교감신경작용제
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1. 개요
교감신경작용제는 교감신경계를 자극하여 다양한 생리적 효과를 나타내는 약물이다. 작용 기전에 따라 직접 작용제(α-아드레날린 효능제, β-아드레날린 효능제 등)와 간접 작용제(MAO 억제제, 방출 촉진제 등)로 분류되며, 아드레날린 수용체에 직접 작용하는 방식에 따라 세분화된다. 이들은 혈압 상승, 기관지 확장 등 다양한 임상적 효과를 보이며, 심정지, 천식 치료 등에 사용된다. 교감신경작용제는 남용될 경우 약물 의존성 및 부작용을 유발할 수 있으며, 부교감신경계와의 균형을 고려하여 사용해야 한다.
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| 교감신경작용제 | |
|---|---|
| 약리학 정보 | |
| ATC 코드 | C01CA03 C01CA04 C01CA24 |
| 생체이용률 | 높음 (피하 주사) |
| 대사 | 간 MAO COMT |
| 배설 | 신장 |
| 화학 정보 | |
| 화학식 | C₉H₁₃NO₃ |
| 분자량 | 183.204 g/mol |
| CAS 등록번호 | 51-43-4 (±) 329-65-7 (−) 150-05-0 (+) |
| 작용 메커니즘 | |
| 작용 방식 | 카테콜아민의 효과를 모방하는 물질 |
| 작용 대상 | α-아드레날린 수용체 β-아드레날린 수용체 |
| 관련 질병 | 저혈압 기관지 경련 코막힘 심장 마비 알레르기 반응 |
2. 작용 기전
교감신경작용제의 작용 기전은 크게 직접 작용과 간접 작용으로 나눌 수 있다. 직접 작용은 약물과 수용체가 직접 상호작용하여 효과를 내는 것이고, 간접 작용은 약물이 수용체와 직접 상호작용하지 않고 체내 카테콜아민 수치를 높여 작용하는 것이다.
작용 발현 양식은 다음과 같이 세 가지로 분류할 수 있다.[1]
# 직접 작용형: 아드레날린 수용체에 직접 작용한다.
# 간접 작용형: 아드레날린성 신경의 시냅스 소포에서 노르에피네프린을 방출시켜 교감신경 작용을 높인다.
# 혼합형: 위 두 가지 작용을 모두 가진다.
직접 작용형은 작용하는 수용체에 따라 더 세분화된다. 아드레날린 수용체에는 α₁, α₂, β₁, β₂, β₃ 5가지 서브타입이 있으며, 각 서브타입에 특이적으로 작용하거나 모든 서브타입에 비선택적으로 작용한다.
2. 1. 직접 작용
직접 작용 교감신경작용제는 약물이 아드레날린 수용체 (α, β)나 도파민 수용체 (D1)에 직접 결합하여 효과를 나타낸다. 아드레날린 수용체에는 α₁, α₂, β₁, β₂, β₃의 5가지 서브타입이 있으며, 이들 각 서브타입에 특이적으로 작용하는 약물과 비선택적으로 모든 서브타입에 작용하는 약물이 있다.직접 작용하는 대표적인 물질은 카테콜아민으로, 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민과 같은 생체 신경전달물질과 이소프로테레놀과 같은 인공적인 물질이 있다.
2. 1. 1. 아드레날린 수용체 효능제
α- 및 β-아드레날린 수용체를 직접 자극하면 교감신경 흥분 효과를 낼 수 있다. 살부타몰은 널리 사용되는 직접 작용 β2-효능제이다. 다른 예로는 페닐에프린, 이소프로테레놀, 도부타민 등이 있다.'''카테콜아민'''(또는 '''카테콜라민''')은 수용체에 직접 작용하는 대표적인 물질이다. 이들은 비선택적 아드레날린 수용체 작용제로 작용한다. 생리적으로 신경전달물질로 사용되는 것으로는 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민이 있다. 또한, 인공적인 것으로는 이소프로테레놀 등이 있다.
