살부타몰

1. 개요

살부타몰은 기관지 경련, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식 발작 등의 치료에 사용되는 약물이다. β2 효능제로서 자궁 수축 억제제로도 사용되었으나, 현재는 다른 약물로 대체되었다. 또한, 고칼륨혈증 치료에도 사용되며, 최근 연구에서는 중증 근무력증 및 신생아 일과성 중증 근무력증 증상 감소에도 효과가 있는 것으로 나타났다. 살부타몰은 β2 수용체에 작용하여 기관지 평활근을 이완시키고, 여러 부작용이 발생할 수 있다. 1966년에 발견되어 벤톨린이라는 상표명으로 판매되었으며, 도핑, 유전형과 약효, 동물 사용 등에 대한 연구가 진행되고 있다.

2. 의학적 용도

살부타몰은 기관지 경련(알레르기성 천식 또는 운동 유발을 포함한 모든 원인)과 만성 폐쇄성 폐 질환 치료에 사용된다. 응급 흡입기(천식 발작을 완화하기 위한 단기 기관지 확장제)에 사용되는 가장 일반적인 약물 중 하나이다.

β₂ 효능제인 살부타몰은 산부인과에서 자궁의 평활근을 이완시켜 조산을 지연시키는 자궁 수축 억제제로 사용될 수 있다. 아토시반 및 리토드린과 같은 약물보다 선호되지만, 더 효과적이고 내약성이 좋은 칼슘 채널 차단제인 니페디핀으로 대체되었다.

급성 고칼륨혈증 치료에도 사용되는데, 이는 세포 내로 칼륨 흐름을 자극하여 혈중 칼륨을 낮추기 때문이다.

최근 연구에 따르면 중증 근무력증 및 신생아 일과성 중증 근무력증을 앓는 신생아와 청소년의 증상을 감소시키는 것으로 나타났다.

2.1. 기관지 경련

살부타몰은 알레르기성 천식이나 운동 유발 등 모든 원인의 기관지 경련 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 치료에 일반적으로 사용된다. 또한 응급 흡입기(천식 발작을 완화하기 위한 단기 기관지 확장제)에 사용되는 가장 일반적인 약물 중 하나이다.

2.2. 만성 폐쇄성 폐질환

살부타몰은 알레르기성 천식이나 운동으로 유발되는 기관지 경련 및 만성 폐쇄성 폐 질환 치료에 일반적으로 사용된다. 살부타몰은 천식 발작을 완화하기 위한 단기 기관지 확장제인 응급 흡입기에 사용되는 가장 일반적인 약물 중 하나이다.

2.3. 천식

살부타몰은 알레르기성 천식 또는 운동으로 유발되는 경우를 포함한 모든 원인의 기관지 경련과 만성 폐쇄성 폐 질환 치료에 일반적으로 사용된다. 응급 흡입기(천식 발작 완화를 위한 단기 기관지 확장제)에 사용되는 가장 일반적인 약물 중 하나이기도 하다.

살부타몰은 다음과 같은 경우에 사용된다.

* 천식 발작
* 천식 및 가역성 기도 폐쇄를 동반하는 기타 상태(만성 폐쇄성 폐 질환 포함)의 유지 요법 중 증상 완화
* 운동 유발 천식 예방

2.4. 기타

β2 효능제인 살부타몰은 산부인과에서도 사용된다. 살부타몰 정맥 주사는 조산을 지연시키기 위해 자궁 평활근을 이완시키는 데 사용된다. 아토시반이나 리토드린과 같은 약물보다 선호되지만, 이 역할의 대부분은 더 효과적이고, 내약성이 좋으며, 경구 투여가 가능한 칼슘 채널 차단제 니페디핀에 의해 대체되었다.

2.5. 산부인과적 용도

β₂ 효능제인 살부타몰은 산부인과에서도 사용된다. 정맥 내 살부타몰은 자궁의 평활근을 이완시켜 조산을 지연시키는 자궁 수축 억제제로 사용될 수 있다. 아토시반 및 리토드린과 같은 약물보다 선호되지만, 그 역할은 더 효과적이고 내약성이 더 좋은 칼슘 채널 차단제인 니페디핀으로 대체되었다.

