압박으로 인한 실명, 안면 신경 마비, 난청
• 뼈 팽창으로 인한 골수강 폐쇄 및 골수외 조혈
• 범혈구 감소증
• 병적 골절
• 척추, 골반 및 근위 대퇴골, 상지 및 손의 짧은 관상 뼈에서 나타나는 "뼈 속의 뼈" 모양의 방사선 촬영 소견
• 에를렌마이어 플라스크 변형 (유형 2): 골내 골의 비정상적인 방사선학적 외관과 교대로 방사선 투과성 골간단 띠를 특징으로 한다.^[5]

4. 2. 성인 골화석증 (Adult Osteopetrosis)

많은 환자들이 뼈 통증을 겪는다. 흔한 결함으로는 두개 신경 압박 증후군으로 인한 신경병증, 골관절염, 손목 터널 증후군 등이 있다. 환자의 약 40%는 뼈의 재발성 골절을 경험하며, 10%는 하악골의 골수염을 겪는다. 파골 세포의 기능 부전으로 인해 골 흡수가 장애를 받아 뼈가 굳어지는 질환으로, 뼈는 단단하지만 부서지기 쉬워 골절을 일으키기 쉽다.

성인형(경증형)은 상염색체 우성 유전이며, 골절로 인해 우연히 발견되는 경우가 많다.

4. 3. 중간형 골화석증 (Intermediate Osteopetrosis)

5. 증상

• 성장 부진, 기형 및 골절 가능성 증가
• 골수 협착 및 골수외 조혈로 이어지는 뼈 팽창으로 인해 빈혈, 재발성 감염 및 간비종대를 경험
• 과도한 뼈로 인해 신경에 가해지는 압력 증가로 인해 실명, 안면 신경 마비, 난청 발생 가능
• 비정상적인 피질골 형태
• 척추체의 비정상적인 형태
• 체온 조절의 이상
• 늑골의 이상
• 척추 골단 형태의 이상
• 골통
• 뇌신경 마비
• 두개골 조기 유합증
• 청력 장애
• 저칼슘혈증

6. 진단

영아 골화석증의 진단은 주로 임상 및 방사선학적 평가를 기반으로 하며, 해당되는 경우 유전자 분석으로 확진한다.^[5] 전형적인 방사선 촬영 특징으로는 척추, 골반 및 근위 대퇴골, 상지 및 손의 짧은 관상 뼈에서 뼈 내 또는 "뼈 속의 뼈" 모양이 나타난다. 또한, 정상적인 간부 골간단 형성이 없는 유형 2의 에를렌마이어 플라스크 변형이 있으며, 이는 골내 골의 비정상적인 방사선학적 외관과 교대로 방사선 투과성 골간단 띠를 특징으로 한다.^[5]

성인 골화석증은 방사선학적, 생화학적, 임상적 특징에 따라 두 가지 유형으로 나뉜다.

골화석증의 감별 진단에는 골경화증을 유발하는 다른 질환들이 포함된다. 감별 진단에는 신경병성 영아 골화석증, 신세뇨관 산증을 동반한 영아 골화석증, 면역 결핍을 동반한 영아 골화석증, 백혈구 부착 결핍 증후군(LAD-III)을 동반한 영아 골화석증, 피크노디스오스토시스, 골반점증(부쉬케-올렌도르프 증후군), 두개골 경화를 동반한 선상 골병증, 혼합성 경화성 골격 이형성증, 진행성 간단 이형성증(카무라티-엔젤만 병), SOST 관련 경화성 골격 이형성증이 있다.^[5] 또한, 전립선암 및 유방암의 암종, 뼈의 파제트병, 골수 섬유증(원발성 골수 섬유증 또는 중독이나 악성 종양에 의한 이차적 질환), 에르드하임-체스터병, 골경화성 골수염 유형, 겸상 적혈구 빈혈증, 과비타민 D증, 부갑상선 기능 저하증과 같이 골경화증을 유발하는 후천적 질환도 감별 진단에 포함된다.^[16]

7. 치료

현재까지 골화석증의 근본적인 치료법은 없으며, 증상 완화 및 합병증 예방을 위한 대증 치료가 주를 이룬다.^[4]

• 조혈모세포 이식(골수 이식): 악성 영아 골화석증의 경우, 건강한 조혈모세포 이식을 통해 파골세포 기능을 회복시키는 유일한 근본적인 치료법이다.^[6] 건강한 골수는 파골세포가 발달할 세포를 제공한다.^[4] 골수 이식은 골수 부전과 관련된 심각한 영아 골화석증의 일부 사례를 개선하고 이 유형의 환자에게 장기 생존의 가장 좋은 기회를 제공한다.^[4]
• 약물 치료:
• 비타민 D(칼시트리올): 휴면 파골세포를 자극하여 뼈 흡수를 촉진한다.^[4]
• 감마 인터페론: 장기적인 이점이 있을 수 있다. 백혈구 기능을 개선하여 감염을 줄이고, 뼈 부피를 줄이며, 골수 부피를 증가시킨다.^[4]
• 에리트로포이에틴: 관련 빈혈 치료에 사용된다.^[4]
• 코르티코스테로이드: 빈혈을 완화하고 뼈 흡수를 자극한다.^[4]
• 수술: 잦은 골절, 심한 변형, 기능 상실 등의 경우 수술적 치료가 필요할 수 있다.^[4]
• 기타: 영양 지원은 성장을 개선하고 다른 치료 옵션에 대한 반응성을 향상시키며, 칼슘 결핍 식단은 일부 환자에게 도움이 된다.^[4]