- α₁ 작용제: 평활근 수축 작용이 강하기 때문에 지속적인 혈관 수축에 의한 승압제, 또는 국소 투여에 의한 혈관 수축제로 사용된다. 승압제로는 페닐레프린, 혈관 수축제로는 나파졸린 등이 사용된다.
- α₂ 작용제: 중추 α₂ 수용체 자극에 의해 교감 신경절 전 섬유의 흥분을 억제하고, 또한 절후 섬유 시냅스 전막으로부터 노르아드레날린의 분비를 억제함으로써 혈압을 저하시키기 때문에 중추성 강압제로 사용된다. 클로니딘 등이 있다.
- β₁ 효능약: 심장에 주로 존재하며, 심근의 β₁ 수용체에 작용하여 수축력을 증강시킨다. 도부타민 등이 있다.
- β₂ 효능약: β₂ 수용체는 기관지나 혈관, 자궁 및 방광벽에서 평활근 이완 작용을 발휘한다. 이로 인해 β₂ 효능약은 대체로 기관지 확장제로서 기관지 천식 및 다른 만성 폐쇄성 폐 질환의 증상 완화에 사용된다. 또한, 특히 리토드린은 자궁 이완제로서 절박 유산 치료에 사용된다.
아드레날린의 N-메틸기를 N-이소프로필기로 치환한 인공 카테콜아민인 이소프로테레놀은 β 효능약으로서의 성격이 강하며, β₁과 β₂에 동등하게 작용하며, 또한 고농도에서는 β₃ 수용체에 작용한다.
2. 1. 2. 도파민 효능제
D1 수용체를 자극하는 페놀도팜과 같은 도파민 효능제는 고혈압 위기 치료를 위해 정맥 내 투여로 사용된다.[1]2. 2. 간접 작용
암페타민, 에페드린, 프로필헥세드린과 같은 도파민성 자극제는 도파민과 노르에피네프린의 방출을 유발하고, (경우에 따라) 이러한 신경 전달 물질의 재흡수를 차단함으로써 작용한다.[1] 간접 작용형은 교감 신경의 작용을 증강시키는 것으로, 암페타민과 드로독시도파가 이에 해당한다.[1]암페타민은 대표적인 각성제 중 하나이며, 노르에피네프린 및 도파민의 방출을 촉진하고 재흡수 및 분해를 억제함으로써 강한 교감 신경 흥분 작용과 중추 흥분 작용을 나타낸다.[1]
드로독시도파는 생체 내 대사를 통해 노르에피네프린으로 전환되므로, 장시간형 승압제로 사용된다.[1]
2. 3. 혼합형
직접 작용과 간접 작용 기전을 모두 가지는 혼합형 교감신경작용제에는 에페드린 등이 있다.[1]3. 구조-활성 관계
교감신경작용제 활성을 위한 최소 조건은 2개의 탄소로 치환된 벤젠 고리와 1차 또는 2차 지방족 아민이다. 아민의 pKa는 약 8.5-10이다.[2] 벤젠 고리의 3번과 4번 위치에 하이드록실기가 있으면 최대 알파 및 베타-아드레날린 활성을 보인다.
최대 교감신경 작용 활성을 위해 약물은 다음 구조를 가져야 한다.
- 방향족 그룹에서 2개의 탄소 떨어진 아민 그룹
- 키랄 베타 위치의 R-배열에 있는 하이드록실기
- 수용체 결합에 필수적인 카테콜을 형성하기 위해 방향족 고리의 메타 및 파라 위치에 있는 하이드록실기
구조를 수정하여 결합을 변경할 수 있다. 아민이 1차 또는 2차이면 직접적인 작용을 하지만, 아민이 3차이면 직접적인 작용이 떨어진다. 또한, 아민에 부피가 큰 치환기가 있으면 베타 아드레날린 수용체 활성이 더 커지지만, 치환기가 부피가 크지 않으면 알파 아드레날린 수용체를 선호한다.