3. 약리 작용

살부타몰은 신장에서 직접 걸러지거나, 먼저 4′-O-황산염으로 대사되어 소변으로 배설된다.

3.1. β₂ 수용체 활성화

살부타몰의 3차 부틸기는 살부타몰이 기관지 평활근의 주요 수용체인 β₂ 수용체에 더 선택적으로 작용하도록 한다. 이러한 수용체의 활성화는 아데닐릴 사이클레이스가 ATP를 cAMP로 전환하도록 하여, 신호 전달 경로를 시작하고, 이는 미오신 인산화를 억제하고 세포 내 칼슘 이온 농도를 낮추는 것으로 끝난다(미오신 인산화 및 칼슘 이온은 근육 수축에 필요하다). cAMP의 증가는 또한 호염기구, 호산구, 특히 비만 세포와 같은 기도 내 염증 세포가 염증 매개체와 사이토카인을 방출하는 것을 억제한다. 살부타몰 및 기타 β₂ 수용체 작용제는 또한 칼슘 및 칼륨 이온에 민감한 채널의 전도성을 증가시켜 과분극과 기관지 평활근의 이완을 유도한다.

다른 β2 아드레날린 수용체 작용제와 마찬가지로 살부타몰은 β2 아드레날린 수용체와의 상호 작용을 통해 효과를 나타낸다. β2 아드레날린 수용체는 7회 막 관통형 G 단백질 결합 수용체이다. 이 수용체에 결합한 살부타몰은 G 단백질의 컨포메이션을 변화시켜 아데닐산 시클라제의 활성화를 유도하며, 아데닐산 시클라제는 아데노신 삼인산(ATP)의 고리형 아데노신 일인산(cAMP)으로의 변환을 효소 작용한다. cAMP는 단백질 인산화 효소 A(PKA)를 활성화시키고, PKA는 평활근의 이완을 유도한다.

기도에서 β2 수용체의 활성화는 기관지 평활근의 이완을 일으켜 기도를 확장시킨다(기관지 확장제). 자궁에서는 β2 수용체의 활성화가 자궁 평활근의 이완을 일으켜 출산을 지연시킨다.

β2 작용제가 β1 수용체보다 β2 수용체에 높은 친화성으로 결합하기 때문에 β2 선택성이 실현된다는 설명이 있을 수 있지만, 살부타몰의 경우에는 잘못된 설명이다. 살부타몰의 β2 수용체(기관지 평활근 등에 분포)에 대한 결합성은 β1 수용체(심근 등에 분포)에 대한 것의 0.63배로, 오히려 β1에 대한 결합성이 더 강하다. 그러나, 살부타몰의 기관지 확장 작용은 심계항진 작용에 비해 17배 높으며, 심장에 대한 작용이 나타나지 않는 아주 적은 양으로도 충분히 기관지에 대한 작용을 나타낸다. 즉, 이 약의 β2 선택성은 작용 선택성이다.

3.2. 대사 및 배설

살부타몰의 3차 부틸기는 살부타몰이 기관지 평활근의 주요 수용체인 β₂ 수용체에 더 선택적으로 작용하도록 한다. 이러한 수용체의 활성화는 아데닐릴 사이클레이스가 ATP를 cAMP로 전환하도록 하여, 신호 전달 경로를 시작하고, 이는 미오신 인산화를 억제하고 세포 내 칼슘 이온 농도를 낮추는 것으로 끝난다(미오신 인산화 및 칼슘 이온은 근육 수축에 필요하다). cAMP의 증가는 또한 호염기구, 호산구, 특히 비만 세포와 같은 기도 내 염증 세포가 염증 매개체와 사이토카인을 방출하는 것을 억제한다. 살부타몰 및 기타 β₂ 수용체 작용제는 또한 칼슘 및 칼륨 이온에 민감한 채널의 전도성을 증가시켜 과분극과 기관지 평활근의 이완을 유도한다.

살부타몰은 신장에서 직접 걸러지거나, 먼저 4′-O-황산염으로 대사되어 소변으로 배설된다.

