드로샤
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1. 개요
드로샤는 2000년에 처음 확인된 핵 dsRNA 리보뉴클레이스로, 리보솜 RNA 전구체의 처리에 관여한다. 다이서 및 아고노트 단백질과 함께 miRNA 처리 및 활성에 관여하는 인간 효소로 밝혀졌으며, 암 예후 및 HIV-1 복제에도 중요한 역할을 한다. 드로샤는 핵 내에서 miRNA 처리의 개시 단계를 수행하는 핵심 뉴클레이스 효소로, 1차 마이크로RNA(pri-miRNA)를 절단하여 전구체 마이크로RNA(pre-miRNA)를 생성한다. 드로샤는 DGCR8을 포함하는 마이크로프로세서 복합체의 일부로 존재하며, 이 복합체는 miRNA 생합성을 항상성으로 제어한다. 드로샤는 암, HIV-1 복제 등 다양한 질병의 임상적 중요성을 가진다.
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| 드로샤 | |
|---|---|
| 기본 정보 | |
| 종류 | 리보핵산 분해효소 |
| 기능 | RNA 분해 |
| 상세 정보 | |
| 역할 | 세포 내에서 다양한 RNA 분해 반응에 관여함 |
| 기능 | 마이크로RNA (miRNA) 생성 과정에서 pre-miRNA를 절단하여 성숙한 miRNA를 생성 리보솜 RNA (rRNA) 전구체의 가공 유전자 발현 조절 바이러스 방어 |
| 종류 | Drosha Dicer RNase III |
| 관련 질병 | 암 |
| Drosha (드로샤) | |
| 종류 | 핵 RNase III 단백질 |
| 기능 | 마이크로RNA 전구체 (pre-miRNA)를 절단하여 성숙한 miRNA를 생성하는 효소 |
| 복합체 | DGCR8과 함께 마이크로프로세서 복합체를 형성 |
| 역할 | 유전자 발현 조절에 중요한 역할 수행 |
2. 역사
인간 드로샤는 2000년에 리보솜 RNA 전구체의 처리에 관여하는 핵 dsRNA 리보뉴클레이스 효소로 처음 확인되었다.[7] 드로샤는 다이서(Dicer) 및 아고노트(Argonaute) 단백질과 함께 miRNA의 처리 및 활성에 관여하는 주요 효소 중 하나이다. 최근 연구를 통해 드로샤와 같은 단백질이 암 예후[15]와 HIV-1 복제[5][27][28]에 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다.
리보뉴클레이스 III 슈퍼패밀리에 속하는 엔도리보뉴클레이스 효소들은 진핵생물과 원핵생물 세포 내 다양한 RNA 성숙 및 분해 과정에 참여한다.[29][6] '''드로샤'''(Drosha)는 이 중 하나로, 주로 세포핵 안에서 마이크로RNA(miRNA) 처리의 초기 단계를 담당하는 핵심적인 뉴클레이스이다.[23][26][4][7]
3. 역할
드로샤의 주요 역할은 긴 1차 전사체인 ''pri-miRNA''를 절단하여 약 70 염기쌍 길이의 중간 단계 물질인 ''pre-miRNA''를 만드는 것이다. 이 과정은 성숙한 miRNA가 만들어지기 위한 첫 단계에 해당한다.[26][7] 드로샤는 이 기능을 단독으로 수행하지 않고, DGCR8이라는 다른 단백질과 함께 마이크로프로세서 복합체를 이루어 작용한다.[31][9] 이 복합체는 ''pri-miRNA''를 정확하게 인식하고 절단하는 데 필수적이다.[32][10]