4. 종류
교감신경작용제는 에피네프린, 클로니딘, 알부테롤, 에페드린, 코카인 등의 물질이 있다. 아드레날린 작용제는 생체 카테콜아민과 인공적으로 합성된 것으로 나뉘며, 작용 발현 방식에 따라 분류된다.
작용 발현 양식은 다음과 같다.
- 직접 작용형: 아드레날린 수용체에 직접 작용한다.
- 간접 작용형: 아드레날린 작용성 신경의 시냅스 소포에 작용하여 신경 전달 물질인 노르에피네프린을 방출시켜 교감 신경의 작용을 항진시킨다.
- 혼합형: 위의 두 가지 방식을 모두 포함한다.
직접 작용형은 표적이 되는 수용체에 따라 더 세분화된다. 아드레날린 수용체는 α1·2, β1~3의 5개의 서브타입이 있으며, 각 서브타입에 특이적으로 작용하는 것과, 비선택적으로 모든 서브타입에 작용하는 것이 있다.
4. 1. 비선택적 작용제: 카테콜아민
'''카테콜아민'''(또는 '''카테콜라민''')은 수용체에 직접 작용하는 대표적인 물질이다. 이들은 비선택적 아드레날린 수용체 작용제로 작용한다. 생리적으로 신경전달물질로 사용되는 것으로는 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민이 있다. 또한, 인공적인 것으로는 이소프로테레놀 등이 있다.
에피네프린은 각 수용체에 동등하게 작용하여 강심, 승압, 기관지 확장, 산동, 혈당 상승 작용을 한다. 임상적으로는 심정지 시에 사용하거나, 아나필락시스 쇼크, 패혈증에 대한 혈관 수축제, 기관지 천식발작 시의 기관지 확장·경련 억제제로 사용된다.
노르에피네프린은 α 및 β1 수용체에는 작용하지만, β2 수용체에 대한 작용은 약하다. 따라서 승압 작용이 강하므로, 급성 저혈압이나 쇼크 시의 승압제로서, 피하 주사 또는 정맥 내 지속 투여로 사용된다.
도파민은 노르에피네프린의 전구체이며, α, β 수용체 외에도, 도파민에 특이적인 D1·D2 수용체에 대해서도 작용한다. D1 수용체는 신장 등 내장 혈관의 평활근에 분포하고 있으며, cAMP 농도를 상승시켜 근육을 이완시키므로, 내장 혈류 증가 및 이뇨 작용을 갖는다. 따라서 혈압 상승 작용이 있는 한편, 핍뇨나 맥압·맥박수의 변화 등의 악영향이 나타나기 어렵기 때문에 다른 카테콜아민보다 부작용이 약하며, 특히 중용량 도파민은 승압제로 널리 사용된다.
4. 2. α 작용제
α₁ 작용제는 평활근 수축 작용이 강하기 때문에 지속적인 혈관 수축에 의한 승압제, 또는 국소 투여에 의한 혈관 수축제로 사용된다. 승압제로는 페닐레프린, 혈관 수축제로는 나파졸린 등이 사용된다.[1]α₂ 작용제는 중추 α₂ 수용체 자극에 의해 교감 신경절 전 섬유의 흥분을 억제하고, 또한 절후 섬유 시냅스 전막으로부터 노르아드레날린의 분비를 억제함으로써 혈압을 저하시키기 때문에 중추성 강압제로 사용된다. 클로니딘 등이 있다.[1]
4. 3. β 작용제
β₁ 효능약은 심장에 주로 존재하며, 심근의 β₁ 수용체에 작용하여 수축력을 증강시킨다.[1] 도부타민이 이에 해당한다.[1]4. 4. 간접 작용형
암페타민은 대표적인 각성제 중 하나로, 노르에피네프린 및 도파민의 방출을 촉진하고, 그 재흡수 및 분해를 억제하여 강한 교감 신경 흥분 작용과 중추 흥분 작용을 나타낸다.드로독시도파는 생체 내 대사를 통해 노르에피네프린으로 전환되므로, 장시간형 승압제로 사용된다.