4. 화학적 특성

살부타몰은 라세미체로 판매된다. (R)-(−)-거울상 이성질체(CIP 명명법)는 약리학적 활성을 담당하며, (S)-(+)-거울상 이성질체는 대사 경로를 차단한다. (S)-(+)-거울상 이성질체의 느린 대사는 폐에 축적되어 기도 과민증과 염증을 유발할 수 있다. R 형태를 에난티오 순수 의약품으로 제제화하는 것은 pH에 따라 화합물이 라세미화되기 때문에 복잡하다.

살부타몰 거울상 이성질체의 분리 및 순도 관리는 박층 크로마토그래피로 가능하다.

4.1. 광학 이성질체

살부타몰은 라세미체로 판매된다. 오른쪽 이미지 상단에 표시된 (R)-(−)-거울상 이성질체(CIP 명명법)는 약리학적 활성을 담당한다. 이미지 하단의 (S)-(+)-거울상 이성질체는 자신 및 약리학적으로 활성인 거울상 이성질체 (R)의 제거와 관련된 대사 경로를 차단한다. (S)-(+)-거울상 이성질체의 느린 대사는 폐에 축적되어 기도 과민증과 염증을 유발할 수 있다. R 형태를 에난티오 순수 의약품으로 제제화하는 것은 입체 화학이 안정적이지 않고, pH에 따라 며칠에서 몇 주 안에 화합물이 라세미화되기 때문에 복잡하다.

살부타몰 거울상 이성질체의 직접적인 분리와 거울상 이성질체 순도의 관리는 박층 크로마토그래피에 의해 설명되었다.

4.2. 에난티오 순수 의약품

살부타몰은 라세미체로 판매된다. 오른쪽 이미지 상단에 표시된 (R)-(−)-거울상 이성질체(CIP 명명법)는 약리학적 활성을 담당한다. 이미지 하단의 (S)-(+)-거울상 이성질체는 자신과 약리학적으로 활성인 거울상 이성질체 (R)의 제거와 관련된 대사 경로를 차단한다. (S)-(+)-거울상 이성질체의 느린 대사는 폐에 축적되어 기도 과민증과 염증을 유발할 수 있다. R 형태를 에난티오 순수 의약품으로 제제화하는 것은 입체화학이 안정적이지 않고, pH에 따라 며칠에서 몇 주 안에 화합물이 라세미화되기 때문에 복잡하다.

살부타몰 거울상 이성질체의 직접적인 분리와 거울상 이성질체 순도의 관리는 박층 크로마토그래피에 의해 설명되었다.

5. 부작용

살부타몰은 테오필린과 같은 이전 치료법에 비해 내약성이 좋은 편이다. 그러나 다른 약물과 마찬가지로 부작용이 발생할 가능성이 있다.

2007년 캐나다 보건부 건강 제품 식품국은 조산 방지를 위해 벤토린(황산 살부타몰)을 점적 정맥 주사로 투여받은 임산부의 협심증 발병 위험성에 대해 경고했다.

살부타몰의 (S)-에난티오머는 천식에 처방된 스테로이드의 항염증 작용을 억제한다. 반면 (R)-에난티오머는 스테로이드 작용을 자극하며, 두 이성체의 전체 작용은 명확하지 않다.

5.1. 기타 부작용

가장 흔한 부작용은 미세한 떨림, 불안감, 두통, 근육 경련, 구강 건조증, 심계항진이다. 빈맥, 부정맥, 피부 홍조, 심근 허혈 (드물게), 수면 및 행동 장애도 나타날 수 있다. 드물지만 중요한 부작용으로 역설적인 기관지 경련, 두드러기, 혈관부종, 저혈압, 붕괴와 같은 알레르기 반응이 있다. 고용량 또는 장기간 사용 시 저칼륨혈증이 발생할 수 있으며, 특히 신부전 환자와 특정 이뇨제 및 잔틴 유도체를 복용하는 환자에게 우려된다.