또한, 드로샤는 DGCR8과 함께 세포핵 내에서 miRNA 생성을 일정하게 유지하는 항상성 조절 메커니즘에도 관여한다.[34][14] 드로샤는 miRNA 생성 외에도 Dicer와 함께 DNA 손상 반응에도 참여하는 것으로 밝혀졌다.[37][13]
모든 miRNA가 드로샤를 필요로 하는 것은 아니며, 일부 miRNA는 드로샤 없이 다른 경로를 통해 생성되기도 한다.[38][14]
3. 1. miRNA 생성
리보뉴클레이스 III 슈퍼패밀리에 속하는 엔도리보뉴클레이스들은 진핵 및 원핵 세포에서 다양한 RNA 성숙 및 분해 경로에 관여한다.[29][6] RNase III 드로샤는 핵 안에서 마이크로RNA(miRNA) 처리 과정을 시작하는 핵심적인 뉴클레이스이다.[23][26][4][7]
드로샤는 긴 RNA 1차 전사체인 ''pri-miRNA''를 절단하여 약 70 염기쌍 길이의 특징적인 줄기-고리 구조를 가진 ''pre-miRNA''를 생성한다.[26][7] 이렇게 만들어진 pre-miRNA는 RNA 유도 침묵 복합체(RISC)와 상호작용하여 상보적인 전령 RNA(mRNA)를 절단함으로써 다양한 유전자를 조절하는 짧은 RNA 분자인 성숙한 miRNA의 전구체이다. Pre-miRNA는 EXP5와 결합하면 5' 캡과 3' poly(A) 꼬리가 제거되어 안정화된다.[30][8]
드로샤는 단독으로 작용하지 않고, 마이크로프로세서 복합체라고 불리는 단백질 복합체의 일부로 존재한다. 이 복합체에는 이중가닥 RNA 결합 단백질인 DGCR8(''D. melanogaster'' 및 ''C. elegans''에서는 Pasha라고 불림)이 포함된다.[31][9] DGCR8은 드로샤의 활성에 필수적이며, pri-miRNA의 단일가닥 부분을 인식하고 결합하여 드로샤가 정확한 위치를 절단하도록 돕는다.[32][10] 또한, 마이크로프로세서 복합체에는 EWSR1, FUS, hnRNP, p68, p72와 같은 여러 보조 인자들도 포함되어 있다.[33][14]
드로샤와 DGCR8은 모두 pri-miRNA를 pre-miRNA로 가공하는 장소인 세포 핵에 주로 존재한다. 이 두 단백질은 스스로의 발현을 조절하는 피드백 루프를 통해 miRNA 생성을 일정하게 유지하는 데 기여한다.[34][14] 드로샤는 pre-miRNA의 3' 말단에 2개의 뉴클레오타이드가 돌출된 구조(2nt 3' overhang)를 만드는데, 이는 이후 세포질에서 다이서 효소가 pre-miRNA를 인식하는 중요한 표지가 된다.[14] 핵에서 생성된 pre-miRNA는 세포질로 이동하여 RNase인 다이서에 의해 추가적으로 절단되어 최종적으로 성숙한 miRNA가 된다.[26][33][7][14]
한편, 핵 위치 신호가 없는 드로샤의 동형도 존재하며, 이를 ''c-드로샤''라고 부른다.[35][36][11][12] c-드로샤는 핵이 아닌 세포질에 위치하는 것으로 보이지만, 이것이 pri-miRNA 처리에 어떤 영향을 미치는지는 아직 명확히 밝혀지지 않았다.