5. 남용 가능성
코카인과 MDMA는 도파민, 세로토닌, 노르에피네프린에 영향을 미치는 불법 약물이다. 모든 교감신경 작용성 아민은 흥분제(정신활성 약물 차트 참조)에 속한다. 이러한 흥분제 중 많은 수가 약물 남용, 약물 내성을 유발할 수 있으며, 신체적 의존성을 유발할 수 있다. 흥분제에 대한 신체적 금단 증상에는 피로, 불쾌한 기분, 식욕 증가, 생생하거나 자각몽, 과다수면증 또는 불면증, 운동 증가 또는 감소, 불안, 약물 갈망 등이 있으며, 특정 치환된 암페타민의 반동성 금단 현상에서 분명하게 나타난다.
교감신경 작용성 약물은 때때로 면역 복합체 침착과 관련된 뇌 혈관염 및 전신 결절성 다발 동맥염 유사 질환의 발병에 관여한다. 이러한 과민성 반응의 알려진 보고에는 슈도에페드린[5], 페닐프로판올아민[6], 메스암페타민[7] 및 처방된 용량뿐만 아니라 과다 복용으로 인한 기타 약물의 사용이 포함된다.
6. 부작용
싸움-도주 반응 시에 활성화되는 교감신경계와 상대적으로 안정감을 유지해야 하는 '수면과 휴식'의 부교감신경계의 상호 균형은 미주신경을 포함한 중추신경계를 통해서 정교하게 조절된다. 따라서 슈도에페드린같은 교감신경작용제를 사용하는 것은 부교감신경계의 상대적인 억제를 감안해야 한다. 이러한 맥락은 부교감신경작용제를 사용하는 그 반대의 경우에서나 또는 부교감신경계를 억제하는 물질이나 그 상대적인 경우에서도 똑같이 작용한다.
교감신경 작용성 약물은 때때로 면역 복합체 침착과 관련된 뇌 혈관염 및 전신 결절성 다발 동맥염 유사 질환의 발병에 관여한다. 이러한 과민성 반응의 알려진 보고에는 슈도에페드린,[5] 페닐프로판올아민,[6] 메스암페타민[7] 및 처방된 용량뿐만 아니라 과다 복용으로 인한 기타 약물의 사용이 포함된다.
7. 비교
부교감신경 억제제와 교감신경 작용제는 유사한 효과를 나타내지만, 완전히 다른 경로를 통해 작용한다.[1] 예를 들어, 둘 다 산동을 유발하지만, 부교감신경 억제제는 조절(모양체 마비)을 감소시키는 반면, 교감신경 작용제는 그렇지 않다.[1]
참조
[1]
서적
Herlihy's the Human Body in Health and Illness 1st Anz Edition
https://books.google[...]
Elsevier Health Sciences
2021-11-09
[2]
웹사이트
Medicinal Chemistry of Adrenergics and Cholinergics
http://pharmaxchange[...]
[3]
서적
Biology
Pearson - Benjamin Cummings
[4]
서적
A Textbook of Neuroanatomy
Blackwell Publishing
[5]
웹사이트
Pseudoephedrine Disease Interactions
https://www.drugs.co[...]
2021-11-21
[6]
논문
Cerebral Vasculitis and Hemorrhage in an Adolescent Taking Diet Pills Containing Phenylpropanolamine: Case Report and Review of Literature
https://doi.org/10.1[...]
1989-05-01
[7]
논문
Diffuse cerebral vasculitis with normal results on brain MR imaging.
http://www.ajronline[...]
1999-12
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