살부타몰 정량 흡입기는 흡입기에 사용되는 추진제 때문에 "NHS 의약품 처방에서 가장 큰 단일 탄소 배출원"으로 묘사되었다. 건조 분말 흡입기는 저탄소 대안으로 권장된다. 살부타몰은 테오필린과 같은 이전 치료법에 비해 내약성이 좋지만, 모든 약물 치료와 마찬가지로 부작용 발생 가능성이 있다. 특히 대량 흡입하거나 경구 또는 정맥 주사로 투여했을 때 흔한 부작용은 떨림, 두근거림, 저혈압, 두통이다. 드문 부작용으로는 빈맥, 근육 경련, 흥분, 저칼륨혈증, 이명, 어린이의 과잉 행동, 불면증이 있다.

2007년 캐나다 보건부 건강 제품 식품국은 조산 방지를 위해 벤토린(황산 살부타몰)을 점적 정맥 주사로 투여받은 임산부의 협심증 발병 위험성에 대해 경고했다.

살부타몰의 (S)-에난티오머는 천식에 처방된 스테로이드의 항염증 작용을 억제한다. 반면 (R)-에난티오머는 스테로이드 작용을 자극하며, 두 이성체의 전체 작용은 명확하지 않다.

6. 역사

살부타몰은 1966년 잉글랜드 워, 허트퍼드셔에 있는 알렌 앤드 햄버리스 연구소 (현재 글락소의 자회사)에서 데이비드 잭이 이끄는 연구팀에 의해 발견되었으며, 1969년 벤톨린으로 출시되었다.

1972년 뮌헨 올림픽은 반도핑 조치가 처음으로 시행된 올림픽이었으며, 당시 β₂ 효능제는 도핑에 악용될 위험이 높은 흥분제로 간주되었다. 흡입형 살부타몰은 당시 올림픽에서 금지되었지만, 1986년에는 허용되었다(경구용 β₂ 효능제는 금지). 1990년대에 천식 치료를 위해 β₂ 효능제를 복용하는 선수 수가 급증한 후, 올림픽 선수들은 흡입형 β₂ 효능제 사용 허가를 받기 위해 천식 증명서를 제출해야 했다.

2020년 2월, 미국 식품의약국(FDA)은 가역성 기도 폐쇄성 질환을 앓는 4세 이상 환자의 기관지 경련 치료 또는 예방과, 4세 이상 환자의 운동 유발성 기관지 경련 예방을 위한 알부테롤 황산염 흡입 에어로졸 제네릭 의약품을 최초로 승인했다. FDA는 제네릭 알부테롤 황산염 흡입 에어로졸의 승인을 페리고 제약(Perrigo Pharmaceutical)에 부여했다.

2020년 4월, FDA는 가역성 기도 폐쇄성 질환을 앓는 4세 이상 환자의 기관지 경련 치료 또는 예방, 그리고 이 연령대의 운동 유발성 기관지 경련 예방을 위한 프로벤틸 HFA (알부테롤 황산염) 정량 흡입기, 흡입당 90 μg의 제네릭 의약품을 최초로 승인했다. FDA는 이 제네릭 알부테롤 황산염 흡입 에어로졸의 승인을 시플라 리미티드(Cipla Limited)에 부여했다.

7. 사회와 문화

2020년, 미국에서 살부타몰의 제네릭 버전이 승인되었다.

7.1. 명칭

살부타몰은 국제일반명(INN)이며, 알부테롤은 미국 채택 명칭(USAN)이다. 이 약물은 일반적으로 황산염 염 (살부타몰 황산염)으로 제조 및 유통된다.

이 약물은 Allen & Hanburys (영국)에서 벤토린이라는 상표명으로 처음 판매되었으며, 이후 천식 치료에 사용되어 왔다. 이 약물은 전 세계적으로 다양한 이름으로 판매된다.

살부타몰 황산염은 일본에서 다음과 같은 상품명으로 판매되고 있다.



레보살부타몰(Levosalbutamol, 살부타몰의 (R)-에난티오머)는 조페넥스(Xopenex)로서 미국 등에서 판매되고 있지만, 일본에서는 미승인이다.

7.2. 대한민국 제품명

주어진 원본 소스에는 대한민국에서의 살부타몰 제품명에 대한 정보가 없으므로, 이 섹션은 작성할 수 없습니다.