드로샤와 다이서는 모두 DNA 손상 반응에도 관여하는 것으로 알려져 있다.[37][13]
모든 miRNA가 드로샤나 다이서를 필요로 하는 것은 아니다. 일부 miRNA는 기존의 생성 경로를 따르지 않는다. 예를 들어, 인트론에서 유래하는 미트론(mirtron)은 스플라이싱 과정을 통해 만들어지므로 드로샤에 의한 절단 과정이 필요 없다.[38][14] 미트론과 유사한 심트론(simtron)은 스플라이싱 과정과는 무관하며, 드로샤에 의한 절단은 필요하지만 DGCR8이나 다이서와 같은 일반적인 경로의 단백질 대부분은 필요하지 않다.[39][5]
3. 2. 마이크로프로세서 복합체
드로샤는 마이크로프로세서 복합체라고 하는 단백질 복합체의 일부로 존재하며, 여기에는 이중 가닥 RNA 결합 단백질 DGCR8(''D. melanogaster'' 및 ''C. elegans''에서는 Pasha라고 함)도 포함되어 있다.[9] DGCR8은 드로샤 활성에 필수적이며, 적절한 처리에 필요한 pri-miRNA의 단일 가닥 단편을 결합할 수 있다.[10] 드로샤 복합체에는 EWSR1, FUS, hnRNP, p68, p72와 같은 몇 가지 보조 인자도 포함되어 있다.[14]
3. 3. 항상성 조절
드로샤와 DGCR8은 모두 세포 핵에 위치하며, 이곳에서 pri-miRNA가 pre-miRNA로 처리된다. 이 두 단백질은 자동 피드백 루프를 통해 miRNA 생합성을 항상성적으로 제어한다.[14] 핵에서 드로샤는 2nt 3' 돌출부를 생성하는데, 이는 세포질의 Dicer에 의해 인식되어 상류 및 하류 처리 이벤트를 연결한다. Pre-miRNA는 RNase Dicer에 의해 세포질에서 성숙한 miRNA로 추가 처리된다.[7][14]
3. 4. c-드로샤
핵 국소화 신호가 없는 드로샤의 아이소폼이 존재하며, 이를 c-드로샤라고 한다.[11][12] 이 변이체는 세포핵이 아닌 세포질에 주로 위치하는 것으로 나타났지만, pri-miRNA 처리에 미치는 영향은 아직 불분명하다.[11][12]
3. 5. DNA 손상 반응
드로샤와 Dicer는 모두 DNA 손상 반응에 참여한다.[37][13]
3. 6. 드로샤 독립적 miRNA 생성
특정 miRNA는 기존 생물발생 경로에서 벗어나는 것으로 밝혀졌으며, pri-miRNA를 pre-miRNA로 처리할 필요가 없기 때문에 드로샤 또는 Dicer를 반드시 필요로 하지는 않는다.[14][38]
드로샤 독립적 miRNA는 인트론에서 miRNA를 암호화하고 스플라이싱을 사용하여 드로샤 절단을 우회하는 유전자인 미트론에서 파생된다.
심트론(Simtron)은 미트론과 유사하며 스플라이싱과는 무관하다. 심트론 경로는 드로샤 매개 절단이 필요하지만, DGCR8 또는 Dicer와 같은 정식 경로의 대부분 단백질은 필요하지 않다.[5][39]
4. 임상적 중요성
드로샤와 다이서 등 miRNA 처리 효소들은 질병 연구에서 중요한 대상으로 주목받는다. 특히 암의 예후[40][15]나 HIV-1 바이러스 복제[44][5] 과정에서 드로샤의 역할이 중요하게 다뤄진다. 이러한 단백질들의 기능 이상은 특정 질병의 발병 및 진행과 관련될 수 있으며, 이에 대한 자세한 내용은 하위 섹션에서 다룬다.
4. 1. 암
드로샤 및 기타 miRNA 처리 효소는 암 예후에 중요할 수 있다.[40][15] 드로샤와 다이서는 모두 miRNA 처리의 마스터 조절자로 기능할 수 있으며, 일부 유형의 유방암에서 발현이 감소하는 것으로 관찰되었다.[41][16] TCGA의 데이터에 따르면, 드로샤의 선택적 스플라이싱 패턴을 통해 생성되는 c-드로샤가 다양한 유형의 유방암, 결장암, 식도암에서 풍부하게 나타나는 것으로 밝혀졌다.[36][12] 그러나 마이크로RNA(miRNA) 처리와 종양 형성 사이의 정확한 연관성은 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만,[42][17] siRNA 녹다운(knockdown)과 같은 방법을 통해 그 기능을 효과적으로 조사할 수 있다.[43][18]4. 2. HIV-1 복제
드로샤 및 기타 miRNA 처리 효소는 HIV-1 복제에도 중요할 수 있다. miRNA는 선천적인 항바이러스 방어에 기여한다.[44][5] HIV-1에 감염된 환자의 PBMC에서 두 가지 중요한 miRNA 처리 단백질인 드로샤와 다이서의 발현을 억제(녹다운)하면 바이러스 복제가 현저히 증가하는 것으로 나타났다. 따라서 드로샤는 다이서와 함께 HIV-1 복제를 조절하는 역할을 하는 것으로 보인다.[44][5]참조
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