8. 예후

악성 영아 골화석증은 치료받지 않으면 대부분의 환아가 10세 이전에 사망한다. 조혈모 세포 이식(HSCT) 성공 시 생존율이 향상될 수 있다.^[6] 골수 이식은 조기 발병 질환을 가진 일부 영아를 치료한 것으로 보이지만, 이식 후 장기적인 예후는 알려져 있지 않다.

성인 골화석증(알베르-숀베르크병)은 일반적으로 기대 수명에 영향을 미치지 않지만,^[17] 증상의 정도에 따라 삶의 질이 저하될 수 있다. 소아 또는 청소년기에 발병하는 경우에도 질환의 영향은 특정 증상(뼈가 얼마나 약한지, 통증의 정도 포함)에 따라 다르다.

9. 최근 연구 동향

최근 연구에 따르면, 인간의 질병과 매우 유사한 Rankl(-/-) 마우스에게 한 달 동안 RANKL을 체계적으로 투여하면 뼈 표현형이 현저히 개선되고 골수, 비장 및 흉선에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났다. 주요 부작용은 마우스를 과도하게 치료했을 때만 발생했다. 전반적으로, 이 연구는 약리학적 RANKL 투여가 RANKL 결핍 ARO 환자에게 적절한 치료 선택임을 입증했으며, 이는 파일럿 임상 시험에서 검증될 것이다.^[22]

인터페론 감마-1b는 심각한 악성 골화석증 환자의 질병 진행 시간을 늦추는 데 대해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.^[23]

참조

_[1] 웹사이트 Marble Bone Disease: A Review of Osteopetrosis and Its Oral Health Implications for Dentists http://www.cda-adc.c[...] Cda-adc.ca 2013-10-17
_[2] 논문 Marble bone disease: a review of osteopetrosis and its oral health implications for dentists http://www.cda-adc.c[...]
_[3] 논문 Osteopetrosis 2009-02-20
_[4] 웹사이트 Albers-Schonberg disease — CheckOrphan http://www.checkorph[...] 2017-12-13
_[5] 논문 A case of infantile osteopetrosis: The radioclinical features with literature update
_[6] 논문 Hematopoietic stem cell transplantation for infantile osteopetrosis
_[7] 논문 Reversal of skeletal radiographic pathology in a case of malignant infantile osteopetrosis following hematopoietic stem cell transplantation
_[8] 논문 Radiologic resolution of malignant infantile osteopetrosis skeletal changes following hematopoietic stem cell transplantation
_[9] 웹사이트 "Sandwich vertebral body | Radiology Reference Article | Radiopaedia.org" https://radiopaedia.[...]
_[10] 논문 One Disease, Many Genes: Implications for the Treatment of Osteopetroses 2019-02-19
_[11] 서적 Basic and Applied Bone Biology Academic Press 2014
_[12] 논문 An SNX10 mutation causes malignant osteoporosis of infancy http://jmg.bmj.com/c[...] 2016-08-19
_[13] 간행물 Askmyr MK et al.: Towards a better understanding and new therapeutics of osteopetrosis. Br J Haematol 140:597, 208
_[14] 서적 Robbins Basic Pathology by Kumar, Abbas, Fausto, and Mitchell, 8th edition
_[15] 웹사이트 osteopetrosis https://ghr.nlm.nih.[...] 2017-12-13
_[16] 논문 Sclerosing bone dysplasias: Review and differentiation from other causes of osteosclerosis
_[17] 웹사이트 "Osteopetrosis {{!}} Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program" https://rarediseases[...] 2017-12-13
_[18] 뉴스 Osteopetrosis - NORD (National Organization for Rare Disorders) https://rarediseases[...] NORD (National Organization for Rare Disorders) 2017-12-13
_[19] 웹사이트 Osteopetrosis: MedlinePlus Genetics https://medlineplus.[...]
_[20] 웹사이트 "Остеопетроз рецессивный (мраморная болезнь костей) - ДНК-диагностика - Центр Молекулярной Генетики" http://www.dnalab.ru[...]
_[21] 웹사이트 Медицинская генетика Чувашии http://www.genetik.m[...]
_[22] 논문 Osteopetrosis rescue upon RANKL administration to Rankl(-/-) mice: a new therapy for human RANKL-dependent ARO 2012-12
_[23] 웹사이트 "List of FDA Orphan Drugs | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program" https://rarediseases[...] 2021-09-01
_[24] 뉴스 Marin County artist Laurel Burch dead at 61 of rare bone disease http://www.sfgate.co[...] The San Francisco Chronicle 2007-09-23