7.3. 오용

살부타몰과 다른 베타-2 아드레날린성 작용제는 일부 보디빌더들이 사용한다. 살부타몰은 골격근의 강도와 내구성을 증가시키는 작용이 있다. 따라서 다른 β 효능제와 함께 단백 동화제로 많은 경기 대회의 금지 약물 목록에 올라 있다. 세계 반도핑 기구 목록에서는 흡입 사용에 한해 치료 목적 사용 신청을 하면 인정된다. 단, 뇨 중 살부타몰 농도(유리형 및 글루쿠론산 포합체)가 1000ng/ml 이상인 경우에는 이상치로 처리된다. 2007년 이탈리아의 사이클 선수 알레산드로 페타키는 지로 디탈리아 대회 중 도핑 검사에서 1320ng/ml의 살부타몰이 검출되어 양성 반응을 보였고, 출전 정지를 받은 끝에 팀에서 해고되었다.

살부타몰은 지방 연소 효과와 골격근 강화 효과가 있어, 해외에서는 다이어트나 보디빌딩 목적으로 살부타몰 정이 사용되고 있다. 보디빌딩 세계에서는 같은 β2 효능제인 클렌부테롤 정이 사용되었지만, 돼지고기 섭취로 인한 식중독 사건으로 클렌부테롤의 심장에 대한 부작용이 부각되면서, 대체 약물로 살부타몰도 사용되게 되었다. 클렌부테롤과 마찬가지로 살부타몰도 대량 섭취하면 심장에 부작용의 위험이 있다. 그러나 많은 보디빌딩 관련 웹사이트는 부작용을 거의 소개하지 않으므로 주의가 필요하다. 용량은 사용자마다 다르지만, 일반적으로 2mg/일의 범위에서 시작하여 16mg/일 또는 부작용이 나타날 때까지 증량한다고 한다. 흡입으로 섭취되는 살부타몰은 미량(살타놀 인헤일러 1분무당 0.1mg)이므로, 고용량으로도 근지구력은 변하지 않는다.

7.4. 도핑

살부타몰 흡입 후 신체 수행 능력이 향상된다는 증거는 없지만, 경구 투여 또는 정맥 주사 시 이점이 있다는 다양한 보고가 있다. 그럼에도 불구하고, 2010년 WADA 금지 목록에 따라 "치료 목적 사용 면제에 관한 국제 표준에 따른 사용 신고"가 필요했다. 2011년 이 요구 사항은 완화되어, "제조업체의 권장 치료 요법에 따라 흡입하여 복용할 경우 살부타몰(최대 24시간 동안 1600μg) 및 살메테롤"의 사용이 허용되었다.

약물 오남용은 혈장 또는 소변에서 약물 농도가 1000ng/mL를 초과하면 확인할 수 있다. 소변 검사의 검출 기간은 약 24시간 정도이며, 4mg 경구 투여 후 5~6시간으로 추정된다.

살부타몰은 골격근의 강도와 내구성을 증가시키는 작용이 있어, 다른 β 효능제와 함께 단백 동화제로 많은 경기 대회의 금지 약물 목록에 올라 있다. 세계 반도핑 기구 목록에서는 흡입 사용에 한해 치료 목적 사용 신청을 하면 인정된다. 단, 소변 중 살부타몰 농도(유리형 및 글루쿠론산 포합체)가 1000ng/mL 이상인 경우에는 이상치로 처리된다. 2007년 이탈리아의 사이클 선수 알레산드로 페타키는 지로 디탈리아 대회 중 도핑 검사에서 1320ng/mL의 살부타몰이 검출되어 양성 반응을 보였고, 출전 정지를 받은 끝에 팀에서 해고되었다.

살부타몰은 지방 연소 효과와 골격근 강화 효과가 있어, 해외에서는 다이어트나 보디빌딩 목적으로 살부타몰 정이 사용되고 있다. 보디빌딩계에서는 같은 β2 효능제인 클렌부테롤 정이 사용되었지만, 돼지고기 섭취로 인한 식중독 사건으로 클렌부테롤의 심장 부작용이 부각되면서, 대체 약물로 살부타몰도 사용되게 되었다. 클렌부테롤과 마찬가지로 살부타몰도 대량 섭취하면 심장에 부작용 위험이 있다. 그러나 많은 보디빌딩 관련 웹사이트는 부작용을 거의 소개하지 않으므로 주의가 필요하다. 용량은 사용자마다 다르지만, 일반적으로 하루 2mg에서 시작하여 16mg 또는 부작용이 나타날 때까지 늘린다고 한다. 흡입으로 섭취되는 살부타몰은 미량(살타놀 인헤일러 1회 분무당 0.1mg)이므로, 고용량으로도 근지구력은 변하지 않는다.

8. 유전형과 약효

최근 천식 환자의 유전자 다형성과 약효 간의 관계에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 특히 살부타몰의 효과와 β2 아드레날린 수용체의 유전자 다형성 간의 연관성이 밝혀지고 있다.

Gly16^영어 호모형(homozygous) 환자에게서만 살부타몰 상용에 따른 최대 호기 유량 감소가 관찰되었다는 연구 결과도 있다.

향후 추가적인 연구를 통해 수용체 유전자 다형성이 살부타몰 효능에 영향을 미치는 기전(메커니즘)이 밝혀질 것으로 예상되며, 미래에는 유전자 진단을 기반으로 살부타몰 처방이 이루어질 가능성도 있다.

8.1. 약물유전체학 연구

최근, 천식 환자의 유전자 다형성과 약의 효능 관계에 대한 연구가 진행되고 있으며, 살부타몰에 대해서도 그 효능과 β2 아드레날린 수용체의 유전자 다형성 사이의 관련성이 밝혀지고 있다。

복수의 약물유전체학 연구에 따르면, 수용체의 유전자형이 Gly16 호모(homozygous)인 천식 환자에 비해 Arg16 호모 및 헤테로(heterozygous)인 환자는 살부타몰에 대한 반응이 좋다. 단, 코카서스인과 일본인에서는 그와 같았지만, 인도인과 아프리카계 미국인에서는 다른 결과가 나왔다. Gly16/Arg16 다형성과 살부타몰 효능 사이에는 관련성이 있는 것은 확실하지만, 단순한 관계가 아님이 시사되고 있다. 또한, Gly16 호모 환자에게서만 살부타몰의 상용에 의한 최대 호기 유량 감소가 관찰되었다는 연구도 있다。

추가적인 약물유전체학 연구와, 수용체 유전자의 다형성이 살부타몰 효능에 영향을 미치는 기전(메커니즘)의 해명이 기대되지만, 장래적으로 유전자 진단에 근거하여 살부타몰이 처방되는 날이 올 것으로 생각된다.

9. 기타 연구

살부타몰은 Dok-7 유전자 변이와 관련된 선천성 근육 무력증의 하위 유형에서 연구되었다.

또한 척수성 근위축증 치료를 목표로 하는 임상 시험에서 시험되었다. 이 약물은 질병의 원인으로 여겨지는 SMN 단백질의 양을 증가시키면서 SMN2 유전자의 대체 스플라이싱을 조절하는 것으로 추정된다.

알부테롤은 천식 치료 용량에서 에너지 소비를 10~15% 증가시키고, 더 높은 경구 복용량에서는 약 25% 증가시킨다. 여러 인간 연구에서 알부테롤은 제지방 체중을 증가시키고 지방량을 감소시켰으며 지방 분해를 유발했다. 경구 복용 시 항비만 및 근육 소모 방지 약물로 사용하기 위해 연구되었다.

10. 동물 사용

살부타몰의 낮은 독성은 다른 동물에게도 안전하게 사용할 수 있게 해주며, 따라서 대부분의 종에서 급성 기도 폐쇄를 치료하는 데 선호되는 약물이다. 일반적으로 고양이와 개에서 기관지 경련이나 기침을 치료하는 데 사용되며, 재발성 기도 폐쇄가 있는 말에게 기관지 확장제로 사용된다. 또한 천식이 있는 고양이를 치료하기 위한 응급 상황에서도 사용할 수 있다.

독성 효과는 극도로 높은 용량이 필요하며, 대부분의 과다 복용은 개가 흡입기나 네뷸라이저 바이알을 씹어서 구멍을 낼 때 발생한다.